計劃書編號D361DC00001
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT04862663
試驗執行中
2024-01-01 - 2028-12-31
其他
召募中8
ICD-10C50.911
女性右側乳房未明示部位惡性腫瘤
ICD-10C50.912
左側女性乳房未明示部位惡性腫瘤
ICD-10C50.919
女性乳房未明示部位惡性腫瘤
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9174.9
女性乳房惡性腫瘤
一項第 Ib/III 期、開放性、隨機分配試驗，評估 Capivasertib 加上 CDK4/6 抑制劑和 Fulvestrant 相較於 CDK4/6 抑制劑和 Fulvestrant用於荷爾蒙受體陽性及第二型人類表皮生長因子受體陰性局部晚期、無法切除或轉移性乳癌(CAPItello-292)
-
試驗申請者
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/06/18
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
晚期／轉移性 HR+/HER2-乳癌
試驗目的
主要目的為透過評估罹患 HR+/HER2- 局部晚期或轉移性乳癌的受試者（整體族群）的 PFS，證明 capivasertib 組相較於對照組的優越性。
藥品名稱
錠劑
主成份
Capivasertib
劑型
110
劑量
MG
評估指標
透過評估罹患 HR+/HER2- 局部晚期或轉移性乳癌的受試者（整體族群）的 PFS，證明 capivasertib 組相較於對照組的優越性。
主要納入條件
只有在符合預先規定的所有條件時，受試者才有資格納入本試驗。
受試者同意書
1 有能力簽署受試者同意書，包含遵從知情同意書 (ICF) 及計畫書 (CSP) 所列之要求與限制。
2 在進行任何必要性試驗特定程序、採樣與分析之前，先提供已簽署且註明日期的書面 ICF。
3 在蒐集用於基因學和／或生物標記分析的選擇性檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因學和／或生物標記知情同意書。應於最終篩選時簽署本同意書。若基於任何原因未在最終篩選採集這些檢體，可能會在任何時間採集，直到治療後／疾病復發追蹤返診。
註：若受試者拒絕參與選擇性探索性基因研究和／或選擇性生物標記研究，受試者將不會受到懲罰，其利益亦不會受到影響。受試者不會被排除在試驗的其他方面之外。
有關 ICF 流程，請參閱計畫書附錄 A。
年齡
4 受試者在篩選時必須 ≥ 18 歲，且超過當地國家特定法定成年年齡。
受試者類型與疾病特性
5 有放射學或臨床證據顯示復發或惡化或無法耐受最後一項／目前治療的轉移性或局部晚期疾病；局部晚期疾病必須為不適合接受根治性切除的類型（經認定可能在試驗治療下使癌症分期改善後適合接受手術或消融技術的受試者不符合資格）。
6 依據美國臨床腫瘤學會和美國病理學會準則 (Hammond et al 2010; Wolff et al 2018)，由最近一次腫瘤檢體判定具有經組織學確認的荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體陰性 (HR+/ HER2-) 乳癌（原發性或轉移性）。為了滿足 HR+ 疾病的要求，乳癌必須表現雌激素受體 (ER)，且伴隨或未伴隨黃體素受體的共同表現。因此，腫瘤必須：
(a) ER+ 定義為 ≥ 1% 的腫瘤細胞在免疫組織化學染色法 (IHC) 中為 ER 陽性，或者無法取得百分比，則 Allred IHC 分數 ≥ 3/8，
(b) 黃體素受體陽性，定義為在 IHC 有 ≥ 1% 的腫瘤細胞為黃體素受體染色陽性，或者若無法取得百分比，則為 Allred IHC 分數 ≥ 3/8；或黃體素受體陰性，定義為在 IHC 有 < 1% 的腫瘤細胞為黃體素受體染色陽性，或者若無法取得百分比，則為 Allred IHC 分數 ≤ 2/8；或黃體素受體未知，且
(c) 為 HER2-，定義為 IHC 強度為 0 或 1+，或 IHC 強度為 2+ 且原位雜交反應 (ISH) 上沒有擴增的證據。
7 具有適當的器官和骨髓功能，定義如下。條件「a」、「b」和「c」不可藉由在開始接受第一劑試驗藥物前 14 天內所進行的輸血、輸注或生長因子支持來達成。
(a) 血紅素 ≥9.0 g/dL。註：任何輸血均必須在確認血紅素 ≥ 9.0 g/dL (≥ 5.59 mmol/L) 前 > 14 天進行
(b) 絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 109/L。
(c) 血小板計數 ≥ 100 × 109/L。
(d) 總膽紅素 (TBL) ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)，或是有記錄顯示患有吉伯特氏症候群（未結合型高膽紅素血症）時 ≤ 3 × ULN。
(e) 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN；對於有肝轉移的受試者，ALT 和 AST ≤ 5 × ULN。
(f) 依據 Cockcroft-Gault 公式計算的肌酸酐清除率 (CrCL) > 50 mL/分鐘（使用實際體重）；僅當血清肌酸酐 > 1.5 × ULN 時，才需要確認肌酸酐清除率。
