計劃書編號TRIO041
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT04777851
試驗執行中
2023-10-31 - 2027-08-31
Phase III
尚未開始7
ICD-10C22.0
肝細胞癌
ICD-10C22.2
肝芽細胞瘤
ICD-10C22.3
肝血管肉瘤
ICD-10C22.4
肝其他肉瘤
ICD-10C22.7
其他特定肝上皮細胞癌
ICD-10C22.8
原發性肝惡性腫瘤，未明示型
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9155.0
原發性肝惡性腫瘤
評估regorafenib和pembrolizumab的全身性療法相較於肝動脈化療栓塞療法（TACE）或肝動脈放射栓塞療法（TARE）的局部區域療法，用於第一線治療超過「up-to-7」標準之中期肝細胞癌的療效與安全性的第三期、多中心、隨機分組、開放標示試驗（REPLACE）
-
試驗申請者
華鼎生技顧問股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
華鼎生技顧問股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/06/23
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 尚未開始
實際收案人數
0 尚未開始
實際收案人數
0 尚未開始
適應症
超過「up-to-7」標準之中期肝細胞癌
試驗目的
通常治療中期肝癌患者的方法是TACE (經肝動脈化學栓塞治療)或TARE (經肝動脈放射性栓塞治療)。在TACE程序中，會使化療藥物透過導管(一種放入血管內的管狀醫療器材)通過對肝臟供血的血管直接進入腫瘤，接著阻塞血管，使藥物在肝臟內停留更長時間。在TARE程序中，則會將含有放射性物質的小珠子，透過肝臟血管中的導管輸送到位於肝臟的腫瘤。不過，並非所有中期肝癌患者都能從這類局部區域療法中獲益，尤其是腫瘤負荷較大的案例。
本試驗的整體目的，是比較這些局部區域療法(TACE/TARE)與全身性治療組合(regorafenib/ pembrolizumab)在中期肝癌患者中的效果和安全性，以確定全身性治療是否比TACE/TARE更有效。
藥品名稱
Regorafenib
吉舒達注射劑/ Keytruda
吉舒達注射劑/ Keytruda
主成份
Regorafenib
Pembrolizumab
Pembrolizumab
劑型
tablet
injection
injection
劑量
30mg
100mg/4mL
100mg/4mL
評估指標
-
主要納入條件
1. 在進行任何試驗計畫書相關程序（非屬標準照護部分）之前取得已簽名並註明日期的受試者同意書。
2. 受試者簽署受試者同意書時年滿18歲（或進行試驗的司法管轄區之法定同意年齡）。
3. 根據以下標準確認的肝癌診斷：
• 針對腫瘤組織的組織病理學檢查發現及／或
• 根據AASLD(American Association for the Study of Liver Disease，美國肝臟醫學會)標準（https://www.aasld.org/publications/practice-guidelines）在動態電腦斷層(CT)
或核磁共振(MRI)上的診斷造影
4. 中期肝癌，定義如下：
• 侷限於肝臟的多病灶肝癌（肝臟中有3個以上的腫瘤，或有1至3個腫瘤且其中至少1個大於5公分）。
• 篩選時或任何先前進行的造影檢查均無微血管侵犯(Microvascular Invasion，MVI)或肝外擴散(Extrahepatic Spread，EHS)證據。
• 不適合接受根治性治療（例如手術或移植或根治性燒灼術）。
• 肝功能狀態Child-Pugh A級。Child-Pugh狀態應根據篩選期間的臨床發現和實驗室檢測結果計算。
• 篩選時ECOG PS(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，美國東岸癌症臨床研究合作組織日常體能狀態評估)為0或1。
• 篩選時為ALBI (Albumin-Bilirubi，白蛋白-膽紅素評分系統，評估肝功能及肝癌病患預後之臨床指標) 1級或2級。
