計劃書編號WO41535
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT04102098
試驗執行中
2019-11-01 - 2028-12-31
Phase III
召募中5
ICD-10D01.5
肝、膽囊及膽道之原位癌
ICD-9230.8
肝及膽道系統之原位癌
一項第三期、多中心、隨機、開放性試驗，比較輔助療法 ATEZOLIZUMAB (ANTI-PD-L1 抗體)併用 BEVACIZUMAB 與主動監測，用於手術切除或 燒灼後具復發高風險性之肝細胞癌病患
-
試驗申請者
羅氏大藥廠股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
羅氏大藥廠股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
手術切除或燒灼後具復發高風險性之肝細胞癌
試驗目的
療效目的:評估atezolizumab併用bevacizumab相較於主動監測的療效
安全性目的:評估atezolizumab併用bevacizumab相較於主動監測的安全性
藥物動力學目的:說明atezolizumab與bevacizumab併用的PK概況
免疫原性目的:評估對atezolizumab的免疫反應
探索性免疫原性目的:評估ADA的潛在作用
探索性生物標記目的:鑑定和/或評估可預測對試驗治療有何反應的生物標記(即，預測性生物標記)，為療效的早期指標，與疾病狀態加重的進展有關(即預後性生物標記)，與對試驗治療的後天性抗藥性有關，可以提供試驗治療的活性證據(即藥效學生物標記)，或可以增加對疾病生物學和藥物安全性的認識和了解
探索性健康狀態效用目的:評估接受atezolizumab併用bevacizumab治療相較於主動監測病患的健康狀況狀態效用目的
藥品名稱
注射液劑
主成份
Atezolizumab
Bevacizumab
Bevacizumab
劑型
27D
劑量
1200mg/20ml
評估指標
主要療效評估指標:
隨機分配後的無復發存活期(RFS)，定義為由獨立審查機構(IRF)確定從隨機分配到首次記錄到局部、區域或轉移性HCC復發，或是任何原因而導致死亡的時間(以先發生者為準)
次要療效評估指標:
1.隨機分配後的總存活期(OS)，定義為自隨機分配至因任何原因死亡的時間
2.由試驗主持人確定隨機分配後的RFS
3.隨機分配後的復發時間(TTR)，定義為由試驗主持人和由IRF 確定從隨機分配到首次記錄到局部、區域或轉移性HCC復發的時間
4.24個月和36個月的OS率，分別定義為隨機分配後24個月和36個月未發生因任何原因而導致死亡的病患比例
5.隨機分配後到發生肝外擴散(EHS)或大血管侵入的時間，定義為由試驗主持人和由 IRF 確定從隨機分配到到首次出現EHS或大血管侵入的時間
6.在PD-L1 高表現的次族群病患中，由試驗主持人和由IRF確定隨機分配後的RFS
探索性療效評估指標:
1.特定時間點(包括治療後[A 組]或監測[B 組]和復發後)下，根據 IL42-EORTC QLQ-C30(縮減版)評估的生理功能、情緒功能、角色功能、社交功能和整體健康狀況/生活品質評分等級相較於基期的變化
2.PD-L1高表現次族群中病患的OS
3.對於隨機接受主動監測的病患，其復發又交叉接受atezolizumab 併用 bevacizumab 治療，並在交叉時具備NED：
‒ 首次 HCC 復發後的 RFS，定義為從首次記錄 HCC復發到由試驗主持人確定第二次記錄 HCC 復發或因任何原因而導致死亡的時間(以先發生者為準)。HCC 復發的定義為發生局部、區域或轉移性的HCC。
4.對於隨機接受主動監測的病患，其復發又交叉接受atezolizumab 併用 bevacizumab 治療，並在交叉時具有可測量疾病：
‒ 首次 HCC 復發後的 RFS，定義為從首次記錄 HCC復發，到由試驗主持人根據 RECIST 1.1 版確定最初無法切除疾病復發後記錄到疾病惡化發生，或到因任何原因而導致死亡的時間(以先發生者為準)。
‒ 客觀反應率(ORR)，定義為出現完全或部分反應的病患比例，由試驗主持人根據 RECIST 1.1 版確定
安全性評估指標:
1.不良事件之發生率與嚴重程度；嚴重程度係根據 NCI CTCAE 第 5.0 版進行判定
2.指定生命徵象自基期以來的變化
3.指定臨床實驗室檢測結果自基期以來的變化
藥物動力學評估指標:特定時間點下 atezolizumab 的血清濃度
免疫原性評估指標:基期 atezolizumab 抗藥性抗體(ADA)普及率與試驗期間atezolizumab 的 ADA 發生率