8 受試者必須能夠吞嚥口服藥物，且能使藥物留在體內。
9 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG)／世界衛生組織 (WHO) 體能狀態必須為 0 或 1。
10 最短預期壽命為 12 週。
性別
11 成年女性（停經前／停經中期／停經後），以及成年男性：
(a) 停經前（和停經中期，即不符合下列停經後條件者）女性和男性，若適合接受 黃體刺激素釋放激素(LHRH) 促效劑治療，可予以納入。受試者應在第 1 週期第 1 天當天或之前開始接受 LHRH 促效劑的併用治療，且必須願意在試驗期間繼續接受治療。
(b) 停經後女性定義為符合至少下列其中一項條件：
o 年齡 ≥ 60 歲
o 曾接受雙側卵巢切除術
o 年齡 < 60 歲且無月經 < 12 個月（連續），且篩選時的濾泡刺激素 (FSH) 和雌二醇依據當地實驗室判定為停經後範圍內
o 年齡 < 60 歲且無月經 ≥12 個月（連續）
註：< 60 歲的女性若因化療引起無月經 ≥ 12 個月，應在篩選時檢查 FSH 和雌二醇，且若 FSH 和雌二醇均在當地實驗室的停經後範圍內，則應依據美國國家癌症資訊網 (NCCN) 和／或當地準則連續重複檢測 FSH 和雌二醇，以確認停經後狀態。由於 fulvestrant 和雌二醇的結構相似性，FASLODEX 可能干擾免疫分析法的雌二醇測量，導致雌二醇濃度假性升高 (FASLODEX SmPC)；應遵循當地準則。
註：接受卵巢功能抑制 (OFS) 的受試者無法判定更年期狀態。若受試者在接受 OFS 時進入試驗，則必須在試驗治療期間持續接受 LHRH 促效劑。
註：若在篩選時或試驗期間的任何時候發現女性未停經，則必須開始使用 LHRH 促效劑和適當的避孕方法（計畫書附錄 G）。
生育
12 受試者不得正在哺乳，且具生育能力女性（停經前和停經中期女性）在開始給藥前的驗孕結果必須為陰性。未完全禁慾（即：在與試驗治療相關的整個風險期間避免與異性發生性行為）且有意與未絕育男性伴侶有性生活的具生育能力女性，必須自納入試驗起使用至少 1 種高度有效的避孕方法（計畫書表 28）加上屏障法（男性保險套、女性保險套、子宮頸帽、含殺精劑的避孕隔膜，或避孕海綿加上殺精劑），並在整個藥物治療期間持續直至藥物全身性暴露結束（至最後一劑 fulvestrant 後 2 年，或最後一劑 capivasertib 後 4 週，或最後一劑 CDK4/6i [palbociclib、ribociclib，或 abemaciclib] 後 3 週，以較晚發生者為準）。註：務必遵從具有最長藥物全身性暴露時間的避孕要求，即使最終未停用藥物。
13 未絕育且有意與具生育能力之女性伴侶有性生活的男性受試者（包括以雙側睪丸切除術以外的方法絕育的男性，例如：輸精管切除術），自納入起、在整個試驗期間，直至藥物全身性暴露結束（至最後一劑 fulvestrant 後 2 年，或至最後一劑 capivasertib 後 16 週，或至最後一劑 palbociclib 後 14 週，或至男性受試者相關藥物全身性暴露結束 [5 個半衰期] 期間，另需針對 ribociclib 和 abemaciclib 再外加 90 天期間，以較晚發生者為準）必須使用一種可接受的避孕方法，例如男性保險套加上殺精劑（在未核准殺精劑的國家中，僅接受保險套）（請參閱計畫書附錄 G）。註：務必遵從藥物在體內的作用和影響結束具有最長藥物全身性暴露時間的避孕要求，即使終未停用藥物。若男性受試者希望在未來使他人受孕，應建議其在開始試驗治療前安排冷凍精子。
註：男性受試者的女性伴侶（具生育能力）在此整個期間也必須使用一種高度有效的避孕方法。
受試者類型與疾病特性
14 受試者必須根據當地試驗主持人的評估，有資格接受 fulvestrant ，以及 palbociclib 或 ribociclib 兩者其中至少一種的療法。
15 受試者必須曾接受含（術前）輔助性內分泌藥物療程（單一藥物或合併治療）的治療，且在（術前）輔助性內分泌治療（tamoxifen、芳香環酶抑制劑[AI] 或口服選擇性雌激素受體降解劑[SERD]）期間或治療結束後 12 個月內，有乳癌復發或惡化的放射學證據。
16 在造影腫瘤評估中，受試者必須：
(a) 至少有 1 個先前未接受放射線照射的病灶且利用電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 在基準期時可準確測出其最長直徑 ≥10 mm（淋巴結除外，淋巴結短軸需 ≥15 mm），而且適合作準確的重複測量，或者
(b) 若無上述定義之無可測量的疾病，必須至少有 1 個可透過 CT 或 MRI 評估的蝕骨性或混合性（蝕骨性 + 骨硬化性）骨骼病灶；沒有可測量的疾病且僅有骨硬化型／骨髓性骨骼病灶的受試者不符合資格。
17 同意提交且提供必要性的 FFPE 腫瘤檢體用於中央檢測。最好是取自最近一次收集之隨機分配前腫瘤檢體（原發性或復發性癌症）的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，必須提供 30（最少 20）片新鮮的未染色連續腫瘤切片。用於次世代定序 (NGS) 分析的組織要求，請參見診斷檢測手冊。在本試驗的第 III 期部分中，必須在隨機分配前完成當地病理學品質確認 (QC)，以確保檢體適合用於 NGS 分析。註：中國的腫瘤檢體收集將遵循當地主管機關的核准。
符合下列任何排除條件的受試者不得納入本試驗。
醫療狀況
