計劃書編號NTUH-BAY-73-4506-BGB-A317
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT04183088
2019-12-20 - 2024-08-16
Phase II
召募中2
ICD-10C22.0
肝細胞癌
併用regorafenib及 tislelizumab 作為晚期肝細胞癌病患第一線全身治療
-
試驗申請者
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
委託單位/藥廠：國立臺灣大學醫學院附設醫院& 研究經費來源：台灣拜耳&研究藥物來源：台灣拜耳、百濟神州﹝BeiGene﹞
-
臨床試驗規模
台灣多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
適應症
晚期肝細胞癌
試驗目的
併用抑制血管新生標靶治療藥物與anti-PD-1 免疫檢查點抑制劑﹝immune checkpoint inhibitor, ICI﹞已經在包括晚期肝細胞癌在內多種癌症顯示，可能有優於單一藥物治療的療效，但標靶藥物治療的安全性與劑量仍須審慎評估。Regorafenib﹝癌瑞格﹞是目前晚期肝細胞癌第二線的標準標靶藥物治療之一，主要作用機轉之一即為抑制腫瘤血管新生。本研究將併用regorafenib 與tislelizumab﹝為一anti-PD-1 ICI﹞，探討此一處方作為晚期肝細胞癌第一線全身治療的抗癌效果以及安全性。
藥品名稱
1. Regorafenib (BAY-73-4506) 2. Tislelizumab (BGB-A317)
主成份
Regorafenib
Tislelizumab
Tislelizumab
劑型
Tablet
Vial
Vial
劑量
40
100
100
評估指標
第一階段：本階段的主要目標是確認此一處方的安全性，預計納入 25位可評估安全性與療效的受試者：如果有 14位或小於14位受試者在接受 regorafenib 80 mg/day劑量過程中 產生第三 級或以上﹝根據
NCI CTCAE 5.0版﹞與 試驗治療 相關的不良反應 ，則此一處方之安全性將被認為可接受，將進入此研究的第二階段。
第二階段的主要指標為客觀反應率及無疾病惡化之存活時間； 次要指標包括安全性測量指標﹝例如 所有 與治療相關的不良反應的發 生率及嚴重度 、 免疫相關的不良反應的
發生率及嚴重度 ﹞與療效測量指標﹝例如 反應持續時間、整體存活時間﹞。
NCI CTCAE 5.0版﹞與 試驗治療 相關的不良反應 ，則此一處方之安全性將被認為可接受，將進入此研究的第二階段。
第二階段的主要指標為客觀反應率及無疾病惡化之存活時間； 次要指標包括安全性測量指標﹝例如 所有 與治療相關的不良反應的發 生率及嚴重度 、 免疫相關的不良反應的
發生率及嚴重度 ﹞與療效測量指標﹝例如 反應持續時間、整體存活時間﹞。
主要納入條件
＊主要納入條件－您必須符合以下所有條件才可參與本試驗
1. 能瞭解及簽署受試者同意書，並同意配合本試驗訂立的評估程序。
2. 簽署同意書時年齡大於等於20歲﹝根據台灣法規﹞。
3. 經組織學確診肝細胞癌，晚期局部侵犯或轉移或無法手術切除之患者。
4. 腫瘤經診療無法以根治性手術或其他局部治療根除，或經由上述治療後惡化者。
5. 若先前沒有病理切片做為診斷的依據，此次須同意接受新的腫瘤切片以符合本試驗的資格。
6. 您未曾因肝細胞癌接受過全身性治療，包含其他試驗性全身性治療。