探索性免疫評估指標:治療後 ADA 狀態與療效、安全性或 PK 指標之間的相關性
探索性生物標記評估指標:血液、血清、血漿及腫瘤組織中的生物標記與療效、安全性、PK、免疫原性或其他生物標記指標之間的相關性
探索性健康狀態效用評估指標:特定時間點(包括治療後[A 組]或監測[B 組]和復發後)下EQ-5D-5L 指數和 VAS 評分等級相較於基期的變化
隨機分配後的無復發存活期(RFS)，定義為由獨立審查機構(IRF)確定從隨機分配到首次記錄到局部、區域或轉移性HCC復發，或是任何原因而導致死亡的時間(以先發生者為準)
次要療效評估指標:
1.隨機分配後的總存活期(OS)，定義為自隨機分配至因任何原因死亡的時間
2.由試驗主持人確定隨機分配後的RFS
3.隨機分配後的復發時間(TTR)，定義為由試驗主持人和由IRF 確定從隨機分配到首次記錄到局部、區域或轉移性HCC復發的時間
4.24個月和36個月的OS率，分別定義為隨機分配後24個月和36個月未發生因任何原因而導致死亡的病患比例
5.隨機分配後到發生肝外擴散(EHS)或大血管侵入的時間，定義為由試驗主持人和由 IRF 確定從隨機分配到到首次出現EHS或大血管侵入的時間
6.在PD-L1 高表現的次族群病患中，由試驗主持人和由IRF確定隨機分配後的RFS
探索性療效評估指標:
1.特定時間點(包括治療後[A 組]或監測[B 組]和復發後)下，根據 IL42-EORTC QLQ-C30(縮減版)評估的生理功能、情緒功能、角色功能、社交功能和整體健康狀況/生活品質評分等級相較於基期的變化
2.PD-L1高表現次族群中病患的OS
3.對於隨機接受主動監測的病患，其復發又交叉接受atezolizumab 併用 bevacizumab 治療，並在交叉時具備NED：
‒ 首次 HCC 復發後的 RFS，定義為從首次記錄 HCC復發到由試驗主持人確定第二次記錄 HCC 復發或因任何原因而導致死亡的時間(以先發生者為準)。HCC 復發的定義為發生局部、區域或轉移性的HCC。
4.對於隨機接受主動監測的病患，其復發又交叉接受atezolizumab 併用 bevacizumab 治療，並在交叉時具有可測量疾病：
‒ 首次 HCC 復發後的 RFS，定義為從首次記錄 HCC復發，到由試驗主持人根據 RECIST 1.1 版確定最初無法切除疾病復發後記錄到疾病惡化發生，或到因任何原因而導致死亡的時間(以先發生者為準)。
‒ 客觀反應率(ORR)，定義為出現完全或部分反應的病患比例，由試驗主持人根據 RECIST 1.1 版確定
安全性評估指標:
1.不良事件之發生率與嚴重程度；嚴重程度係根據 NCI CTCAE 第 5.0 版進行判定
2.指定生命徵象自基期以來的變化
3.指定臨床實驗室檢測結果自基期以來的變化
藥物動力學評估指標:特定時間點下 atezolizumab 的血清濃度
免疫原性評估指標:基期 atezolizumab 抗藥性抗體(ADA)普及率與試驗期間atezolizumab 的 ADA 發生率
探索性免疫評估指標:治療後 ADA 狀態與療效、安全性或 PK 指標之間的相關性
探索性生物標記評估指標:血液、血清、血漿及腫瘤組織中的生物標記與療效、安全性、PK、免疫原性或其他生物標記指標之間的相關性
探索性健康狀態效用評估指標:特定時間點(包括治療後[A 組]或監測[B 組]和復發後)下EQ-5D-5L 指數和 VAS 評分等級相較於基期的變化
主要納入條件
納入條件
納入試驗的病患必須符合以下條件：
1.為了監測及遵守關鍵資格條件，隨機分配前須先取得醫療監測員確認
2.已簽署受試者同意書
3.簽署受試者同意書時年齡≥18歲
4.由試驗主持人判斷能夠遵從試驗計畫書
5.首次診斷罹患HCC並曾接受根治性切除或燒灼的病患(僅限RFA或MWA)
6.已完全切除或燒灼(僅限RFA或MWA) HCC的診斷記錄，如下所述：
7.切除HCC的病患必須在病理報告中記錄已由組織學確認為陰性手術切緣(R0)，顯微鏡下陽性[R1]或顯著陽性[R2]切除邊緣，或未知邊緣的病患將排除於本試驗之外。
燒灼HCC病患必須有完全放射學反應的證據，包括所有燒灼病灶中任何腫瘤內動脈增加現象消失。
所有病患必須在隨機分配前4週內透過完整的身體檢查、放射學影像和病理學檢查(僅切除)，記錄為無疾病狀態，且後續在隨機分配之前沒有殘餘或復發疾病的證據。
在隨機分配之前，必須提供一整套基期(根治性程序後)放射學影像和隨附報告，以便上傳到試驗委託者的儲存資料庫。
8.沒有發生門靜脈重大血管(大血管)侵入(Vp3或Vp4)或肝靜脈或下腔靜脈出現任何等級之微血管侵入