1 有其他原發性惡性腫瘤病史，但不包括已接受根治性療法、在第一劑試驗治療前 ≥ 2 年內無已知的活動性疾病，且潛在復發風險甚低的惡性腫瘤。例外情況包括已接受潛在根治性治療的子宮頸原位癌、第 I 期子宮內膜癌，或非黑色素瘤皮膚癌（即皮膚基底細胞癌和皮膚鱗狀細胞癌）。
2 開始試驗治療前 2 週內曾接受放射性治療法。
3 在第一劑試驗治療前 4 週內曾接受過重大手術，或預期需要在試驗期間接受重大手術。
4 因之前抗癌療法引起的持續性毒性（> CTCAE 第 1 級），不包括掉髮。針對患有第 1 級貧血或嗜中性白血球減少症的受試者，只有在其細胞計數條件非藉由生長因子或輸血支持使符合資格時，才允許納入。如果預期受試者已有的不可逆毒性（例如：聽力喪失或週邊感覺神經病變）不太會因試驗治療而惡化，可在諮詢阿斯特捷利康臨床團隊後予以納入。
5 脊髓壓迫、腦部轉移或軟腦膜轉移，除非這些病灶已接受根治性治療（例如：放射療法、手術），且試驗治療開始前至少 4 週已停用用於控制轉移症狀的類固醇，並在臨床上保持穩定。
註：允許使用類固醇治療／預防放射療法產生的後遺症，但應使用最低有效劑量。
6 篩選時符合任何以下的心臟條件：
(a) 平均休息狀態校正後 QT 間隔 (QTcF)：
(i) 將接受 palbociclib 治療的受試者：連續 3 次（重複三次）心電圖（ECG） 測量平均值取得的 QTcF ≥ 470 ms
(ii) 將接受 ribociclib 治療的受試者：連續 3 次（重複三次）ECG 測量平均值取得的 QTcF ≥ 450 ms
(b) 心臟節律、傳導或形態出現任何臨床上重要的異常（包括但不限於：完全性左束支性傳導阻滯、二度或三度房室傳導阻滯、臨床上顯著且未裝有心律節律器的心搏過緩 (心率[HR] < 50 bpm)，或未裝有心律節律器的病竇症候群
(c) 任何會增加 QTc 延長風險或心律不整風險的因素，例如心臟衰竭、臨床上顯著的左心室肥厚、電解質紊亂（鉀，特別是低血鉀、鎂、鈣和磷；校正電解質後，可能允許參與）、可能患有多型性心室心搏過速 (TdP)、先天性長 QT 症候群、有長 QT 症候群或 40 歲以下原因不明猝死的家族病史。
(d) 過去 6 個月內曾有任何以下手術或病況的經驗：冠狀動脈繞道移植術、血管成形術、血管支架、心肌梗塞、不穩定性心絞痛、紐約心臟學會 (NYHA) 鬱血性心臟衰竭等級 ≥ 2
(e) 控制不良的低血壓 - 收縮壓 (SBP) < 90 mmHg，和／或舒張壓 (DBP) < 50 mmHg
(f) 控制不良的高血壓 -SBP > 160 mmHg 和／或 DBP > 100 mmHg
(g) 心臟超音波（或者若無法進行心臟超音波或心臟超音波檢測結果不確定，則依據多頻道心室功能攝影 [MUGA]）的評估顯示心臟射出分率超出機構正常值範圍或 < 50%（以較高者為準），除非試驗主持人認為情況穩定且在臨床上不顯著。
7 心律不整病史（多放電點心室早期收縮、雙聯律、三聯律、心室性心搏過速），有症狀或需要治療（CTCAE 第 3 級），有症狀或儘管治療仍控制不良的心房顫動，或無症狀持續性心室性心搏過速。若受試者透過藥物控制心房顫動或使用心律調節器控制心律不整，在試驗主持人的判斷下且會診心臟專科醫師（建議），則可允許納入。不允許使用延長 QTc 的抗心律不整藥物（第 I 或 III 類）。
8 篩選時有臨床上顯著的葡萄糖代謝異常，定義為符合任何下列一項：
(a) 受試者患有第 1 型糖尿病或第 2 型糖尿病，且需要接受胰島素治療
(b) HbA1c ≥ 8.0% (63.9 mmol/mol)
9 難治性噁心和嘔吐、吸收不良症候群、先前曾接受重大腸切除術，或慢性胃腸道疾病以及其他可能阻礙任何試驗藥物（IMP）充分吸收、分佈、代謝或排除的狀況。
10 接受 abemaciclib 治療的受試者（僅限第 Ib 期）：同時患有任何經試驗主持人判定可能導致腹瀉可能性或導致腹瀉嚴重程度臨床上顯著增加的狀況。已知凝血異常，例如出血傾向，或以抗凝血劑治療，而使 fulvestrant 肌肉注射無法進行。（不適用於台灣）
11 接受異體骨髓移植或實體器官移植。
12 重度控制不良的免疫缺乏症候群。
13 經試驗主持人判定，有任何重度或未經控制的全身性疾病證據，包括未經控制的高血壓，或活動性感染，包括 B 型肝炎、C 型肝炎和控制不良的人類免疫缺乏病毒 (HIV)。B 型和 C 型肝炎的活動性感染定義，請參閱 WHO 準則 (https://www.who.int/publications/i/item/9789241549981)，不需篩檢慢性病況。HIV 參與者必須符合下列參數：
(a) CD4+ T 細胞計數 ≥ 350 細胞/mL 且 HIV 病毒量 < 400 複製數/mL；兩者均必須在開始試驗治療前 4 週內和在接受抗反轉錄病毒療法 (ART) 療程期間檢查。
(b) 過去 12 個月內曾有伺機性感染病史。
(c) ART > 4 週（以確保可耐受 ART，且毒性不會與試驗藥物毒性混淆）。如果受試者未接受 ART，且經認定不適合開始接受 ART，請諮詢阿斯特捷利康醫療團隊。
(d) 請參閱計畫書附錄 I 瞭解禁用藥物列表，其中包括了一些 HIV 抗反轉錄病毒藥物。
14 患有開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射影像發現，或符合當地實務的結核病檢測）。不需篩檢結核病。
15 對 IMP 或任何與 IMP 具有相似化學結構或類別的藥物之活性或非活性賦形劑有過敏反應的病史。