7. 您如果是慢性B型肝炎感染的患者﹝血中B型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性﹞，您必須同意在開始接受試驗藥物前根據目前治療準則接受B型肝炎抗病毒藥物治療﹝例如entecavir﹞並且在試驗期間維持接受抗病毒治療。
8. 至少一個根據RECIST 1.1標準為可測量的腫瘤。若您曾經接受過局部性治療﹝如腫瘤射頻燒灼術或經動脈灌流化學栓塞治療﹞，只要主要測量的腫瘤未接受過局部治療。或是接受過局部性治療後，依據RECIST 1.1標準被判定為惡化，則仍符合收案條件。
9. 如果有肝腫瘤，估計之腫瘤總體積 < 肝臟體積的50% 。
10. 接受第一劑試驗藥物治療前的7天內ECOG ﹝Eastern Cooperative Oncology Group，美國東岸癌症合作組織﹞建議之身體狀況評估標準分數為 0 或 1。
11. 接受第一劑試驗藥物治療前的14天內肝功能 Child-Pugh 分級為A級。
12. 接受第一劑試驗藥物治療前的7天內需有良好的器官功能
-中性球 >= 1,500/L(未使用血球生長素治療) ; 血小板>= 75,000/L(未經過輸血) ; 血紅素大於>= 90 g/L 或>= 9.0 g/dL(可輸血)。
-肝轉胺酶 (ALT and AST) <= 正常值上限5倍。
-肌酸酐酶<=正常值上限1.5 倍; 根據 Cockcroft-Gault公式計算所得的肌酸酐廓清率>= 50 mL/min。
-國際標準化比值(INR)<= 2.3。
-試驗藥物治療之前7天內尿液試紙檢測蛋白尿 < 2+；若尿液試紙檢測蛋白尿 > 2+，則24小時尿液收集檢測的尿蛋白需< 1g。
13. 育齡女性受試者在治療期間須確實避孕(例如避孕藥、子宮避孕器)，持續到最後一次使
用試驗藥物 regorafenib (癌瑞格)的8星期後，及試驗藥物 tislelizumab 的120 天後。在開始第一次試驗藥物治療7天內須進行尿液或血液的懷孕檢驗結果必須為陰性。
14. 男性受試者在治療期間須確實避孕 (例如使用保險套合併其他避孕措施)，持續到最後最後一次使用試驗藥物 regorafenib (癌瑞格)的8星期後，及試驗藥物 tislelizumab 的120 天後。
1. 能瞭解及簽署受試者同意書，並同意配合本試驗訂立的評估程序。
2. 簽署同意書時年齡大於等於20歲﹝根據台灣法規﹞。
3. 經組織學確診肝細胞癌，晚期局部侵犯或轉移或無法手術切除之患者。
4. 腫瘤經診療無法以根治性手術或其他局部治療根除，或經由上述治療後惡化者。
5. 若先前沒有病理切片做為診斷的依據，此次須同意接受新的腫瘤切片以符合本試驗的資格。
6. 您未曾因肝細胞癌接受過全身性治療，包含其他試驗性全身性治療。
7. 您如果是慢性B型肝炎感染的患者﹝血中B型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性﹞，您必須同意在開始接受試驗藥物前根據目前治療準則接受B型肝炎抗病毒藥物治療﹝例如entecavir﹞並且在試驗期間維持接受抗病毒治療。
8. 至少一個根據RECIST 1.1標準為可測量的腫瘤。若您曾經接受過局部性治療﹝如腫瘤射頻燒灼術或經動脈灌流化學栓塞治療﹞，只要主要測量的腫瘤未接受過局部治療。或是接受過局部性治療後，依據RECIST 1.1標準被判定為惡化，則仍符合收案條件。
9. 如果有肝腫瘤，估計之腫瘤總體積 < 肝臟體積的50% 。