註：允許由造影或病理學檢驗檢測出具門靜脈輕微血管侵入的病患(Vp1或Vp2)
9.在隨機分配前4週內完全從手術切除或燒灼中復原
10.切除或燒灼後具HCC復發高風險性
風險評估應基於初次分期掃描結果(胸部、腹部和骨盆的CT或MRI)，以及根治性治療前獲得的病理結果(如適用)。
11.對於接受術後TACE的病患：在隨機分配前4週內完全從手術中復原，包括：
AST與ALT ≤ 5倍正常值上限(ULN)和總膽紅素≤ 3mg/dL
栓塞後症候群(例如：發燒、噁心、嘔吐和腹痛)的表徵已緩解至國家癌症研究機構不良事件通用術語標準5.0版的第1級
在TACE程序期間或之後未發生重大的醫療事件(例如：胃腸[GI]出血、心臟事件、肝腎症候群)
12.針對切除HCC的病患，取得符合以下條件的代表性基期腫瘤組織檢體：
隨機分配後4週內，必須以石蠟塊(建議)或至少15片含未染色、新鮮切片、連續斷面之玻片，送交一份福馬林固定石蠟包埋腫瘤檢體，並加上一份相關病理學報告。
注意：針對燒灼HCC病患，建議送交腫瘤檢體但非強制要求。
13.篩選時HIV檢測結果為陰性
14.根據篩選的B型肝炎病毒(HBV)和C型肝炎病毒(HCV)檢測證實肝炎的病毒學記錄狀態
對於目前感染HBV的病患：篩選期間HBV DNA < 500 IU/mL，隨機分配前至少14天開始抗HBV治療，並且在試驗期間願意繼續抗HBV治療(根據當地標準治療；如entecavir)
患有C型肝炎病毒(HCV)的病患，其感染緩解(經檢測抗體證實)或慢性感染(經檢測C型肝炎病毒(HCV)的核糖核酸(RNA)證實)者則符合資格
15.對於在中國延長納入階段的病患：現居中國大陸並且祖先源自中國
16.作為切除或燒灼之前的程序前檢查或在篩選期間(切除或燒灼之後)進行胃食道十二指腸鏡檢查，並在隨機分配之前根據當地標準照護評估和治療各種大小的靜脈曲張
17.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1
18.肝硬化(Child-Pugh)第A級
19.良好的血液及末端器官功能，以下列於隨機分配前7天內取得的實驗室檢查結果定義(除非另有說明)：
天門冬氨酸轉胺酶(AST)、丙氨酸轉胺酶(ALT)與鹼性磷酸酶(ALP)≤5倍ULN
血清膽紅素 ≤ 3倍ULN
白蛋白≥ 28 g/L (2.8 g/dL)
血清肌酸酐≤ 1.5倍ULN，或肌酸酐清除率≥ 30 mL/min (使用Cockcroft-Gault公式計算)
血紅素≥ 90 g/L (9 g/dL)患者可接受輸血以達到此標準。
未接受輸血時，血小板計數≥ 75 x 109/L (75,000/μL)
淋巴細胞計數≥ 0.5 x 109/L (500/μL)
絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L (1500/μL)，且未補充顆粒性白血球聚落刺激因子
未接受治療性抗凝血劑之病患：國際標準化比值(INR)或活化部份凝血活酶時間(aPTT) ≤ 2倍ULN
尿液試紙顯示蛋白尿< 2+ (第1週期第1天前7天內進行)
若依據基期試紙尿液分析顯示病患有≥ 2 +蛋白尿，應收集24小時尿液且24小時蛋白質量必須 < 1 g。
20.具生育能力的女性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方式，定義如下：
女性必須在接受atezolizumab及bevacizumab時和最後一劑atezolizumab後5個月內及最後一劑bevacizumab後6個月內持續禁慾或使用年失敗率<1%的避孕方法。
若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續≥12個月沒有月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且未接受手術結紮(移除卵巢、輸卵管及/或子宮)，或其他由試驗醫生判定的原因(苗勒管發育不全)，即認定為具有生育能力(苗勒管發育不全)。具有生育能力的定義可以依據當地指引或法規規定來修正。
每年失敗率< 1%的避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育、使用可抑制排卵的荷爾蒙避孕劑、釋放荷爾蒙之子宮內避孕器與含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資料。
22.男性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用保險套，且同意不捐贈精子，定義如下：