16 有失智症、意識狀態改變或任何精神病狀況的證據，而無法瞭解或提供知情同意。
17 具有任何其他疾病、代謝失調、身體檢查發現結果或臨床實驗室發現結果，依試驗主持人評斷，合理懷疑有導致無法使用試驗藥物、可能影響結果判讀、使受試者有高風險發生治療併發症或干擾取得知情同意的疾病或病況。
先前／併用療法
18 在第一劑試驗治療前的 5 個半衰期內，曾使用已知會顯著延長 QT 間隔且與 TdP 相關的藥物。
19 無法符合第 6.5.2 節所述的注意事項和限制。
20 在第一劑試驗治療前 2 週內曾接受任何其他化療或抗癌藥物（目前的荷爾蒙療法除外），或在第一劑試驗治療前 4 週內曾接受任何以抗體為基礎的抗癌藥物。除了皮質類固醇外，應避免使用慢性免疫抑制療法。
21 參與另一項臨床試驗，且在第一劑試驗治療前 4 週接受試驗介入或試驗性醫療器材，或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
22 第一劑試驗治療前 2 週內（聖約翰草為 3 週）曾接受強效（第 Ib 期部分為中度）CYP3A4 抑制劑或誘導劑。允許使用弱效 CYP3A4 抑制劑，但不應在第一劑試驗治療前 1 週內改變劑量。請注意，在開始 capivasertib 給藥前，某些 CYP3A 受質可能需要充分的清除期或劑量降低。請參閱計畫書附錄 I 的指引。
其他排除條件
23 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
24 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
25 懷孕（驗孕結果確認為陽性）或哺乳中。
26 根據試驗主持人的最佳判斷，具有使受試者不符合內分泌療法資格的疾病負擔（例如：短期內可能危及生命的有症狀的內臟疾病）。
先前／併用療法
27 用於無法進行手術之局部晚期或轉移性疾病的任何一線內分泌療法。
註 1：若在無轉移性乳癌（術前輔助性）的情況下嘗試以內分泌療法降低局部晚期腫瘤的分期，且隨後進行腫瘤手術，則不計入晚期乳癌（ABC）的某一線療法。相反地，若腫瘤仍無法進行手術，則應將此治療視為 ABC 的某一線療法。
註 2：允許ABC在化療後無疾病惡化的情況下，接受化療後內分泌維持治療，且將不會計為 ABC 的另一線治療。
註 3：輔助性內分泌療法不視為 ABC 的某一線療法。此外，在無疾病惡化的情況下，在某一線療法範圍內轉換藥物不算是新的某一線的療法。
28 以超過 1 線化療治療無法進行手術的局部晚期或轉移性疾病。
註 1：若化療療程在第一劑給藥期間或 6 週內因毒性而中止，且最多進行一個週期，且在開始後續療法時無臨床或放射學疾病惡化證據者，不被視為某一線療法。
註 2：輔助性和術前輔助性化療未歸類為 ABC 的化療線數。
註 3：抗體藥物複合體被歸類為同一線化療。
29 先前或同時接受全身性 AKT、PI3K 和 mTOR 抑制劑治療。
30 先前曾在疾病轉移情況下接受 CDK4/6i 治療（例如：palbociclib、ribociclib、abemaciclib 或未經上市之 CDK4/6i）。
註：受試者可能曾接受（術前）輔助性 CDK4/6i，前提是無疾病間隔至少為 12 個月（即：CDK4/6i 治療最後一天與復發日期之間的間隔至少為 12 個月），且試驗主持人認為受試者適合以第三期建議劑量（RP3D）接受試驗治療。
受試者同意書
1 有能力簽署受試者同意書，包含遵從知情同意書 (ICF) 及計畫書 (CSP) 所列之要求與限制。
2 在進行任何必要性試驗特定程序、採樣與分析之前，先提供已簽署且註明日期的書面 ICF。
3 在蒐集用於基因學和／或生物標記分析的選擇性檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因學和／或生物標記知情同意書。應於最終篩選時簽署本同意書。若基於任何原因未在最終篩選採集這些檢體，可能會在任何時間採集，直到治療後／疾病復發追蹤返診。
註：若受試者拒絕參與選擇性探索性基因研究和／或選擇性生物標記研究，受試者將不會受到懲罰，其利益亦不會受到影響。受試者不會被排除在試驗的其他方面之外。
有關 ICF 流程，請參閱計畫書附錄 A。
年齡
4 受試者在篩選時必須 ≥ 18 歲，且超過當地國家特定法定成年年齡。
受試者類型與疾病特性
5 有放射學或臨床證據顯示復發或惡化或無法耐受最後一項／目前治療的轉移性或局部晚期疾病；局部晚期疾病必須為不適合接受根治性切除的類型（經認定可能在試驗治療下使癌症分期改善後適合接受手術或消融技術的受試者不符合資格）。
6 依據美國臨床腫瘤學會和美國病理學會準則 (Hammond et al 2010; Wolff et al 2018)，由最近一次腫瘤檢體判定具有經組織學確認的荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體陰性 (HR+/ HER2-) 乳癌（原發性或轉移性）。為了滿足 HR+ 疾病的要求，乳癌必須表現雌激素受體 (ER)，且伴隨或未伴隨黃體素受體的共同表現。因此，腫瘤必須：
(a) ER+ 定義為 ≥ 1% 的腫瘤細胞在免疫組織化學染色法 (IHC) 中為 ER 陽性，或者無法取得百分比，則 Allred IHC 分數 ≥ 3/8，
(b) 黃體素受體陽性，定義為在 IHC 有 ≥ 1% 的腫瘤細胞為黃體素受體染色陽性，或者若無法取得百分比，則為 Allred IHC 分數 ≥ 3/8；或黃體素受體陰性，定義為在 IHC 有 < 1% 的腫瘤細胞為黃體素受體染色陽性，或者若無法取得百分比，則為 Allred IHC 分數 ≤ 2/8；或黃體素受體未知，且