5. 超過up-to-7標準，定義為肝癌超過up-to-7標準（up-to-7標準=最大腫瘤直徑（公分）+腫瘤數目≤7）。
6. 適合接受TACE或TARE治療且無動脈內治療的禁忌狀況。所有肝臟疾病均必須能依照試驗計畫書要求的TACE/TARE程序進行控制（由試驗主持人判定）。
7. 根據隨機分組前28天內進行的放射攝影顯示，腫瘤為可根據RECIST(The Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，固體腫瘤的療效評價標準) 1.1標準以電腦斷層或核磁共振測量的疾病。
8. 先前未接受針對肝癌的全身性或局部療法，但先前接受過切除和/或消融治療且符合以下所有條件的患者除外：
• 先前的切除/消融治療（納入前進行的最近一次手術）達到完全反應。
• 從完成先前的切除/消融治療（納入前進行的最近一次手術）到診斷復發的時間≥ 6個月（即≥ 180天）
• 隨機分組日之前≤ 1年（即≤ 365天）診斷為復發。
• 肝癌復發包括至少2個未經治療的病灶（即，先前未消融/切除），每個病灶的最長直徑≥ 10mm，並且根據隨機分組前≤ 28天進行的放射攝影顯示腫瘤內動脈影像增強。
9. 隨機分組之前7天內透過以下實驗室檢測評估顯示有適當的血液學和器官功能：
• 血液學：
• 血小板數≥75,000/mm3
• 血紅素≥9.0 g/dL
• 嗜中性球絕對數目≥1,500/µL
• 肝臟/胰臟：
• 總膽紅素≤ 2.0倍正常值上限（ULN，Upper Limited Normal）。若有證實吉爾伯特症候群的記錄，則允許總膽紅素量值為≤ 3 x ULN。
• 丙氨酸轉胺酶（ALT）和天門冬氨酸轉胺酶（AST）≤ 5.0 x ULN
• 脂肪酶≤ 2 x ULN
• 澱粉酶≤ 2 x ULN
• 凝血：
• 除非正在接受抗凝血治療，否則國際標準化比值（INR）＜ 2.3，部分凝血活酶時間（aPTT）＜ 1.5 x ULN
• 腎臟：
• 血清肌酸酐 1.5x ULN或肌酸酐清除率計算值 40 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式）
10. 符合以下條件的B型肝炎病毒（HBV）感染者仍具有參與資格（根據篩選時所進行的檢測，除非在隨機分組前≤ 3個月能取得試驗前的結果）：
• 已緩解的HBV感染，其證據包括可檢測到HBV表面抗體（抗HBs/HbsAb）、可檢測到HBV核心抗體(抗 HBc/HbcAb)、無法檢測到HBV去氧核糖核酸（DNA）及無法檢測到HBV表面抗原（HBsAg）；或
• 慢性HBV感染，其證據包括可檢測到HBsAg或HBV DNA。有慢性HBV感染的受試者必須正在接受抗病毒治療，且HBV DNA ＜ 500 IU/mL。
11. 根據篩選時進行的檢測（除非在隨機分組前≤ 3個月能取得試驗前的結果），C型肝炎病毒（HCV）感染者的感染已緩解（其證據為可檢測到抗體）或為慢性感染（其證據為可檢測到HCV核糖核酸（RNA）），仍具有參與資格：
12. 受試者必須願意並且能遵守排定的返診、治療計畫、實驗室檢測和其他試驗程序。
13. 具有生育能力（CBP）的女性必須在隨機分組之前7天內確認血清懷孕檢測（β-hCG）結果呈陰性。若女性已來月經、未停經（連續12個月以上無月經，且除停經外無其他原因），並且未曾接受手術絕育（亦即子宮切除術、雙側輸卵管切除術及／或雙側卵巢切除術），即視為具有生育能力。
14. 具有生育能力的女性必須同意在治療期間及最後一劑pembrolizumab後至少120天和最後一劑regorafenib後至少210天內保持完全禁慾（完全避免異性性交）或使用高度有效的避孕方法（亦即年失敗率＜ 1%）。高度有效的避孕方法包括雙側輸卵管結紮、男性絕育（經醫學評估證實手術成功）、抑制排卵的荷爾蒙避孕藥、子宮內避孕器、子宮內荷爾蒙釋放系統。
15. 與具有生育能力的女性發生性行為的男性必須同意在治療期間及治療結束後總共120天內完全禁慾（完全避免異性性交）或使用避孕措施，並同意不在此期間捐精，定義如下：
• 其女性伴侶具有生育能力的男性受試者，除了必須要求其女性伴侶使用納入條件#14中所列的高度有效避孕方法外，本身也必須完全禁慾或使用保險套。
• 其女性伴侶正在懷孕的男性受試者，必須完全禁慾或使用保險套。符合以下任一條件的患者不得參與本試驗：
