計劃書編號MK-3475-937
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT03867084
試驗執行中
2019-05-01 - 2029-12-31
Phase III
召募中3
終止收納3
ICD-10C22.0
肝細胞癌
一項第三期、雙盲、對照之臨床試驗評估Pembrolizumab (MK-3475)相較安慰劑作為外科手術切除或局部消融術後達到完全放射線反應的肝細胞癌症患者之輔助療法的安全性及療效(KEYNOTE-937)
-
試驗申請者
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
適應症
肝細胞癌(HCC)
試驗目的
1.在肝癌患者中，測試試驗藥物pembrolizumab在手術或消融術(使用放射線來消滅肝臟內癌細胞的程序)後的安全性。
2.了解在手術後或消融術後使用的pembrolizumab，是否比在手術後或消融術後使用的安慰劑(外觀相仿但不含活性成分的產品)更有效地延遲復發。
3.了解與手術後或消融術後使用的安慰劑相比，受試者的身體處理pembrolizumab的狀況有多好。
4.了解在手術或消融術後，pembrolizumab相較於安慰劑的效果有多好。
5.了解pembrolizumab是否有助於患者活得更久或有助於患者改善生活品質。
藥品名稱
注射劑
主成份
MK-3475
劑型
270
劑量
ML
評估指標
主要評估指標：
-無復發存活期(RFS)
-整體存活期(OS)
次要評估指標：
-不良事件(AE)
-AE造成的試驗介入中止
-從整體健康狀態/生活品質(QoL)量表測得在EORTC QLQ-C30與EORTC QLQ-HCC18上的整體健康狀態分數
-自基期以來首次發生退步10分以上的時間。針對EORTC QLQ-C30與EORTC QLQ-HCC18整體健康狀態/QOL評估的TTD
-EQ-5D-5L健康狀態效用分數
-無復發存活期(RFS)
-整體存活期(OS)
次要評估指標：
-不良事件(AE)
-AE造成的試驗介入中止
-從整體健康狀態/生活品質(QoL)量表測得在EORTC QLQ-C30與EORTC QLQ-HCC18上的整體健康狀態分數
-自基期以來首次發生退步10分以上的時間。針對EORTC QLQ-C30與EORTC QLQ-HCC18整體健康狀態/QOL評估的TTD
-EQ-5D-5L健康狀態效用分數
主要納入條件
納入條件
若您符合下列所有條件，將具納入資格：
1. 具有依美國肝臟疾病研究協會(AASLD)標準以放射學方式(接受消融療法而無先前切片者)和/或病理方式(接受消融療法且不符合AASLD標準=者，以及接受手術切除者)診斷之肝細胞癌(HCC)；亞型纖維板層型、肉瘤樣和混合肝細胞/膽管癌細胞不符資格，且：
A. 依據美國癌症聯合委員會(AJCC)第8版並根據病理學報告建立之腫瘤特徵調整確認在手術切除後 (R0 切除 達到完全放射學反應及中度復發風險(第I期)、高度復發風險(第II、IIIA期)或非常高度復發風險(第IIIB期的亞型，如下所述)。
- 中度復發風險：無微血管侵犯的孤立腫瘤>=2 cm，且非組織學第3或4級。
- 高度復發風險：有微血管侵犯的孤立腫瘤>=2 cm、相同大小且為組織學第3或4級或多個腫瘤，不考慮微血管侵犯或組織學等級。
- 非常高度復發風險：伴有大血管侵犯之任何大小且的單個腫瘤或多個腫瘤。直接侵犯鄰近器官或有內臟腹膜穿孔的第IIIB期腫瘤將不符資格。
或
B 局部消融術後達到完全放射學反應(僅允許射頻或微波消融術)，且為中度、高度復發風險或極高風險族群。
- 中度復發風險：孤立腫瘤>=2 cm且< =3 cm。
- 高度復發風險：2至4個腫瘤，均為< =3 cm，或孤立腫瘤> 3 cm且<=5 cm。
- 極高風險族群：2 至 4 個腫瘤 ，其中 至少 1 個 腫瘤 >3 cm 且 全部 均<=5 cm
2. 分期日期與手術切除或局部消融術的日期相隔時間不得超過12週。