(c) 為 HER2-，定義為 IHC 強度為 0 或 1+，或 IHC 強度為 2+ 且原位雜交反應 (ISH) 上沒有擴增的證據。
7 具有適當的器官和骨髓功能，定義如下。條件「a」、「b」和「c」不可藉由在開始接受第一劑試驗藥物前 14 天內所進行的輸血、輸注或生長因子支持來達成。
(a) 血紅素 ≥9.0 g/dL。註：任何輸血均必須在確認血紅素 ≥ 9.0 g/dL (≥ 5.59 mmol/L) 前 > 14 天進行
(b) 絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 109/L。
(c) 血小板計數 ≥ 100 × 109/L。
(d) 總膽紅素 (TBL) ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)，或是有記錄顯示患有吉伯特氏症候群（未結合型高膽紅素血症）時 ≤ 3 × ULN。
(e) 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN；對於有肝轉移的受試者，ALT 和 AST ≤ 5 × ULN。
(f) 依據 Cockcroft-Gault 公式計算的肌酸酐清除率 (CrCL) > 50 mL/分鐘（使用實際體重）；僅當血清肌酸酐 > 1.5 × ULN 時，才需要確認肌酸酐清除率。
8 受試者必須能夠吞嚥口服藥物，且能使藥物留在體內。
9 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG)／世界衛生組織 (WHO) 體能狀態必須為 0 或 1。
10 最短預期壽命為 12 週。
性別
11 成年女性（停經前／停經中期／停經後），以及成年男性：
(a) 停經前（和停經中期，即不符合下列停經後條件者）女性和男性，若適合接受 黃體刺激素釋放激素(LHRH) 促效劑治療，可予以納入。受試者應在第 1 週期第 1 天當天或之前開始接受 LHRH 促效劑的併用治療，且必須願意在試驗期間繼續接受治療。
(b) 停經後女性定義為符合至少下列其中一項條件：
o 年齡 ≥ 60 歲
o 曾接受雙側卵巢切除術
o 年齡 < 60 歲且無月經 < 12 個月（連續），且篩選時的濾泡刺激素 (FSH) 和雌二醇依據當地實驗室判定為停經後範圍內
o 年齡 < 60 歲且無月經 ≥12 個月（連續）
註：< 60 歲的女性若因化療引起無月經 ≥ 12 個月，應在篩選時檢查 FSH 和雌二醇，且若 FSH 和雌二醇均在當地實驗室的停經後範圍內，則應依據美國國家癌症資訊網 (NCCN) 和／或當地準則連續重複檢測 FSH 和雌二醇，以確認停經後狀態。由於 fulvestrant 和雌二醇的結構相似性，FASLODEX 可能干擾免疫分析法的雌二醇測量，導致雌二醇濃度假性升高 (FASLODEX SmPC)；應遵循當地準則。
註：接受卵巢功能抑制 (OFS) 的受試者無法判定更年期狀態。若受試者在接受 OFS 時進入試驗，則必須在試驗治療期間持續接受 LHRH 促效劑。
註：若在篩選時或試驗期間的任何時候發現女性未停經，則必須開始使用 LHRH 促效劑和適當的避孕方法（計畫書附錄 G）。
生育
12 受試者不得正在哺乳，且具生育能力女性（停經前和停經中期女性）在開始給藥前的驗孕結果必須為陰性。未完全禁慾（即：在與試驗治療相關的整個風險期間避免與異性發生性行為）且有意與未絕育男性伴侶有性生活的具生育能力女性，必須自納入試驗起使用至少 1 種高度有效的避孕方法（計畫書表 28）加上屏障法（男性保險套、女性保險套、子宮頸帽、含殺精劑的避孕隔膜，或避孕海綿加上殺精劑），並在整個藥物治療期間持續直至藥物全身性暴露結束（至最後一劑 fulvestrant 後 2 年，或最後一劑 capivasertib 後 4 週，或最後一劑 CDK4/6i [palbociclib、ribociclib，或 abemaciclib] 後 3 週，以較晚發生者為準）。註：務必遵從具有最長藥物全身性暴露時間的避孕要求，即使最終未停用藥物。
13 未絕育且有意與具生育能力之女性伴侶有性生活的男性受試者（包括以雙側睪丸切除術以外的方法絕育的男性，例如：輸精管切除術），自納入起、在整個試驗期間，直至藥物全身性暴露結束（至最後一劑 fulvestrant 後 2 年，或至最後一劑 capivasertib 後 16 週，或至最後一劑 palbociclib 後 14 週，或至男性受試者相關藥物全身性暴露結束 [5 個半衰期] 期間，另需針對 ribociclib 和 abemaciclib 再外加 90 天期間，以較晚發生者為準）必須使用一種可接受的避孕方法，例如男性保險套加上殺精劑（在未核准殺精劑的國家中，僅接受保險套）（請參閱計畫書附錄 G）。註：務必遵從藥物在體內的作用和影響結束具有最長藥物全身性暴露時間的避孕要求，即使終未停用藥物。若男性受試者希望在未來使他人受孕，應建議其在開始試驗治療前安排冷凍精子。
註：男性受試者的女性伴侶（具生育能力）在此整個期間也必須使用一種高度有效的避孕方法。
受試者類型與疾病特性
14 受試者必須根據當地試驗主持人的評估，有資格接受 fulvestrant ，以及 palbociclib 或 ribociclib 兩者其中至少一種的療法。