1. 腫瘤屬於無法測量的浸潤性瀰漫性肝癌類型。
2. 纖維薄層型肝癌、肉瘤狀肝癌或混合型肝細胞癌／膽管癌亞型。
3. 隨機分組前≤ 6個月存在具有臨床意義的腹水，其定義為具有需要非藥物治療（例如放液穿刺術）以保持症狀控制的腹水。腹水需要藥物治療（例如利尿劑）且已使用穩定劑量之利尿劑治療腹水至少2個月的患者仍可參與試驗。
4. 先前曾接受regorafenib、PD-1或PD-L1/PD-L2或CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）之抑制劑或任何其他專門針對T細胞共同刺激作用或檢查點途徑的抗體或藥物之治療。
5. 在計畫進行的試驗治療開始日期之前≤ 30天，曾接受具有複製能力的活疫苗治療。具有活複製能力的疫苗的例子包括但不限於以下疫苗：麻疹、腮腺炎、德國麻疹、水痘、黃熱病、狂犬病、卡介苗(BCG)和口服傷寒疫苗。 注射用季節性流感疫苗一般為不活化病毒疫苗，是允許的； 然而，鼻內流感疫苗（例如 FluMist®）是減毒活疫苗，因此不允許使用。
6. 在計畫進行的試驗治療開始日期之前≤ 14天，曾接受強效CYP3A4誘發劑或強效CYP3A4抑制劑治療
7. 同時參與另一項臨床試驗，除非其為：（a）觀察性（非介入性）臨床試驗，或（b）介入性試驗的追蹤期，且患者未在隨機分組前≤ 28天（或≤ 藥物的5個半衰期，視何者時間較長）使用研究中的藥物／裝置。
8. 已知對任何試驗藥物或其配方成分過敏。
9. 隨機分組前28天內的重大手術、經手術組織切片檢查或重大外傷。隨機分組之前，患者必須已自該介入性治療的毒性和/或併發症中充分恢復。
10. 活動性自體免疫疾病或可能復發的自體免疫病史，其可能影響重要器官功能或需要免疫抑制治療（包括全身性皮質類固醇）；這包括但不限於具有免疫相關神經系統疾病、多發性硬化症、自體免疫（髓鞘脫失）神經病變、Guillain-Barre症候群、重症肌無力的患者；全身性自體免疫疾病的患者，例如全身性紅斑狼瘡、結締組織疾病、硬皮病、發炎性腸病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、肝炎；以及有TEN(Toxic Epidermal Necrolysis，毒性表皮溶解症)、SJS(Steven-Johnson Syndrome，史帝文強森症候群)或磷脂症候群病史的患者
註：患有以下疾病的患者，不予排除：
• 受控制的第I型糖尿病
• 甲狀腺機能低下（前提是僅以荷爾蒙替代療法處置）
• 僅以飲食控制的乳糜瀉
• 不需要全身性治療的皮膚病（例如白斑症、乾癬、禿髮）
• 無外部觸發因子時，預計不會復發的任何其他疾病
11. 需要在隨機分組前≤ 14天使用皮質類固醇（每日＞10 mg prednisone或等同藥物）或其他免疫抑制藥物進行全身性治療。
註：目前或曾經接受過以下任何類固醇療程的患者，不予排除：
• 腎上腺替代類固醇（每日劑量≤ 10 mg prednisone或等效藥物）
• 外用、眼睛、關節內、鼻內或吸入性皮質類固醇（全身吸收量極少）
• 預防（例如，顯影劑過敏）或治療非自體免疫性疾病（例如，接觸過敏原引起的遲發型過敏反應）的短期（≤ 7天）皮質類固醇療程
12. 隨機分組前≤ 14天，患有未受控制的糖尿病，或雖經標準醫療處置但鉀、鈉或鈣的實驗室檢測異常＞ 1級，或≥ 3級的低白蛋白血症。
13. 間質性肺病、非感染性肺炎或控制不佳的肺部疾病，包括肺纖維化，或具臨床意義的急性肺部疾病。
14. 任何以下心血管疾病：
• 隨機分組前≤ 28天發生心因性胸痛，定義為限制工具性日常生活活動的中度疼痛。
• 隨機分組前≤ 6個月發生充血性心臟衰竭≥紐約心臟協會（NYHA）2級以上。
• 隨機分組前6個月內的不穩定型心絞痛（休息時有心絞痛症狀）、新發之心絞痛（≤前3個月開始）或心肌梗塞。
• 需要藥物治療的心律不整。註：允許使用乙型阻斷劑或長葉毛地黃苷（digoxin）。
• 控制不良的高血壓，其定義為儘管給予最佳醫療，但在另外測量中(測量次數超過兩次)，收縮壓仍高於150 mmHg或舒張壓仍高於90 mmHg。若開始使用或調整降血壓措施可使血壓降至符合納入條件，則原本血壓升高的患者仍具有參與資格。
• 隨機分組之前6個月內發生的動脈或靜脈血栓形成或栓塞事件，例如腦血管意外（包括短暫性腦缺血）、深層靜脈血栓形成。
• 隨機分組前≤ 28天發生肺栓塞。