10. 接受第一劑試驗藥物治療前的7天內ECOG ﹝Eastern Cooperative Oncology Group，美國東岸癌症合作組織﹞建議之身體狀況評估標準分數為 0 或 1。
11. 接受第一劑試驗藥物治療前的14天內肝功能 Child-Pugh 分級為A級。
12. 接受第一劑試驗藥物治療前的7天內需有良好的器官功能
-中性球 >= 1,500/L(未使用血球生長素治療) ; 血小板>= 75,000/L(未經過輸血) ; 血紅素大於>= 90 g/L 或>= 9.0 g/dL(可輸血)。
-肝轉胺酶 (ALT and AST) <= 正常值上限5倍。
-肌酸酐酶<=正常值上限1.5 倍; 根據 Cockcroft-Gault公式計算所得的肌酸酐廓清率>= 50 mL/min。
-國際標準化比值(INR)<= 2.3。
-試驗藥物治療之前7天內尿液試紙檢測蛋白尿 < 2+；若尿液試紙檢測蛋白尿 > 2+，則24小時尿液收集檢測的尿蛋白需< 1g。
13. 育齡女性受試者在治療期間須確實避孕(例如避孕藥、子宮避孕器)，持續到最後一次使
用試驗藥物 regorafenib (癌瑞格)的8星期後，及試驗藥物 tislelizumab 的120 天後。在開始第一次試驗藥物治療7天內須進行尿液或血液的懷孕檢驗結果必須為陰性。
14. 男性受試者在治療期間須確實避孕 (例如使用保險套合併其他避孕措施)，持續到最後最後一次使用試驗藥物 regorafenib (癌瑞格)的8星期後，及試驗藥物 tislelizumab 的120 天後。
主要排除條件
＊主要排除條件－若您符合以下任何一項，將無法參與本試驗
1. 組織學確診為fibrolamellar型肝細胞癌、或類肉瘤肝細胞癌、或混合肝細胞癌與膽管癌的組織型態。
2. 肝細胞癌合併門靜脈主幹栓塞。
3. 已知為人體免疫缺乏病毒﹝human immunodeficiency virus , HIV﹞感染患者。
4. 有食道或胃的靜脈曲張、或是活動性上消化道潰瘍，經評估具有高出血風險者。
5. 一年內有上消化道出血病史。
6. 有重大系統性疾病由進案醫師評估，可能造成試驗藥物對受試者傷害，或導致副作用/ 不良事件難以評估因此不宜加入者。
7. 曾接受過異體骨髓移植或器官移植。
8. 試驗開始前的28天內仍在接受其他試驗性藥物治療。
9. 過去曾接受針對T細胞之活化或抑制的訊息傳遞路徑的抗體或是藥物治療，如PD-1、PD-L1、CTLA-4 之抑制劑等。
10. 試驗開始前的28天內曾接受肝內腫瘤治療，如射頻燒灼術或經動脈灌流化學栓塞..等治療，或副作用仍未緩解。
11. 試驗開始前的28天內曾接受放射線治療﹝針對骨轉移以症狀緩解為目的之放射線治療除外﹞，或試驗開始前的60天內曾接受腹部/骨盆腔的放射線治療。針對骨轉移或轉移導致的神經侵犯造成的症狀所進行的放射線治療，應在試驗前開始；因放射線治療造成的副作用需已恢復，無最短時間限制。
12. 如果在篩選期時已有中樞神經腫瘤轉移病史，但已經治療、無症狀且符合下列所有條件，則仍可以納入本試驗：
-篩選期之腦部影像檢查顯示沒有腫瘤惡化；
-中樞神經系統外有可測量的轉移病灶；
-不需要因為中樞神經腫瘤轉移使用類固醇治療；因中樞神經腫瘤轉移使用穩定劑量的抗癲癇藥物則可以接受。
-「全腦放射線治療或是立體定位放射治療完成日期」必須在納入試驗之前超過14天；
-如在本試驗篩選期發現新的無症狀的中樞神經腫瘤轉移，則必須先接受放射治療或手術治療，必須觀察14天達穩定方可進案；