15 受試者必須曾接受含（術前）輔助性內分泌藥物療程（單一藥物或合併治療）的治療，且在（術前）輔助性內分泌治療（tamoxifen、芳香環酶抑制劑[AI] 或口服選擇性雌激素受體降解劑[SERD]）期間或治療結束後 12 個月內，有乳癌復發或惡化的放射學證據。
16 在造影腫瘤評估中，受試者必須：
(a) 至少有 1 個先前未接受放射線照射的病灶且利用電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 在基準期時可準確測出其最長直徑 ≥10 mm（淋巴結除外，淋巴結短軸需 ≥15 mm），而且適合作準確的重複測量，或者
(b) 若無上述定義之無可測量的疾病，必須至少有 1 個可透過 CT 或 MRI 評估的蝕骨性或混合性（蝕骨性 + 骨硬化性）骨骼病灶；沒有可測量的疾病且僅有骨硬化型／骨髓性骨骼病灶的受試者不符合資格。
17 同意提交且提供必要性的 FFPE 腫瘤檢體用於中央檢測。最好是取自最近一次收集之隨機分配前腫瘤檢體（原發性或復發性癌症）的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，必須提供 30（最少 20）片新鮮的未染色連續腫瘤切片。用於次世代定序 (NGS) 分析的組織要求，請參見診斷檢測手冊。在本試驗的第 III 期部分中，必須在隨機分配前完成當地病理學品質確認 (QC)，以確保檢體適合用於 NGS 分析。註：中國的腫瘤檢體收集將遵循當地主管機關的核准。
符合下列任何排除條件的受試者不得納入本試驗。
醫療狀況
1 有其他原發性惡性腫瘤病史，但不包括已接受根治性療法、在第一劑試驗治療前 ≥ 2 年內無已知的活動性疾病，且潛在復發風險甚低的惡性腫瘤。例外情況包括已接受潛在根治性治療的子宮頸原位癌、第 I 期子宮內膜癌，或非黑色素瘤皮膚癌（即皮膚基底細胞癌和皮膚鱗狀細胞癌）。
2 開始試驗治療前 2 週內曾接受放射性治療法。
3 在第一劑試驗治療前 4 週內曾接受過重大手術，或預期需要在試驗期間接受重大手術。
4 因之前抗癌療法引起的持續性毒性（> CTCAE 第 1 級），不包括掉髮。針對患有第 1 級貧血或嗜中性白血球減少症的受試者，只有在其細胞計數條件非藉由生長因子或輸血支持使符合資格時，才允許納入。如果預期受試者已有的不可逆毒性（例如：聽力喪失或週邊感覺神經病變）不太會因試驗治療而惡化，可在諮詢阿斯特捷利康臨床團隊後予以納入。
5 脊髓壓迫、腦部轉移或軟腦膜轉移，除非這些病灶已接受根治性治療（例如：放射療法、手術），且試驗治療開始前至少 4 週已停用用於控制轉移症狀的類固醇，並在臨床上保持穩定。
註：允許使用類固醇治療／預防放射療法產生的後遺症，但應使用最低有效劑量。
6 篩選時符合任何以下的心臟條件：
(a) 平均休息狀態校正後 QT 間隔 (QTcF)：
(i) 將接受 palbociclib 治療的受試者：連續 3 次（重複三次）心電圖（ECG） 測量平均值取得的 QTcF ≥ 470 ms
(ii) 將接受 ribociclib 治療的受試者：連續 3 次（重複三次）ECG 測量平均值取得的 QTcF ≥ 450 ms
(b) 心臟節律、傳導或形態出現任何臨床上重要的異常（包括但不限於：完全性左束支性傳導阻滯、二度或三度房室傳導阻滯、臨床上顯著且未裝有心律節律器的心搏過緩 (心率[HR] < 50 bpm)，或未裝有心律節律器的病竇症候群
(c) 任何會增加 QTc 延長風險或心律不整風險的因素，例如心臟衰竭、臨床上顯著的左心室肥厚、電解質紊亂（鉀，特別是低血鉀、鎂、鈣和磷；校正電解質後，可能允許參與）、可能患有多型性心室心搏過速 (TdP)、先天性長 QT 症候群、有長 QT 症候群或 40 歲以下原因不明猝死的家族病史。
(d) 過去 6 個月內曾有任何以下手術或病況的經驗：冠狀動脈繞道移植術、血管成形術、血管支架、心肌梗塞、不穩定性心絞痛、紐約心臟學會 (NYHA) 鬱血性心臟衰竭等級 ≥ 2
(e) 控制不良的低血壓 - 收縮壓 (SBP) < 90 mmHg，和／或舒張壓 (DBP) < 50 mmHg
(f) 控制不良的高血壓 -SBP > 160 mmHg 和／或 DBP > 100 mmHg
(g) 心臟超音波（或者若無法進行心臟超音波或心臟超音波檢測結果不確定，則依據多頻道心室功能攝影 [MUGA]）的評估顯示心臟射出分率超出機構正常值範圍或 < 50%（以較高者為準），除非試驗主持人認為情況穩定且在臨床上不顯著。
7 心律不整病史（多放電點心室早期收縮、雙聯律、三聯律、心室性心搏過速），有症狀或需要治療（CTCAE 第 3 級），有症狀或儘管治療仍控制不良的心房顫動，或無症狀持續性心室性心搏過速。若受試者透過藥物控制心房顫動或使用心律調節器控制心律不整，在試驗主持人的判斷下且會診心臟專科醫師（建議），則可允許納入。不允許使用延長 QTc 的抗心律不整藥物（第 I 或 III 類）。
8 篩選時有臨床上顯著的葡萄糖代謝異常，定義為符合任何下列一項：
(a) 受試者患有第 1 型糖尿病或第 2 型糖尿病，且需要接受胰島素治療
(b) HbA1c ≥ 8.0% (63.9 mmol/mol)
9 難治性噁心和嘔吐、吸收不良症候群、先前曾接受重大腸切除術，或慢性胃腸道疾病以及其他可能阻礙任何試驗藥物（IMP）充分吸收、分佈、代謝或排除的狀況。
10 接受 abemaciclib 治療的受試者（僅限第 Ib 期）：同時患有任何經試驗主持人判定可能導致腹瀉可能性或導致腹瀉嚴重程度臨床上顯著增加的狀況。已知凝血異常，例如出血傾向，或以抗凝血劑治療，而使 fulvestrant 肌肉注射無法進行。（不適用於台灣）