伴侶為具生育能力女性或懷孕女性時，男性必須在治療期間及最後一劑bevacizumab給藥後6個月持續禁慾或使用保險套，以避免胚胎暴露在藥物中。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當之避免藥物暴露的方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資料。
B組病患交叉的額外納入條件
隨機分配到B組的病患必須符合以下條件，才有資格接受atezolizumab併用bevacizumab的交叉治療：
1.由IRF確認證實出現歐洲肝臟學會臨床實務準則或RECIST第1.1版標準所定義的明確復發
2.對於因首次復發進行手術切除或燒灼的B組病患：在第1週期第1天前4週內完全從手術切除或燒灼中復原
3.在復發時取得具代表性的腫瘤檢體以進行探索性生物標記研究
4.在由試驗主持人和IRF進行復發評估後，必須獲得醫療監測員對交叉治療的確認
納入試驗的病患必須符合以下條件：
1.為了監測及遵守關鍵資格條件，隨機分配前須先取得醫療監測員確認
2.已簽署受試者同意書
3.簽署受試者同意書時年齡≥18歲
4.由試驗主持人判斷能夠遵從試驗計畫書
5.首次診斷罹患HCC並曾接受根治性切除或燒灼的病患(僅限RFA或MWA)
6.已完全切除或燒灼(僅限RFA或MWA) HCC的診斷記錄，如下所述：
7.切除HCC的病患必須在病理報告中記錄已由組織學確認為陰性手術切緣(R0)，顯微鏡下陽性[R1]或顯著陽性[R2]切除邊緣，或未知邊緣的病患將排除於本試驗之外。
燒灼HCC病患必須有完全放射學反應的證據，包括所有燒灼病灶中任何腫瘤內動脈增加現象消失。
所有病患必須在隨機分配前4週內透過完整的身體檢查、放射學影像和病理學檢查(僅切除)，記錄為無疾病狀態，且後續在隨機分配之前沒有殘餘或復發疾病的證據。
在隨機分配之前，必須提供一整套基期(根治性程序後)放射學影像和隨附報告，以便上傳到試驗委託者的儲存資料庫。
8.沒有發生門靜脈重大血管(大血管)侵入(Vp3或Vp4)或肝靜脈或下腔靜脈出現任何等級之微血管侵入
註：允許由造影或病理學檢驗檢測出具門靜脈輕微血管侵入的病患(Vp1或Vp2)
9.在隨機分配前4週內完全從手術切除或燒灼中復原
10.切除或燒灼後具HCC復發高風險性
風險評估應基於初次分期掃描結果(胸部、腹部和骨盆的CT或MRI)，以及根治性治療前獲得的病理結果(如適用)。
11.對於接受術後TACE的病患：在隨機分配前4週內完全從手術中復原，包括：
AST與ALT ≤ 5倍正常值上限(ULN)和總膽紅素≤ 3mg/dL
栓塞後症候群(例如：發燒、噁心、嘔吐和腹痛)的表徵已緩解至國家癌症研究機構不良事件通用術語標準5.0版的第1級
在TACE程序期間或之後未發生重大的醫療事件(例如：胃腸[GI]出血、心臟事件、肝腎症候群)
12.針對切除HCC的病患，取得符合以下條件的代表性基期腫瘤組織檢體：
隨機分配後4週內，必須以石蠟塊(建議)或至少15片含未染色、新鮮切片、連續斷面之玻片，送交一份福馬林固定石蠟包埋腫瘤檢體，並加上一份相關病理學報告。
注意：針對燒灼HCC病患，建議送交腫瘤檢體但非強制要求。
13.篩選時HIV檢測結果為陰性
14.根據篩選的B型肝炎病毒(HBV)和C型肝炎病毒(HCV)檢測證實肝炎的病毒學記錄狀態
對於目前感染HBV的病患：篩選期間HBV DNA < 500 IU/mL，隨機分配前至少14天開始抗HBV治療，並且在試驗期間願意繼續抗HBV治療(根據當地標準治療；如entecavir)
患有C型肝炎病毒(HCV)的病患，其感染緩解(經檢測抗體證實)或慢性感染(經檢測C型肝炎病毒(HCV)的核糖核酸(RNA)證實)者則符合資格
15.對於在中國延長納入階段的病患：現居中國大陸並且祖先源自中國
16.作為切除或燒灼之前的程序前檢查或在篩選期間(切除或燒灼之後)進行胃食道十二指腸鏡檢查，並在隨機分配之前根據當地標準照護評估和治療各種大小的靜脈曲張
17.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1
18.肝硬化(Child-Pugh)第A級
19.良好的血液及末端器官功能，以下列於隨機分配前7天內取得的實驗室檢查結果定義(除非另有說明)：
天門冬氨酸轉胺酶(AST)、丙氨酸轉胺酶(ALT)與鹼性磷酸酶(ALP)≤5倍ULN
血清膽紅素 ≤ 3倍ULN
白蛋白≥ 28 g/L (2.8 g/dL)
血清肌酸酐≤ 1.5倍ULN，或肌酸酐清除率≥ 30 mL/min (使用Cockcroft-Gault公式計算)