• 隨機分組前≤ 28天發生任何暈厥或癲癇發作。
15. 隨機分組前≤ 14天發生需要全身性（口服或靜脈注射）抗細菌、抗真菌或抗病毒療法的感染。
註：
• 如果患者出現潛在的COVID-19感染徵象或症狀，並且合理懷疑曾有接觸，則試驗主持人應遵循機構的檢測指引。
• 允許肝癌、慢性/已緩解的HBV感染或慢性/已緩解的HCV感染患者可接受抗病毒療法。
• 接受預防性抗生素（例如預防尿道感染、慢性阻塞性肺部疾病或拔牙）的患者具有參與資格。
16. 患者無法吞嚥和含留口服藥物，或可能顯著改變口服試驗藥物之吸收的腸胃道功能不全或腸胃道疾病（例如控制不良的潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐或腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除）。
17. 患有需要藥物治療之癲癇病的患者，除非根據試驗主持人的判斷病情已獲良好控制。
18. 先前接受過異體幹細胞移植或器官移植。
19. 隨機分組前≤ 4週，有出血體質或任何＞3級（根據NCI-CTCAE(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，美國國家癌症研究所-常見毒性標準)第5.0版）出血事件的證據或病史。
20. 未癒合的傷口、潰瘍或骨折。
21. 可能干擾患者之試驗參與或試驗結果之評估的物質濫用、醫療狀況、心理或社會狀況。
22. 患者同時患有浸潤性惡性腫瘤，或先前曾患有浸潤性惡性腫瘤且其治療為在隨機分組之前≤ 2年完成者。註：患有已適當治療的基底或鱗狀細胞皮膚癌或原位惡性腫瘤的患者仍具有參與資格。
23. 患者有已知的人類免疫缺陷病毒感染史（除非當地法規要求，否則其檢測非強制性）。
24. 持續性的3級（根據NCI-CTCAE第5.0版）蛋白尿。若蛋白質排出量（使用隨機尿液檢體估計的尿蛋白／肌酸酐比值）＜3.5 g/24小時，則允許尿液試紙檢測結果呈≥ 3+。
25. 歸因於任何先前的治療／程序且尚未緩解之大於1級（根據NCI-CTCAE第5.0版）的臨床嚴重毒性（根據試驗主持人的評估）。
26. 患者有任何其他同時發生的嚴重及／或控制不良的醫療狀況、社會狀況等，且試驗主持人判斷其會引發不可接受的安全性風險、導致患者不適合參與本臨床試驗，或會降低患者對試驗計畫書的依從性（例如慢性胰臟發炎、肝硬化或任何其他嚴重肝臟疾病、未經治療或控制不佳的活動性真菌、細菌或病毒感染、需要全身抗菌治療的活動性感染等）。
27. 孕婦或正在哺乳（泌乳）的婦女或計畫在試驗期間懷孕或哺乳的婦女。
2. 受試者簽署受試者同意書時年滿18歲（或進行試驗的司法管轄區之法定同意年齡）。
3. 根據以下標準確認的肝癌診斷：
• 針對腫瘤組織的組織病理學檢查發現及／或
• 根據AASLD(American Association for the Study of Liver Disease，美國肝臟醫學會)標準（https://www.aasld.org/publications/practice-guidelines）在動態電腦斷層(CT)
或核磁共振(MRI)上的診斷造影
4. 中期肝癌，定義如下：
• 侷限於肝臟的多病灶肝癌（肝臟中有3個以上的腫瘤，或有1至3個腫瘤且其中至少1個大於5公分）。
• 篩選時或任何先前進行的造影檢查均無微血管侵犯(Microvascular Invasion，MVI)或肝外擴散(Extrahepatic Spread，EHS)證據。
• 不適合接受根治性治療（例如手術或移植或根治性燒灼術）。
• 肝功能狀態Child-Pugh A級。Child-Pugh狀態應根據篩選期間的臨床發現和實驗室檢測結果計算。
• 篩選時ECOG PS(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，美國東岸癌症臨床研究合作組織日常體能狀態評估)為0或1。
• 篩選時為ALBI (Albumin-Bilirubi，白蛋白-膽紅素評分系統，評估肝功能及肝癌病患預後之臨床指標) 1級或2級。
5. 超過up-to-7標準，定義為肝癌超過up-to-7標準（up-to-7標準=最大腫瘤直徑（公分）+腫瘤數目≤7）。
6. 適合接受TACE或TARE治療且無動脈內治療的禁忌狀況。所有肝臟疾病均必須能依照試驗計畫書要求的TACE/TARE程序進行控制（由試驗主持人判定）。