11 接受異體骨髓移植或實體器官移植。
12 重度控制不良的免疫缺乏症候群。
13 經試驗主持人判定，有任何重度或未經控制的全身性疾病證據，包括未經控制的高血壓，或活動性感染，包括 B 型肝炎、C 型肝炎和控制不良的人類免疫缺乏病毒 (HIV)。B 型和 C 型肝炎的活動性感染定義，請參閱 WHO 準則 (https://www.who.int/publications/i/item/9789241549981)，不需篩檢慢性病況。HIV 參與者必須符合下列參數：
(a) CD4+ T 細胞計數 ≥ 350 細胞/mL 且 HIV 病毒量 < 400 複製數/mL；兩者均必須在開始試驗治療前 4 週內和在接受抗反轉錄病毒療法 (ART) 療程期間檢查。
(b) 過去 12 個月內曾有伺機性感染病史。
(c) ART > 4 週（以確保可耐受 ART，且毒性不會與試驗藥物毒性混淆）。如果受試者未接受 ART，且經認定不適合開始接受 ART，請諮詢阿斯特捷利康醫療團隊。
(d) 請參閱計畫書附錄 I 瞭解禁用藥物列表，其中包括了一些 HIV 抗反轉錄病毒藥物。
14 患有開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射影像發現，或符合當地實務的結核病檢測）。不需篩檢結核病。
15 對 IMP 或任何與 IMP 具有相似化學結構或類別的藥物之活性或非活性賦形劑有過敏反應的病史。
16 有失智症、意識狀態改變或任何精神病狀況的證據，而無法瞭解或提供知情同意。
17 具有任何其他疾病、代謝失調、身體檢查發現結果或臨床實驗室發現結果，依試驗主持人評斷，合理懷疑有導致無法使用試驗藥物、可能影響結果判讀、使受試者有高風險發生治療併發症或干擾取得知情同意的疾病或病況。
先前／併用療法
18 在第一劑試驗治療前的 5 個半衰期內，曾使用已知會顯著延長 QT 間隔且與 TdP 相關的藥物。
19 無法符合第 6.5.2 節所述的注意事項和限制。
20 在第一劑試驗治療前 2 週內曾接受任何其他化療或抗癌藥物（目前的荷爾蒙療法除外），或在第一劑試驗治療前 4 週內曾接受任何以抗體為基礎的抗癌藥物。除了皮質類固醇外，應避免使用慢性免疫抑制療法。
21 參與另一項臨床試驗，且在第一劑試驗治療前 4 週接受試驗介入或試驗性醫療器材，或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
22 第一劑試驗治療前 2 週內（聖約翰草為 3 週）曾接受強效（第 Ib 期部分為中度）CYP3A4 抑制劑或誘導劑。允許使用弱效 CYP3A4 抑制劑，但不應在第一劑試驗治療前 1 週內改變劑量。請注意，在開始 capivasertib 給藥前，某些 CYP3A 受質可能需要充分的清除期或劑量降低。請參閱計畫書附錄 I 的指引。
其他排除條件
23 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
24 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
25 懷孕（驗孕結果確認為陽性）或哺乳中。
26 根據試驗主持人的最佳判斷，具有使受試者不符合內分泌療法資格的疾病負擔（例如：短期內可能危及生命的有症狀的內臟疾病）。
先前／併用療法
27 用於無法進行手術之局部晚期或轉移性疾病的任何一線內分泌療法。
註 1：若在無轉移性乳癌（術前輔助性）的情況下嘗試以內分泌療法降低局部晚期腫瘤的分期，且隨後進行腫瘤手術，則不計入晚期乳癌（ABC）的某一線療法。相反地，若腫瘤仍無法進行手術，則應將此治療視為 ABC 的某一線療法。
註 2：允許ABC在化療後無疾病惡化的情況下，接受化療後內分泌維持治療，且將不會計為 ABC 的另一線治療。
註 3：輔助性內分泌療法不視為 ABC 的某一線療法。此外，在無疾病惡化的情況下，在某一線療法範圍內轉換藥物不算是新的某一線的療法。
28 以超過 1 線化療治療無法進行手術的局部晚期或轉移性疾病。
註 1：若化療療程在第一劑給藥期間或 6 週內因毒性而中止，且最多進行一個週期，且在開始後續療法時無臨床或放射學疾病惡化證據者，不被視為某一線療法。
註 2：輔助性和術前輔助性化療未歸類為 ABC 的化療線數。
註 3：抗體藥物複合體被歸類為同一線化療。
29 先前或同時接受全身性 AKT、PI3K 和 mTOR 抑制劑治療。
30 先前曾在疾病轉移情況下接受 CDK4/6i 治療（例如：palbociclib、ribociclib、abemaciclib 或未經上市之 CDK4/6i）。
註：受試者可能曾接受（術前）輔助性 CDK4/6i，前提是無疾病間隔至少為 12 個月（即：CDK4/6i 治療最後一天與復發日期之間的間隔至少為 12 個月），且試驗主持人認為受試者適合以第三期建議劑量（RP3D）接受試驗治療。
主要排除條件
Key exclusion criteria for both phases:
History of another primary malignancy except for malignancy treated with curative intent with no known active disease ≥ 2 years before the first dose of study intervention and of low potential risk for recurrence.