3. 完成手術切除或局部消融術>=4週後以資格判定掃描(胸部的CT、三相CT掃描或腹部的MRI，以及骨盆的CT或MRI)確認達到完全放射學反應。隨機分配需要在手術切除或局部消融術之日起12週內進行。
4. 納入前依試驗主持人評估無疾病的放射學佐證。
5. 第1週期第1天(C1D1)前7天內的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1。
6. C1D1前7天內肝臟分數為Child-Pugh A級(5至6分)。
7. C1D1前28天內甲胎蛋白(AFP)濃度低於400 ng/mL (若C1D1前28天內得到數個AFP數值，則最接近C1D1時的AFP數值均應低於400 ng/mL)。
8. 有切除或消融前初次診斷時的AFP濃度(若切除或消融前得到數個AFP數值，應將最接近切除或消融日期的AFP數值輸入電子個案報告表(eCRF)中)。
9. 受試者曾有或持續存在的C型肝炎病毒(HCV)感染。必須於C1D1至少1個月前完成其治療，或已接受直接作用抗病毒藥物(DAA)治療HCV至少1個月，且未發生與DAA相關的安全性事件，並且肝功能檢測(LFT)結果穩定。對於在隨機分組時沒有接受抗HCV治療的您，若試驗介入後3-6個月內的LFTs結果穩定，則可依試驗主持人判斷及向試驗委託者諮詢後，啟動治療HCV感染的直接作用抗病毒藥物(DAA)。
10. 受試者患有已獲得控制，只要符合以下條件：
- 接受第一劑試驗介入藥物前必須已接受至少4週的B型肝炎病毒(HBV)抗病毒療法，且HBV病毒量必須低於500 IU/mL。若您正在接受活性HBV療法且病毒量低於500 IU/ Ml=，應在整個試驗介入治療期間繼續使用相同的療法。
- 您為抗B型肝炎核心抗體(抗HBc)(+)、B型肝炎表面抗原(HbsAg)陰性和抗HBs陰性或陽性，且B型肝炎病毒(HBV)病毒量低於500 IU/mL者，不需接受HBV抗病毒預防治療。
11. 開始試驗介入治療前已從局部介入治療(手術切除或局部消融術)的毒性和/或併發症中恢復。
12. 簽署受試者同意書當天年滿18歲的男性或女性。(台灣法定成年人須年滿20歲)
13. 女性使用的避孕方法必須符合當地有關臨床試驗參與者避孕方法的規定。
女性受試者如果並非懷孕中、非哺餵母乳中，且滿足下列至少一項條件，則具有參加資格：
- 並非具生育能力的女性(WOCBP)
或
- 為WOCBP，並於介入治療期間及接受最後一劑試驗介入治療後120天內(相當於清除任何試驗介入治療藥物所需的時間)使用高度有效的避孕方法(年失敗率< 1%)，或避免與異性從事性行為，作為其偏好且平常採行的生活型態(長期且持續禁慾) 。
- WOCBP進行首次試驗介入治療前72小時內，高度敏感性驗孕檢測結果必須為陰性。
- 如尿液檢測無法確認為陰性(例如：結果不明確)，將必須進行血清驗孕檢測。若血清驗孕檢測的結果為陽性，則不可參與試驗。
14. 您(或法定代理人，如適用)提供本試驗的書面受試者同意書，並同意收集其比較無復發存活期(RFS)、無遠端轉移存活期(DMFS)、復發出現前所經時間(TTR)與整體存活期(OS)資料，直到達成試驗指標為止。您也可以同意進行未來生物醫學研究；但您可以參與主試驗而不參加未來生物醫學研究。
15. 若您為接受手術切除將必須於篩選期間遞交一份腫瘤組織檢體。納入前不需於中央病理實驗室確認腫瘤組織檢體的合適性。若您接受局部消融術請盡可能於篩選期間遞交一份腫瘤組織檢體(若有)。 所有受試者請盡可能於篩選期間遞交周圍非腫瘤組織 (若有)。
16. 具有適當的器官功能。檢體的採集時間點必須落在C1D1前7天內。
若您符合下列所有條件，將具納入資格：
1. 具有依美國肝臟疾病研究協會(AASLD)標準以放射學方式(接受消融療法而無先前切片者)和/或病理方式(接受消融療法且不符合AASLD標準=者，以及接受手術切除者)診斷之肝細胞癌(HCC)；亞型纖維板層型、肉瘤樣和混合肝細胞/膽管癌細胞不符資格，且：
A. 依據美國癌症聯合委員會(AJCC)第8版並根據病理學報告建立之腫瘤特徵調整確認在手術切除後 (R0 切除 達到完全放射學反應及中度復發風險(第I期)、高度復發風險(第II、IIIA期)或非常高度復發風險(第IIIB期的亞型，如下所述)。