血紅素≥ 90 g/L (9 g/dL)患者可接受輸血以達到此標準。
未接受輸血時，血小板計數≥ 75 x 109/L (75,000/μL)
淋巴細胞計數≥ 0.5 x 109/L (500/μL)
絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L (1500/μL)，且未補充顆粒性白血球聚落刺激因子
未接受治療性抗凝血劑之病患：國際標準化比值(INR)或活化部份凝血活酶時間(aPTT) ≤ 2倍ULN
尿液試紙顯示蛋白尿< 2+ (第1週期第1天前7天內進行)
若依據基期試紙尿液分析顯示病患有≥ 2 +蛋白尿，應收集24小時尿液且24小時蛋白質量必須 < 1 g。
20.具生育能力的女性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方式，定義如下：
女性必須在接受atezolizumab及bevacizumab時和最後一劑atezolizumab後5個月內及最後一劑bevacizumab後6個月內持續禁慾或使用年失敗率<1%的避孕方法。
若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續≥12個月沒有月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且未接受手術結紮(移除卵巢、輸卵管及/或子宮)，或其他由試驗醫生判定的原因(苗勒管發育不全)，即認定為具有生育能力(苗勒管發育不全)。具有生育能力的定義可以依據當地指引或法規規定來修正。
每年失敗率< 1%的避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育、使用可抑制排卵的荷爾蒙避孕劑、釋放荷爾蒙之子宮內避孕器與含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資料。
22.男性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用保險套，且同意不捐贈精子，定義如下：
伴侶為具生育能力女性或懷孕女性時，男性必須在治療期間及最後一劑bevacizumab給藥後6個月持續禁慾或使用保險套，以避免胚胎暴露在藥物中。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當之避免藥物暴露的方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資料。
B組病患交叉的額外納入條件
隨機分配到B組的病患必須符合以下條件，才有資格接受atezolizumab併用bevacizumab的交叉治療：
1.由IRF確認證實出現歐洲肝臟學會臨床實務準則或RECIST第1.1版標準所定義的明確復發
2.對於因首次復發進行手術切除或燒灼的B組病患：在第1週期第1天前4週內完全從手術切除或燒灼中復原
3.在復發時取得具代表性的腫瘤檢體以進行探索性生物標記研究
4.在由試驗主持人和IRF進行復發評估後，必須獲得醫療監測員對交叉治療的確認
主要排除條件
排除條件
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗：
1.已知患有纖維板層HCC、肉瘤狀HCC或混合膽管癌與HCC
2.隨機分配前復發的HCC
3.隨機分配時殘餘、復發或轉移性疾病的證據
4.具臨床顯著性的腹水
5.肝性腦病變病史
6.曾在隨機分配前6個月內，因未經治療或未完全治療的食道和/或胃靜脈曲張導致發生出血事件
7.手術切除後，接受超過1週期的TACE (經動脈灌流化學栓塞治療)輔助療法
8.目前或曾經患有自體免疫疾病或免疫不全，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂質抗體症候群、韋格納肉芽腫、薛格連氏症候群、格林-巴利症候群、或多發性硬化症；不包括以下：
有自體免疫相關甲狀腺功能低下病史，且正在接受穩定劑量之甲狀腺替代荷爾蒙的病患符合本試驗參與資格。
正在接受胰島素療程之控制良好第1型糖尿病病患符合本試驗參與資格。
病患具有僅表現於皮膚的濕疹、乾癬、慢性單純苔癬或白斑(例如：有乾癬性關節炎的病患將排除)時，若符合以下所有條件便可納入試驗：
皮疹覆蓋部位之身體表面積< 10%。
疾病於基期時控制良好，且僅需接受弱效局部皮質類固醇。
第1週期第1天前12個月內，未發生潛在情況急性惡化而需要接受補骨脂素加上紫外光A照射、methotrexate、維他命A酸類、生物製劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑或高效或口服皮質類固醇。