Radiotherapy within 2 weeks prior to study treatment initiation.
Major surgery or significant traumatic injury within 4 weeks of the first dose of study treatment.
Persistent toxicities (CTCAE Grade >1) caused by previous anticancer therapy, excluding alopecia. Participants with irreversible toxicity that is not reasonably expected to be exacerbated by study intervention may be included (eg, hearing loss or peripheral sensory neuropathy) after consultation with the AstraZeneca study physician.
Spinal cord compression, brain metastases or leptomeningeal metastases unless these lesions are definitively treated (eg. radiotherapy, surgery) and clinically stable off steroids for management of symptoms for at least 4 weeks prior to study treatment initiation.
Any of the following cardiac criteria at screening:
(a). Mean resting corrected QT interval (QTcF): (i) Participants to be treated with palbociclib:: QTcF ≥ 470 ms obtained from the average of 3 consecutive (triplicate) ECGs (ii) Participants to be treated with ribociclib: QTcF ≥ 450 ms obtained from the average of 3 consecutive (triplicate) ECGs (iii) Participants to be treated with abemaciclib (Phase Ib only): QTcF ≥ 470 ms obtained from the average of 3 consecutive (triplicate) ECGs (b). Any clinically important abnormalities in cardiac rhythm, conduction or morphology of resting ECG (eg, complete left bundle branch block, third-degree heart block) (c). Any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events (d). Experience of any of the following procedures or conditions in the preceding 6 months: coronary artery bypass graft, angioplasty, vascular stent, myocardial infarction, unstable angina pectoris, congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) grade ≥ 2 (e). Uncontrolled hypotension (f) uncontrolled hypertension (g). Cardiac ejection fraction outside institutional range of normal or < 50% (whichever is higher)
uncontrolled or high grade or symptomatic arrhythmia and atrial fibrillation
Any of these clinically significant abnormalities of glucose metabolism at screening:
. diabetes mellitus type I or type II requiring insulin treatment
. Glycated haemoglobin (HbA1c) ≥ 8.0% (63.9 mmol/mol)
Previous allogeneic bone marrow transplant or solid organ transplant.
Key exclusion criteria for the phase III only:
Any prior treatment with, AKT, PI3K or mTOR inhibitors.
Prior treatment with CDK4/6 inhibitors in the metastatic setting (prior CDK4/6 inhibitors permitted in the adjuvant setting provided there was a CDK4/6i treatment free interval of at least 12 months).
More than 1 line of chemotherapy for metastatic disease.
Any line of endocrine-based therapy for inoperable locally advanced or metastatic disease.
History of another primary malignancy except for malignancy treated with curative intent with no known active disease ≥ 2 years before the first dose of study intervention and of low potential risk for recurrence.
Radiotherapy within 2 weeks prior to study treatment initiation.
Major surgery or significant traumatic injury within 4 weeks of the first dose of study treatment.
Persistent toxicities (CTCAE Grade >1) caused by previous anticancer therapy, excluding alopecia. Participants with irreversible toxicity that is not reasonably expected to be exacerbated by study intervention may be included (eg, hearing loss or peripheral sensory neuropathy) after consultation with the AstraZeneca study physician.
Spinal cord compression, brain metastases or leptomeningeal metastases unless these lesions are definitively treated (eg. radiotherapy, surgery) and clinically stable off steroids for management of symptoms for at least 4 weeks prior to study treatment initiation.
Any of the following cardiac criteria at screening:
(a). Mean resting corrected QT interval (QTcF): (i) Participants to be treated with palbociclib:: QTcF ≥ 470 ms obtained from the average of 3 consecutive (triplicate) ECGs (ii) Participants to be treated with ribociclib: QTcF ≥ 450 ms obtained from the average of 3 consecutive (triplicate) ECGs (iii) Participants to be treated with abemaciclib (Phase Ib only): QTcF ≥ 470 ms obtained from the average of 3 consecutive (triplicate) ECGs (b). Any clinically important abnormalities in cardiac rhythm, conduction or morphology of resting ECG (eg, complete left bundle branch block, third-degree heart block) (c). Any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events (d). Experience of any of the following procedures or conditions in the preceding 6 months: coronary artery bypass graft, angioplasty, vascular stent, myocardial infarction, unstable angina pectoris, congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) grade ≥ 2 (e). Uncontrolled hypotension (f) uncontrolled hypertension (g). Cardiac ejection fraction outside institutional range of normal or < 50% (whichever is higher)
uncontrolled or high grade or symptomatic arrhythmia and atrial fibrillation
Any of these clinically significant abnormalities of glucose metabolism at screening:
. diabetes mellitus type I or type II requiring insulin treatment
. Glycated haemoglobin (HbA1c) ≥ 8.0% (63.9 mmol/mol)
Previous allogeneic bone marrow transplant or solid organ transplant.
Key exclusion criteria for the phase III only:
Any prior treatment with, AKT, PI3K or mTOR inhibitors.
Prior treatment with CDK4/6 inhibitors in the metastatic setting (prior CDK4/6 inhibitors permitted in the adjuvant setting provided there was a CDK4/6i treatment free interval of at least 12 months).
More than 1 line of chemotherapy for metastatic disease.
Any line of endocrine-based therapy for inoperable locally advanced or metastatic disease.
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
45 人
-
全球人數
794 人