- 中度復發風險：無微血管侵犯的孤立腫瘤>=2 cm，且非組織學第3或4級。
- 高度復發風險：有微血管侵犯的孤立腫瘤>=2 cm、相同大小且為組織學第3或4級或多個腫瘤，不考慮微血管侵犯或組織學等級。
- 非常高度復發風險：伴有大血管侵犯之任何大小且的單個腫瘤或多個腫瘤。直接侵犯鄰近器官或有內臟腹膜穿孔的第IIIB期腫瘤將不符資格。
或
B 局部消融術後達到完全放射學反應(僅允許射頻或微波消融術)，且為中度、高度復發風險或極高風險族群。
- 中度復發風險：孤立腫瘤>=2 cm且< =3 cm。
- 高度復發風險：2至4個腫瘤，均為< =3 cm，或孤立腫瘤> 3 cm且<=5 cm。
- 極高風險族群：2 至 4 個腫瘤 ，其中 至少 1 個 腫瘤 >3 cm 且 全部 均<=5 cm
2. 分期日期與手術切除或局部消融術的日期相隔時間不得超過12週。
3. 完成手術切除或局部消融術>=4週後以資格判定掃描(胸部的CT、三相CT掃描或腹部的MRI，以及骨盆的CT或MRI)確認達到完全放射學反應。隨機分配需要在手術切除或局部消融術之日起12週內進行。
4. 納入前依試驗主持人評估無疾病的放射學佐證。
5. 第1週期第1天(C1D1)前7天內的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1。
6. C1D1前7天內肝臟分數為Child-Pugh A級(5至6分)。
7. C1D1前28天內甲胎蛋白(AFP)濃度低於400 ng/mL (若C1D1前28天內得到數個AFP數值，則最接近C1D1時的AFP數值均應低於400 ng/mL)。
8. 有切除或消融前初次診斷時的AFP濃度(若切除或消融前得到數個AFP數值，應將最接近切除或消融日期的AFP數值輸入電子個案報告表(eCRF)中)。
9. 受試者曾有或持續存在的C型肝炎病毒(HCV)感染。必須於C1D1至少1個月前完成其治療，或已接受直接作用抗病毒藥物(DAA)治療HCV至少1個月，且未發生與DAA相關的安全性事件，並且肝功能檢測(LFT)結果穩定。對於在隨機分組時沒有接受抗HCV治療的您，若試驗介入後3-6個月內的LFTs結果穩定，則可依試驗主持人判斷及向試驗委託者諮詢後，啟動治療HCV感染的直接作用抗病毒藥物(DAA)。
10. 受試者患有已獲得控制，只要符合以下條件：
- 接受第一劑試驗介入藥物前必須已接受至少4週的B型肝炎病毒(HBV)抗病毒療法，且HBV病毒量必須低於500 IU/mL。若您正在接受活性HBV療法且病毒量低於500 IU/ Ml=，應在整個試驗介入治療期間繼續使用相同的療法。
- 您為抗B型肝炎核心抗體(抗HBc)(+)、B型肝炎表面抗原(HbsAg)陰性和抗HBs陰性或陽性，且B型肝炎病毒(HBV)病毒量低於500 IU/mL者，不需接受HBV抗病毒預防治療。
11. 開始試驗介入治療前已從局部介入治療(手術切除或局部消融術)的毒性和/或併發症中恢復。
12. 簽署受試者同意書當天年滿18歲的男性或女性。(台灣法定成年人須年滿20歲)
13. 女性使用的避孕方法必須符合當地有關臨床試驗參與者避孕方法的規定。
女性受試者如果並非懷孕中、非哺餵母乳中，且滿足下列至少一項條件，則具有參加資格：
- 並非具生育能力的女性(WOCBP)
或
- 為WOCBP，並於介入治療期間及接受最後一劑試驗介入治療後120天內(相當於清除任何試驗介入治療藥物所需的時間)使用高度有效的避孕方法(年失敗率< 1%)，或避免與異性從事性行為，作為其偏好且平常採行的生活型態(長期且持續禁慾) 。
- WOCBP進行首次試驗介入治療前72小時內，高度敏感性驗孕檢測結果必須為陰性。
- 如尿液檢測無法確認為陰性(例如：結果不明確)，將必須進行血清驗孕檢測。若血清驗孕檢測的結果為陽性，則不可參與試驗。