7. 根據隨機分組前28天內進行的放射攝影顯示，腫瘤為可根據RECIST(The Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，固體腫瘤的療效評價標準) 1.1標準以電腦斷層或核磁共振測量的疾病。
8. 先前未接受針對肝癌的全身性或局部療法，但先前接受過切除和/或消融治療且符合以下所有條件的患者除外：
• 先前的切除/消融治療（納入前進行的最近一次手術）達到完全反應。
• 從完成先前的切除/消融治療（納入前進行的最近一次手術）到診斷復發的時間≥ 6個月（即≥ 180天）
• 隨機分組日之前≤ 1年（即≤ 365天）診斷為復發。
• 肝癌復發包括至少2個未經治療的病灶（即，先前未消融/切除），每個病灶的最長直徑≥ 10mm，並且根據隨機分組前≤ 28天進行的放射攝影顯示腫瘤內動脈影像增強。
9. 隨機分組之前7天內透過以下實驗室檢測評估顯示有適當的血液學和器官功能：
• 血液學：
• 血小板數≥75,000/mm3
• 血紅素≥9.0 g/dL
• 嗜中性球絕對數目≥1,500/µL
• 肝臟/胰臟：
• 總膽紅素≤ 2.0倍正常值上限（ULN，Upper Limited Normal）。若有證實吉爾伯特症候群的記錄，則允許總膽紅素量值為≤ 3 x ULN。
• 丙氨酸轉胺酶（ALT）和天門冬氨酸轉胺酶（AST）≤ 5.0 x ULN
• 脂肪酶≤ 2 x ULN
• 澱粉酶≤ 2 x ULN
• 凝血：
• 除非正在接受抗凝血治療，否則國際標準化比值（INR）＜ 2.3，部分凝血活酶時間（aPTT）＜ 1.5 x ULN
• 腎臟：
• 血清肌酸酐 1.5x ULN或肌酸酐清除率計算值 40 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式）
10. 符合以下條件的B型肝炎病毒（HBV）感染者仍具有參與資格（根據篩選時所進行的檢測，除非在隨機分組前≤ 3個月能取得試驗前的結果）：
• 已緩解的HBV感染，其證據包括可檢測到HBV表面抗體（抗HBs/HbsAb）、可檢測到HBV核心抗體(抗 HBc/HbcAb)、無法檢測到HBV去氧核糖核酸（DNA）及無法檢測到HBV表面抗原（HBsAg）；或
• 慢性HBV感染，其證據包括可檢測到HBsAg或HBV DNA。有慢性HBV感染的受試者必須正在接受抗病毒治療，且HBV DNA ＜ 500 IU/mL。
11. 根據篩選時進行的檢測（除非在隨機分組前≤ 3個月能取得試驗前的結果），C型肝炎病毒（HCV）感染者的感染已緩解（其證據為可檢測到抗體）或為慢性感染（其證據為可檢測到HCV核糖核酸（RNA）），仍具有參與資格：
12. 受試者必須願意並且能遵守排定的返診、治療計畫、實驗室檢測和其他試驗程序。
13. 具有生育能力（CBP）的女性必須在隨機分組之前7天內確認血清懷孕檢測（β-hCG）結果呈陰性。若女性已來月經、未停經（連續12個月以上無月經，且除停經外無其他原因），並且未曾接受手術絕育（亦即子宮切除術、雙側輸卵管切除術及／或雙側卵巢切除術），即視為具有生育能力。
14. 具有生育能力的女性必須同意在治療期間及最後一劑pembrolizumab後至少120天和最後一劑regorafenib後至少210天內保持完全禁慾（完全避免異性性交）或使用高度有效的避孕方法（亦即年失敗率＜ 1%）。高度有效的避孕方法包括雙側輸卵管結紮、男性絕育（經醫學評估證實手術成功）、抑制排卵的荷爾蒙避孕藥、子宮內避孕器、子宮內荷爾蒙釋放系統。
15. 與具有生育能力的女性發生性行為的男性必須同意在治療期間及治療結束後總共120天內完全禁慾（完全避免異性性交）或使用避孕措施，並同意不在此期間捐精，定義如下：
• 其女性伴侶具有生育能力的男性受試者，除了必須要求其女性伴侶使用納入條件#14中所列的高度有效避孕方法外，本身也必須完全禁慾或使用保險套。
• 其女性伴侶正在懷孕的男性受試者，必須完全禁慾或使用保險套。符合以下任一條件的患者不得參與本試驗：
1. 腫瘤屬於無法測量的浸潤性瀰漫性肝癌類型。
2. 纖維薄層型肝癌、肉瘤狀肝癌或混合型肝細胞癌／膽管癌亞型。
3. 隨機分組前≤ 6個月存在具有臨床意義的腹水，其定義為具有需要非藥物治療（例如放液穿刺術）以保持症狀控制的腹水。腹水需要藥物治療（例如利尿劑）且已使用穩定劑量之利尿劑治療腹水至少2個月的患者仍可參與試驗。