-上述治療之後如果所有其他本項條件均符合，則仍可考慮加入本試驗。
13. 活動型的自體免疫疾病或是有自體免疫病史。下列疾病則不會被排除於本試驗之外：白斑症、已恢復的兒童氣喘/異位性過敏、第一型糖尿病、自體免疫疾病造成而僅需荷爾蒙補充治療的甲狀腺功能低下、不需全身性治療的乾癬、或其他在無外界刺激下不預期會產生復發/ 惡化的狀況。
14. 曾經罹患藥物性肺炎、不明原因之間質性肺炎、或在篩選期間發生活動性肺炎。
15. 已知活動性的肺結核或活動性的感染。
16. 試驗開始前的4週內曾接受主要手術﹝為診斷目的施行之手術除外﹞。在預定接受試驗藥物regorafenib第一次用藥的3天內接受小手術或切片。
(由於字數限制，完整受試者排除條件請見受試者同意書第7-9頁)
1. 組織學確診為fibrolamellar型肝細胞癌、或類肉瘤肝細胞癌、或混合肝細胞癌與膽管癌的組織型態。
2. 肝細胞癌合併門靜脈主幹栓塞。
3. 已知為人體免疫缺乏病毒﹝human immunodeficiency virus , HIV﹞感染患者。
4. 有食道或胃的靜脈曲張、或是活動性上消化道潰瘍，經評估具有高出血風險者。
5. 一年內有上消化道出血病史。
6. 有重大系統性疾病由進案醫師評估，可能造成試驗藥物對受試者傷害，或導致副作用/ 不良事件難以評估因此不宜加入者。
7. 曾接受過異體骨髓移植或器官移植。
8. 試驗開始前的28天內仍在接受其他試驗性藥物治療。
9. 過去曾接受針對T細胞之活化或抑制的訊息傳遞路徑的抗體或是藥物治療，如PD-1、PD-L1、CTLA-4 之抑制劑等。
10. 試驗開始前的28天內曾接受肝內腫瘤治療，如射頻燒灼術或經動脈灌流化學栓塞..等治療，或副作用仍未緩解。
11. 試驗開始前的28天內曾接受放射線治療﹝針對骨轉移以症狀緩解為目的之放射線治療除外﹞，或試驗開始前的60天內曾接受腹部/骨盆腔的放射線治療。針對骨轉移或轉移導致的神經侵犯造成的症狀所進行的放射線治療，應在試驗前開始；因放射線治療造成的副作用需已恢復，無最短時間限制。
12. 如果在篩選期時已有中樞神經腫瘤轉移病史，但已經治療、無症狀且符合下列所有條件，則仍可以納入本試驗：
-篩選期之腦部影像檢查顯示沒有腫瘤惡化；
-中樞神經系統外有可測量的轉移病灶；
-不需要因為中樞神經腫瘤轉移使用類固醇治療；因中樞神經腫瘤轉移使用穩定劑量的抗癲癇藥物則可以接受。
-「全腦放射線治療或是立體定位放射治療完成日期」必須在納入試驗之前超過14天；
-如在本試驗篩選期發現新的無症狀的中樞神經腫瘤轉移，則必須先接受放射治療或手術治療，必須觀察14天達穩定方可進案；
-上述治療之後如果所有其他本項條件均符合，則仍可考慮加入本試驗。
13. 活動型的自體免疫疾病或是有自體免疫病史。下列疾病則不會被排除於本試驗之外：白斑症、已恢復的兒童氣喘/異位性過敏、第一型糖尿病、自體免疫疾病造成而僅需荷爾蒙補充治療的甲狀腺功能低下、不需全身性治療的乾癬、或其他在無外界刺激下不預期會產生復發/ 惡化的狀況。
14. 曾經罹患藥物性肺炎、不明原因之間質性肺炎、或在篩選期間發生活動性肺炎。
15. 已知活動性的肺結核或活動性的感染。
16. 試驗開始前的4週內曾接受主要手術﹝為診斷目的施行之手術除外﹞。在預定接受試驗藥物regorafenib第一次用藥的3天內接受小手術或切片。
(由於字數限制，完整受試者排除條件請見受試者同意書第7-9頁)
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
125 人
-
全球人數
0 人