14. 您(或法定代理人，如適用)提供本試驗的書面受試者同意書，並同意收集其比較無復發存活期(RFS)、無遠端轉移存活期(DMFS)、復發出現前所經時間(TTR)與整體存活期(OS)資料，直到達成試驗指標為止。您也可以同意進行未來生物醫學研究；但您可以參與主試驗而不參加未來生物醫學研究。
15. 若您為接受手術切除將必須於篩選期間遞交一份腫瘤組織檢體。納入前不需於中央病理實驗室確認腫瘤組織檢體的合適性。若您接受局部消融術請盡可能於篩選期間遞交一份腫瘤組織檢體(若有)。 所有受試者請盡可能於篩選期間遞交周圍非腫瘤組織 (若有)。
16. 具有適當的器官功能。檢體的採集時間點必須落在C1D1前7天內。
主要排除條件
排除條件
若您符合下列任何條件，將必須排除其參加本試驗：
1. 過去3年內已知患有其他惡性腫瘤，且正在惡化或需要進行活性抗癌治療(包括荷爾蒙治療)或手術。
2. 過去6個月內曾發生食道或胃靜脈曲張出血。若您為肝硬化患者將須接受上內視鏡檢查篩檢食道靜脈曲張，除非已於C1D1前的12個月內進行此類評估。若有靜脈曲張的情況，應於開始試驗介入治療前依照機構標準予以治療。
3. 身體檢查時發現臨床顯著腹水。
4. 您過去6個月內曾經臨床診斷為肝性腦病變。若您使用利福昔明(rifaximin)或乳果糖(lactulose)控制您的肝性腦病將不符資格，無論被診斷出肝性腦病的時間。
5. 接受射頻或微波消融術以外的肝臟消融局部療法(亦即酒精消融、經導管化療栓塞[TACE]、經導管栓塞[TAE]、肝動脈輸注[HAI]、局部放射/立體定向放射療法[SBRT]或放射性栓塞)。
6. 曾經罹患需類固醇治療的(非感染性)肺炎或目前患有肺炎。
7. 患有需要接受全身性療法的活動性感染。
8. 參加試驗時有活動性HBV感染(HBsAg (+)和/或可偵測HBV DNA)，以及HCV感染(抗HCV Ab (+)和可偵測HCV RNA)雙重感染。
9. 已知曾遭受人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。
10. 已知有活動性結核病(TB；結核病桿菌)。
11. 曾接受包含抗PD-1(細胞程式死亡蛋白-1)、抗PD-L1(細胞程式死亡-配體1)或抗PD-L2(細胞程式死亡-配體2)藥物的療法，或含有直接針對其他刺激或共同抑制之T細胞受體(例如：CTLA-4(細胞毒性T淋巴球蛋白質-4)、OX -40、CD137)的藥物。
12. 先前曾為HCC接受全身性抗癌療法，包括試驗性藥物。
13. 正在接受下列任何禁止的併用療法：
14. 全身性抗癌化療或生物性療法
15. 本試驗計畫書中未指定的免疫療法
16. Pembrolizumab以外的試驗性藥物
17. 放射療法
18. 腫瘤手術療法
19. 因任何目的使用全身性糖皮質激素(除為調節疑似具有免疫性病因之不良反應(AE)症狀)。可允許吸入性或外用類固醇，亦允許去氫可的松(prednisone)劑量≤ 10 mg/日或同等劑量的全身性類固醇。例外：可使用類固醇作為造影前用藥。
20. 於第一劑試驗介入治療前30天內接受活性疫苗。活性疫苗的例子包括但不限於：麻疹、腮腺炎、德國麻疹、水痘/帶狀皰疹、黃熱病、狂犬病、卡介苗(BCG)和傷寒疫苗。季節性流感疫苗注射劑一般為滅活病毒疫苗，可允許使用；然而鼻內流感疫苗(例如：FluMist®、[活性流感疫苗，AstraZeneca])為活性減毒疫苗，不允許使用。
21. 目前正參與或近期參與使用試驗性藥物的試驗，或C1D1隨機分配前4週內曾使用試驗性器材。
22. C1D1前7天內，經診斷為免疫缺乏或正接受慢性全身性類固醇療法(每天使用超過去氫可的松(prednisone) 10 mg之同等劑量)或任何其他形式的免疫抑制療法。
23. 對於pembrolizumab和/或其任何賦形劑嚴重過敏(≥第3級)。
24. 過去2年中，患有自體免疫性疾病，且需要接受全身性治療(也就是使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。
25. 由治療主持人判定曾經或現有任何症狀、療法或實驗室異常而可能干擾試驗結果、妨礙您參與完整試驗或者參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