4. 先前曾接受regorafenib、PD-1或PD-L1/PD-L2或CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）之抑制劑或任何其他專門針對T細胞共同刺激作用或檢查點途徑的抗體或藥物之治療。
5. 在計畫進行的試驗治療開始日期之前≤ 30天，曾接受具有複製能力的活疫苗治療。具有活複製能力的疫苗的例子包括但不限於以下疫苗：麻疹、腮腺炎、德國麻疹、水痘、黃熱病、狂犬病、卡介苗(BCG)和口服傷寒疫苗。 注射用季節性流感疫苗一般為不活化病毒疫苗，是允許的； 然而，鼻內流感疫苗（例如 FluMist®）是減毒活疫苗，因此不允許使用。
6. 在計畫進行的試驗治療開始日期之前≤ 14天，曾接受強效CYP3A4誘發劑或強效CYP3A4抑制劑治療
7. 同時參與另一項臨床試驗，除非其為：（a）觀察性（非介入性）臨床試驗，或（b）介入性試驗的追蹤期，且患者未在隨機分組前≤ 28天（或≤ 藥物的5個半衰期，視何者時間較長）使用研究中的藥物／裝置。
8. 已知對任何試驗藥物或其配方成分過敏。
9. 隨機分組前28天內的重大手術、經手術組織切片檢查或重大外傷。隨機分組之前，患者必須已自該介入性治療的毒性和/或併發症中充分恢復。
10. 活動性自體免疫疾病或可能復發的自體免疫病史，其可能影響重要器官功能或需要免疫抑制治療（包括全身性皮質類固醇）；這包括但不限於具有免疫相關神經系統疾病、多發性硬化症、自體免疫（髓鞘脫失）神經病變、Guillain-Barre症候群、重症肌無力的患者；全身性自體免疫疾病的患者，例如全身性紅斑狼瘡、結締組織疾病、硬皮病、發炎性腸病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、肝炎；以及有TEN(Toxic Epidermal Necrolysis，毒性表皮溶解症)、SJS(Steven-Johnson Syndrome，史帝文強森症候群)或磷脂症候群病史的患者
註：患有以下疾病的患者，不予排除：
• 受控制的第I型糖尿病
• 甲狀腺機能低下（前提是僅以荷爾蒙替代療法處置）
• 僅以飲食控制的乳糜瀉
• 不需要全身性治療的皮膚病（例如白斑症、乾癬、禿髮）
• 無外部觸發因子時，預計不會復發的任何其他疾病
11. 需要在隨機分組前≤ 14天使用皮質類固醇（每日＞10 mg prednisone或等同藥物）或其他免疫抑制藥物進行全身性治療。
註：目前或曾經接受過以下任何類固醇療程的患者，不予排除：
• 腎上腺替代類固醇（每日劑量≤ 10 mg prednisone或等效藥物）
• 外用、眼睛、關節內、鼻內或吸入性皮質類固醇（全身吸收量極少）
• 預防（例如，顯影劑過敏）或治療非自體免疫性疾病（例如，接觸過敏原引起的遲發型過敏反應）的短期（≤ 7天）皮質類固醇療程
12. 隨機分組前≤ 14天，患有未受控制的糖尿病，或雖經標準醫療處置但鉀、鈉或鈣的實驗室檢測異常＞ 1級，或≥ 3級的低白蛋白血症。
13. 間質性肺病、非感染性肺炎或控制不佳的肺部疾病，包括肺纖維化，或具臨床意義的急性肺部疾病。
14. 任何以下心血管疾病：
• 隨機分組前≤ 28天發生心因性胸痛，定義為限制工具性日常生活活動的中度疼痛。
• 隨機分組前≤ 6個月發生充血性心臟衰竭≥紐約心臟協會（NYHA）2級以上。
• 隨機分組前6個月內的不穩定型心絞痛（休息時有心絞痛症狀）、新發之心絞痛（≤前3個月開始）或心肌梗塞。
• 需要藥物治療的心律不整。註：允許使用乙型阻斷劑或長葉毛地黃苷（digoxin）。
• 控制不良的高血壓，其定義為儘管給予最佳醫療，但在另外測量中(測量次數超過兩次)，收縮壓仍高於150 mmHg或舒張壓仍高於90 mmHg。若開始使用或調整降血壓措施可使血壓降至符合納入條件，則原本血壓升高的患者仍具有參與資格。
• 隨機分組之前6個月內發生的動脈或靜脈血栓形成或栓塞事件，例如腦血管意外（包括短暫性腦缺血）、深層靜脈血栓形成。
• 隨機分組前≤ 28天發生肺栓塞。
• 隨機分組前≤ 28天發生任何暈厥或癲癇發作。
15. 隨機分組前≤ 14天發生需要全身性（口服或靜脈注射）抗細菌、抗真菌或抗病毒療法的感染。
註：
• 如果患者出現潛在的COVID-19感染徵象或症狀，並且合理懷疑曾有接觸，則試驗主持人應遵循機構的檢測指引。