9.特發性肺纖維化、器質化肺炎(例如：閉塞性小支氣管炎)、藥物引發性肺炎或特發性肺炎病史，或篩選期間胸部CT掃描證實活性肺炎證據
10.第1週期第1天前3個月內，曾發生重大心血管疾病(例如紐約心臟學會定義之第II級以上心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外)、不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛
11.篩選前5年內患有HCC以外之其他惡性腫瘤病史，不包括轉移或死亡風險極輕微的惡性腫瘤(例如，5年整體存活率[OS] > 90%)，例如已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第I 期子宮癌
12.活性肺結核
13.第1週期第1天前4週內，曾罹患嚴重感染，包括但不限於因感染併發症、菌血症或嚴重肺炎住院
14.第1週期第1天前2週內，曾接受治癒性口服或靜脈輸注(IV)抗生素治療
正接受預防性抗生素(例如：預防泌尿道感染或預防慢性阻塞型肺病惡化)治療的病患可符合試驗參與資格。
15.過去曾接受過異體幹細胞或實體器官移植
16.在肝臟移植的等待名單中
17.具有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查結果或臨床實驗室結果，而會導致禁止使用試驗藥物、可能影響結果判讀、或可能導致病患出現治療造成之併發症的高風險
18.試驗期間或最後一劑atezolizumab後5個月內及最後一劑bevacizumab後6個月內懷孕或哺乳，或打算懷孕
具生育能力的女性在第1週期第1天前14天內，具生育能力女性的血清懷孕檢測結果必須為陰性。
19.同時感染HBV與HCV
曾患有HCV感染，但以聚合酶連鎖反應(PCR)檢測之HCV RNA為陰性的病患，將視為未感染HCV。
20.未獲得控制或有症狀的高鈣血症(游離鈣> 1.5 mmol/L、鈣> 12 mg/dL或校正後血清鈣> ULN)
21.對嵌合性或人型化抗體或融合蛋白質出現嚴重過敏或全身性過敏反應病史
22.已知對中國倉鼠卵巢細胞製劑或atezolizumab或bevacizumab製劑中任何成分過敏
23.切除或燒灼前對HCC進行的任何治療，包括全身性療法(包括試驗用藥物)和局部區域性療法，如TACE
允許曾使用過標示中包含具有抗癌活性的草藥療法或中藥，但必須在隨機分配前至少7天停止這些療法，並在試驗期間禁用。
允許在手術前使用肝門靜脈栓塞以增加功能性肝臟殘餘量。
24.第1週期第1天前4週內，曾接受活性減毒疫苗，或者預期需要在atezolizumab治療期間或最後一劑atezolizumab後5個月內接受此類疫苗
25.第1週期第1天前4週內，曾接受試驗性的治療
26.曾接受CD137促效劑或阻斷免疫檢查點療法，包括抗CTLA-4、抗PD-1以及抗PD-L1的治療性抗體
27.第1週期第1天前4週內或5個藥物排除半衰期內(以時間較長者為準)，曾接受全身性免疫刺激藥物(包括但不限於干擾素和介白素-2)的治療
28.第1週期第1天前2週內，曾接受全身性免疫抑制藥物(包括但不僅限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide與抗腫瘤壞死因子-α藥物)，或者預期需要在試驗治療期間接受全身性免疫抑制藥物，例外如下：
曾接受急性、低劑量、全身性免疫抑制藥物或單次脈衝劑量之全身性免疫抑制藥物(例如：因顯影劑過敏而接受48小時之皮質類固醇)的病患，在取得醫療監測員核准後，符合試驗參與資格。
曾接受礦物性皮質素(例如：fludrocortisone)、因慢性阻塞性肺部疾病或氣喘而接受皮質類固醇、或者因姿勢性低血壓或腎上腺功能不全而接受低劑量皮質類固醇之病患，可符合試驗參與資格。
29.未能妥善控制的動脈高血壓(定義為收縮壓[BP] ≥ 150 mmHg和/或舒張壓> 100 mmHg)，根據2個以上時間段中至少3次血壓讀值的平均值
可允許以降血壓療法達到這些參數。
30.過去曾有高血壓危象或高血壓性腦病變的病史
31.於第1週期周期1的第1天前6個月內，罹患顯著之血管疾病(如需要手術修補的主動脈瘤，或近期發生的周邊動脈血栓症)
32.第1週期第1天前1個月內有咳血的病史(每次事件≥ 2.5 mL的鮮紅血液)
33.出血傾向或重大凝血功能病變(未接受抗凝血治療)證據