26. 已知罹患精神疾病或藥物濫用障礙，而可能導致其無法配合試驗的要求。
27. 曾進行異體組織/實體器官移植。
若您符合下列任何條件，將必須排除其參加本試驗：
1. 過去3年內已知患有其他惡性腫瘤，且正在惡化或需要進行活性抗癌治療(包括荷爾蒙治療)或手術。
2. 過去6個月內曾發生食道或胃靜脈曲張出血。若您為肝硬化患者將須接受上內視鏡檢查篩檢食道靜脈曲張，除非已於C1D1前的12個月內進行此類評估。若有靜脈曲張的情況，應於開始試驗介入治療前依照機構標準予以治療。
3. 身體檢查時發現臨床顯著腹水。
4. 您過去6個月內曾經臨床診斷為肝性腦病變。若您使用利福昔明(rifaximin)或乳果糖(lactulose)控制您的肝性腦病將不符資格，無論被診斷出肝性腦病的時間。
5. 接受射頻或微波消融術以外的肝臟消融局部療法(亦即酒精消融、經導管化療栓塞[TACE]、經導管栓塞[TAE]、肝動脈輸注[HAI]、局部放射/立體定向放射療法[SBRT]或放射性栓塞)。
6. 曾經罹患需類固醇治療的(非感染性)肺炎或目前患有肺炎。
7. 患有需要接受全身性療法的活動性感染。
8. 參加試驗時有活動性HBV感染(HBsAg (+)和/或可偵測HBV DNA)，以及HCV感染(抗HCV Ab (+)和可偵測HCV RNA)雙重感染。
9. 已知曾遭受人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。
10. 已知有活動性結核病(TB；結核病桿菌)。
11. 曾接受包含抗PD-1(細胞程式死亡蛋白-1)、抗PD-L1(細胞程式死亡-配體1)或抗PD-L2(細胞程式死亡-配體2)藥物的療法，或含有直接針對其他刺激或共同抑制之T細胞受體(例如：CTLA-4(細胞毒性T淋巴球蛋白質-4)、OX -40、CD137)的藥物。
12. 先前曾為HCC接受全身性抗癌療法，包括試驗性藥物。
13. 正在接受下列任何禁止的併用療法：
14. 全身性抗癌化療或生物性療法
15. 本試驗計畫書中未指定的免疫療法
16. Pembrolizumab以外的試驗性藥物
17. 放射療法
18. 腫瘤手術療法
19. 因任何目的使用全身性糖皮質激素(除為調節疑似具有免疫性病因之不良反應(AE)症狀)。可允許吸入性或外用類固醇，亦允許去氫可的松(prednisone)劑量≤ 10 mg/日或同等劑量的全身性類固醇。例外：可使用類固醇作為造影前用藥。
20. 於第一劑試驗介入治療前30天內接受活性疫苗。活性疫苗的例子包括但不限於：麻疹、腮腺炎、德國麻疹、水痘/帶狀皰疹、黃熱病、狂犬病、卡介苗(BCG)和傷寒疫苗。季節性流感疫苗注射劑一般為滅活病毒疫苗，可允許使用；然而鼻內流感疫苗(例如：FluMist®、[活性流感疫苗，AstraZeneca])為活性減毒疫苗，不允許使用。
21. 目前正參與或近期參與使用試驗性藥物的試驗，或C1D1隨機分配前4週內曾使用試驗性器材。
22. C1D1前7天內，經診斷為免疫缺乏或正接受慢性全身性類固醇療法(每天使用超過去氫可的松(prednisone) 10 mg之同等劑量)或任何其他形式的免疫抑制療法。
23. 對於pembrolizumab和/或其任何賦形劑嚴重過敏(≥第3級)。
24. 過去2年中，患有自體免疫性疾病，且需要接受全身性治療(也就是使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。
25. 由治療主持人判定曾經或現有任何症狀、療法或實驗室異常而可能干擾試驗結果、妨礙您參與完整試驗或者參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
26. 已知罹患精神疾病或藥物濫用障礙，而可能導致其無法配合試驗的要求。
27. 曾進行異體組織/實體器官移植。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
30 人
-
全球人數
950 人