• 允許肝癌、慢性/已緩解的HBV感染或慢性/已緩解的HCV感染患者可接受抗病毒療法。
• 接受預防性抗生素（例如預防尿道感染、慢性阻塞性肺部疾病或拔牙）的患者具有參與資格。
16. 患者無法吞嚥和含留口服藥物，或可能顯著改變口服試驗藥物之吸收的腸胃道功能不全或腸胃道疾病（例如控制不良的潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐或腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除）。
17. 患有需要藥物治療之癲癇病的患者，除非根據試驗主持人的判斷病情已獲良好控制。
18. 先前接受過異體幹細胞移植或器官移植。
19. 隨機分組前≤ 4週，有出血體質或任何＞3級（根據NCI-CTCAE(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，美國國家癌症研究所-常見毒性標準)第5.0版）出血事件的證據或病史。
20. 未癒合的傷口、潰瘍或骨折。
21. 可能干擾患者之試驗參與或試驗結果之評估的物質濫用、醫療狀況、心理或社會狀況。
22. 患者同時患有浸潤性惡性腫瘤，或先前曾患有浸潤性惡性腫瘤且其治療為在隨機分組之前≤ 2年完成者。註：患有已適當治療的基底或鱗狀細胞皮膚癌或原位惡性腫瘤的患者仍具有參與資格。
23. 患者有已知的人類免疫缺陷病毒感染史（除非當地法規要求，否則其檢測非強制性）。
24. 持續性的3級（根據NCI-CTCAE第5.0版）蛋白尿。若蛋白質排出量（使用隨機尿液檢體估計的尿蛋白／肌酸酐比值）＜3.5 g/24小時，則允許尿液試紙檢測結果呈≥ 3+。
25. 歸因於任何先前的治療／程序且尚未緩解之大於1級（根據NCI-CTCAE第5.0版）的臨床嚴重毒性（根據試驗主持人的評估）。
26. 患者有任何其他同時發生的嚴重及／或控制不良的醫療狀況、社會狀況等，且試驗主持人判斷其會引發不可接受的安全性風險、導致患者不適合參與本臨床試驗，或會降低患者對試驗計畫書的依從性（例如慢性胰臟發炎、肝硬化或任何其他嚴重肝臟疾病、未經治療或控制不佳的活動性真菌、細菌或病毒感染、需要全身抗菌治療的活動性感染等）。
27. 孕婦或正在哺乳（泌乳）的婦女或計畫在試驗期間懷孕或哺乳的婦女。
主要排除條件
Exclusion Criteria:
No measurable tumor of a diffuse infiltrative HCC type.
Fibrolamellar HCC, sarcomatoid HCC or mixed hepatocellular/ cholangiocarcinoma subtypes.
Clinically meaningful ascites.
Prior treatment with regorafenib, a PD-1, PD-L1/PD-L2, or cytotoxic T lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4) inhibitors, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways.
Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury ≤28 days prior to randomization.
Active autoimmune disease or history of autoimmune disease that might recur, which may affect vital organ function or require immune suppressive treatment including systemic corticosteroids.
Requirement of systemic treatment with either corticosteroids or other immunosuppressive medications ≤ 14 days prior to randomization.