34.目前或近期(第1週期第1天前10天內)使用阿斯匹靈(aspirin) (> 325 mg/day)或目前或近期接受dipyramidole、ticlopidine、clopidogrel和cilostazol治療
35.目前或近期(第1週期第1天前10天內)因治療(非預防性)目的口服或使用胃腸道外的抗凝血劑或血栓溶解劑完整劑量
允許預防性抗凝血劑以使靜脈裝置暢通，前提為藥劑活性致使INR < 1.5 x ULN，且於第1週期第1天前14天內的aPTT在正常範圍內(根據醫院制定的標準)。
允許預防性使用低分子量肝素(即：enoxaparin 40 mg/day)。然而，由於有出血的風險，不建議使用直接口服抗凝血劑療法藥物，如dabigatran (Pradaxa®)和rivaroxaban (Xarelto®)。
36.第1週期第1天前3天內，曾接受粗針切片或其他小型手術程序，置入血管裝置導管不在此限
37.第1週期第1天前6個月內，曾有腹腔或氣管食道廔管、腸胃道(GI)穿孔或腹腔內膿腫的病史
38.腹腔出現自由氣體，但非因穿刺或近期手術程序造成
39.嚴重、無法癒合或裂開傷口、活性潰瘍或未接受治療的骨折
40.第1週期第1天前4週內，曾接受重大手術，或者預期在試驗期間需要接受重大手術
41.第1週期第1天前6個月內，曾有腹腔內發炎病史，包括但不限於消化性潰瘍、憩室炎或大腸炎
42.每日以非類固醇抗發炎藥物(NSAID)進行長期治療
允許為緩解醫療病況(如頭痛或發燒)之症狀偶爾使用NSAID。
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗：
1.已知患有纖維板層HCC、肉瘤狀HCC或混合膽管癌與HCC
2.隨機分配前復發的HCC
3.隨機分配時殘餘、復發或轉移性疾病的證據
4.具臨床顯著性的腹水
5.肝性腦病變病史
6.曾在隨機分配前6個月內，因未經治療或未完全治療的食道和/或胃靜脈曲張導致發生出血事件
7.手術切除後，接受超過1週期的TACE (經動脈灌流化學栓塞治療)輔助療法
8.目前或曾經患有自體免疫疾病或免疫不全，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂質抗體症候群、韋格納肉芽腫、薛格連氏症候群、格林-巴利症候群、或多發性硬化症；不包括以下：
有自體免疫相關甲狀腺功能低下病史，且正在接受穩定劑量之甲狀腺替代荷爾蒙的病患符合本試驗參與資格。
正在接受胰島素療程之控制良好第1型糖尿病病患符合本試驗參與資格。
病患具有僅表現於皮膚的濕疹、乾癬、慢性單純苔癬或白斑(例如：有乾癬性關節炎的病患將排除)時，若符合以下所有條件便可納入試驗：
皮疹覆蓋部位之身體表面積< 10%。
疾病於基期時控制良好，且僅需接受弱效局部皮質類固醇。
第1週期第1天前12個月內，未發生潛在情況急性惡化而需要接受補骨脂素加上紫外光A照射、methotrexate、維他命A酸類、生物製劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑或高效或口服皮質類固醇。
9.特發性肺纖維化、器質化肺炎(例如：閉塞性小支氣管炎)、藥物引發性肺炎或特發性肺炎病史，或篩選期間胸部CT掃描證實活性肺炎證據
10.第1週期第1天前3個月內，曾發生重大心血管疾病(例如紐約心臟學會定義之第II級以上心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外)、不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛
11.篩選前5年內患有HCC以外之其他惡性腫瘤病史，不包括轉移或死亡風險極輕微的惡性腫瘤(例如，5年整體存活率[OS] > 90%)，例如已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第I 期子宮癌
12.活性肺結核
13.第1週期第1天前4週內，曾罹患嚴重感染，包括但不限於因感染併發症、菌血症或嚴重肺炎住院
14.第1週期第1天前2週內，曾接受治癒性口服或靜脈輸注(IV)抗生素治療
正接受預防性抗生素(例如：預防泌尿道感染或預防慢性阻塞型肺病惡化)治療的病患可符合試驗參與資格。
15.過去曾接受過異體幹細胞或實體器官移植
16.在肝臟移植的等待名單中
17.具有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查結果或臨床實驗室結果，而會導致禁止使用試驗藥物、可能影響結果判讀、或可能導致病患出現治療造成之併發症的高風險
18.試驗期間或最後一劑atezolizumab後5個月內及最後一劑bevacizumab後6個月內懷孕或哺乳，或打算懷孕
具生育能力的女性在第1週期第1天前14天內，具生育能力女性的血清懷孕檢測結果必須為陰性。
19.同時感染HBV與HCV
曾患有HCV感染，但以聚合酶連鎖反應(PCR)檢測之HCV RNA為陰性的病患，將視為未感染HCV。
20.未獲得控制或有症狀的高鈣血症(游離鈣> 1.5 mmol/L、鈣> 12 mg/dL或校正後血清鈣> ULN)
21.對嵌合性或人型化抗體或融合蛋白質出現嚴重過敏或全身性過敏反應病史
22.已知對中國倉鼠卵巢細胞製劑或atezolizumab或bevacizumab製劑中任何成分過敏
23.切除或燒灼前對HCC進行的任何治療，包括全身性療法(包括試驗用藥物)和局部區域性療法，如TACE
允許曾使用過標示中包含具有抗癌活性的草藥療法或中藥，但必須在隨機分配前至少7天停止這些療法，並在試驗期間禁用。
允許在手術前使用肝門靜脈栓塞以增加功能性肝臟殘餘量。
24.第1週期第1天前4週內，曾接受活性減毒疫苗，或者預期需要在atezolizumab治療期間或最後一劑atezolizumab後5個月內接受此類疫苗
25.第1週期第1天前4週內，曾接受試驗性的治療
26.曾接受CD137促效劑或阻斷免疫檢查點療法，包括抗CTLA-4、抗PD-1以及抗PD-L1的治療性抗體
27.第1週期第1天前4週內或5個藥物排除半衰期內(以時間較長者為準)，曾接受全身性免疫刺激藥物(包括但不限於干擾素和介白素-2)的治療
28.第1週期第1天前2週內，曾接受全身性免疫抑制藥物(包括但不僅限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide與抗腫瘤壞死因子-α藥物)，或者預期需要在試驗治療期間接受全身性免疫抑制藥物，例外如下：
曾接受急性、低劑量、全身性免疫抑制藥物或單次脈衝劑量之全身性免疫抑制藥物(例如：因顯影劑過敏而接受48小時之皮質類固醇)的病患，在取得醫療監測員核准後，符合試驗參與資格。
曾接受礦物性皮質素(例如：fludrocortisone)、因慢性阻塞性肺部疾病或氣喘而接受皮質類固醇、或者因姿勢性低血壓或腎上腺功能不全而接受低劑量皮質類固醇之病患，可符合試驗參與資格。
29.未能妥善控制的動脈高血壓(定義為收縮壓[BP] ≥ 150 mmHg和/或舒張壓> 100 mmHg)，根據2個以上時間段中至少3次血壓讀值的平均值
可允許以降血壓療法達到這些參數。
30.過去曾有高血壓危象或高血壓性腦病變的病史
31.於第1週期周期1的第1天前6個月內，罹患顯著之血管疾病(如需要手術修補的主動脈瘤，或近期發生的周邊動脈血栓症)
32.第1週期第1天前1個月內有咳血的病史(每次事件≥ 2.5 mL的鮮紅血液)
33.出血傾向或重大凝血功能病變(未接受抗凝血治療)證據
34.目前或近期(第1週期第1天前10天內)使用阿斯匹靈(aspirin) (> 325 mg/day)或目前或近期接受dipyramidole、ticlopidine、clopidogrel和cilostazol治療
35.目前或近期(第1週期第1天前10天內)因治療(非預防性)目的口服或使用胃腸道外的抗凝血劑或血栓溶解劑完整劑量
允許預防性抗凝血劑以使靜脈裝置暢通，前提為藥劑活性致使INR < 1.5 x ULN，且於第1週期第1天前14天內的aPTT在正常範圍內(根據醫院制定的標準)。
允許預防性使用低分子量肝素(即：enoxaparin 40 mg/day)。然而，由於有出血的風險，不建議使用直接口服抗凝血劑療法藥物，如dabigatran (Pradaxa®)和rivaroxaban (Xarelto®)。
36.第1週期第1天前3天內，曾接受粗針切片或其他小型手術程序，置入血管裝置導管不在此限
37.第1週期第1天前6個月內，曾有腹腔或氣管食道廔管、腸胃道(GI)穿孔或腹腔內膿腫的病史
38.腹腔出現自由氣體，但非因穿刺或近期手術程序造成
39.嚴重、無法癒合或裂開傷口、活性潰瘍或未接受治療的骨折
40.第1週期第1天前4週內，曾接受重大手術，或者預期在試驗期間需要接受重大手術
41.第1週期第1天前6個月內，曾有腹腔內發炎病史，包括但不限於消化性潰瘍、憩室炎或大腸炎
42.每日以非類固醇抗發炎藥物(NSAID)進行長期治療
允許為緩解醫療病況(如頭痛或發燒)之症狀偶爾使用NSAID。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
40 人
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全球人數
662 人