Interstitial lung disease, non-infectious pneumonitis or uncontrolled lung diseases including pulmonary fibrosis, or clinically significant acute lung diseases.
Cardiovascular conditions as defined within the protocol.
Patient has a concurrent invasive malignancy or a prior invasive malignancy whose treatment was completed ≤ 2 years before randomization.
Persistent proteinuria of NCI-CTCAE v5.0 Grade 3.
Pregnant or breast-feeding (lactating) women or women who plan to become pregnant or breast-feed during the trial.
No measurable tumor of a diffuse infiltrative HCC type.
Fibrolamellar HCC, sarcomatoid HCC or mixed hepatocellular/ cholangiocarcinoma subtypes.
Clinically meaningful ascites.
Prior treatment with regorafenib, a PD-1, PD-L1/PD-L2, or cytotoxic T lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4) inhibitors, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways.
Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury ≤28 days prior to randomization.
Active autoimmune disease or history of autoimmune disease that might recur, which may affect vital organ function or require immune suppressive treatment including systemic corticosteroids.
Requirement of systemic treatment with either corticosteroids or other immunosuppressive medications ≤ 14 days prior to randomization.
Interstitial lung disease, non-infectious pneumonitis or uncontrolled lung diseases including pulmonary fibrosis, or clinically significant acute lung diseases.
Cardiovascular conditions as defined within the protocol.
Patient has a concurrent invasive malignancy or a prior invasive malignancy whose treatment was completed ≤ 2 years before randomization.
Persistent proteinuria of NCI-CTCAE v5.0 Grade 3.
Pregnant or breast-feeding (lactating) women or women who plan to become pregnant or breast-feed during the trial.
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
50 人
-
全球人數
496 人
