計劃書編號LOXO-BTK-20020 (J2N-OX-JZNN)
2021-07-30 - 2025-12-31
Phase III
召募中4
一項比較 LOXO-305 與試驗主持人所選之 Idelalisib 加上 Rituximab，或 Bendamustine 加上 Rituximab，用於經 BTK 抑制劑事先治療之慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤的第 3 期、開放性標示、隨機分配試驗 (BRUIN CLL-321)
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試驗申請者
艾昆緯股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Loxo Oncology, Inc.
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
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實際收案人數
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實際收案人數
0 召募中
適應症
Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma
試驗目的
比較使用 LOXO-305 (pirtobrutinib) 作為連續單一療法，相較於試驗主持人所選的2種全球核准之標準照護，idelalisib 搭配 rituximab (IdelaR) 或 bendamustine 搭配 rituximab (BR)，對先前曾接受過治療的 CLL/SLL（包括具有 17p 缺失 [del 17p]）已接受至少一種先前療程（包括 BTK 抑制劑）病患之療效和安全性。
藥品名稱
LOXO-305
主成份
Pirtobrutinib
Pirtobrutinib
Pirtobrutinib
劑型
Tablet
Tablet
Tablet
劑量
25
100
100
評估指標
• 由獨立審查委員會 (IRC) 評估：
- 根據慢性淋巴球性白血病國際研討會（iwCLL 2018 年）定義的無惡化存活期
• 由試驗主持人評估：
- 根據 iwCLL 2018 年標準的無惡化存活期
- 整體存活期 (OS)
- 到下次治療的時間 (TTNT)，定義為從隨機分配日期至下一次全身性抗癌 CLL/SLL 療法日期的時間
- 無事件存活期 (EFS) 定義為從隨機分配日期至出現疾病惡化 (PD) 日期，或針對 CLL/SLL 開始進行新治療，或因毒性或死亡而中止治療的時間，視何者先發生
• 由試驗主持人和獨立審查委員會評估：
- 整體反應率
- 反應持續時間 (DOR)
• 根據美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準版本 5.0 (NCI CTCAE v5.0)，包括但不限於嚴重不良事件 (SAEs)、不良事件 (AEs)、死亡，和臨床實驗室檢測結果異常
• 病患自述結果：
- CLL/SLL 相關症狀到惡化的時間 (TTW)
- 身體功能的到惡化的時間
- 根據慢性淋巴球性白血病國際研討會（iwCLL 2018 年）定義的無惡化存活期
• 由試驗主持人評估：
- 根據 iwCLL 2018 年標準的無惡化存活期
- 整體存活期 (OS)
- 到下次治療的時間 (TTNT)，定義為從隨機分配日期至下一次全身性抗癌 CLL/SLL 療法日期的時間
- 無事件存活期 (EFS) 定義為從隨機分配日期至出現疾病惡化 (PD) 日期，或針對 CLL/SLL 開始進行新治療，或因毒性或死亡而中止治療的時間，視何者先發生
• 由試驗主持人和獨立審查委員會評估：
- 整體反應率
- 反應持續時間 (DOR)
• 根據美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準版本 5.0 (NCI CTCAE v5.0)，包括但不限於嚴重不良事件 (SAEs)、不良事件 (AEs)、死亡，和臨床實驗室檢測結果異常
• 病患自述結果：
- CLL/SLL 相關症狀到惡化的時間 (TTW)
- 身體功能的到惡化的時間
主要納入條件
納入條件
只有符合以下所有條件，患者才有資格被納入試驗：
年齡
1. 納入時年滿 18 歲或以上（依當地法規）。
患者類型和疾病特徵
2. 根據 2018 年國際慢性淋巴球性白血病研討會 (iwCLL) 標準所定義之經校訂的 CLL/SLL 當地實驗室報告所確認的診斷，包括以下：
a) B 細胞同時表現表面抗原 CD5 與至少一種 B 細胞抗原（CD19、CD20、CD23），並限制性表現 Kappa 或 Lambda 輕鏈。
b) 周邊血液中有 ≥ 5 × 10^9 顆 B 淋巴球/L (5000/µL)。 對於 SLL 患者，允許在周邊血液中有 ≥ 5 × 10^9 顆 B 淋巴球/L (5000/µL) 的病史。
c) 前淋巴球可佔血液淋巴球 ≤ 55%。
3. 需要與 2018 年 iwCLL 起始療法標準一致之療法，應符合以下至少 1 項：
a) 漸進性骨髓衰竭的證據，表現為貧血的發展或惡化（例如血紅素 < 10 g/dL）和/或血小板減少症（例如血小板 ≤ 100 × 10^9/L）。
b) 大型（即脾臟邊緣 ≥ 左肋緣以下 6 cm）或漸進性或症狀性的脾腫大(≥ 13 cm)。
c) 大型淋巴結（即最長直徑 ≥10 cm）或漸進性或症狀性的淋巴腺病變。
d) 漸進性淋巴球增多症，2 個月期間增加 >50% 或淋巴球倍增時間 < 6 個月。應排除 CLL/SLL 以外導致淋巴球增多症的因子（例如感染、使用類固醇）。
e) 對皮質類固醇反應不佳的自體免疫併發症，包括貧血或血小板減少症。
f) 症狀性或功能性結節外侵犯（例如皮膚、腎臟、肺臟、脊椎）。
g) 疾病相關症狀（也稱為 B 症狀），根據以下任何一項定義：
i) 前 6 個月內無意的體重減輕 ≥10%。
ii) 明顯倦怠（即，美國東岸癌症臨床研究合作組織 [ECOG] 體能狀態等級為 2 或更差；無法工作或無法進行日常活動）。
iii) 發燒 ≥ 100.5°F 或 38.0°C 持續 2 週或以上，無感染證據。
iv) 夜間盜汗持續 ≥1 個月，無感染證據。
4. 透過螢光原位雜交 (FISH)已知為 17p 缺失狀態（17p 位點或 17p 缺失陽性）。
5. 先前接受試驗性或已獲核准的共價 BTK 抑制劑治療，且為單獨或併用其他藥物。患者得曾接受不限線數的先前療法。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 0至2。
7. 必須具有充足的器官功能，如下所定義。在篩選期間必須符合這些數值。篩選期間最近一次評估的結果將用於確定資格。
• 有充足的骨髓功能（如果不存在疾病對骨髓的侵犯）
a)嗜中性球絕對計數 (ANC)：≥ 0.75 × 10^9/L，無顆粒性白血球群落刺激因子 (GCSF) 支持，或 ≥ 0.50 × 10^9/L（在有被認為損害造血功能之骨髓侵犯記錄的患者中）。對於有骨髓侵犯記錄的患者，允許使用 GCSF 支持。
b)血小板：≥ 50 × 10^9/L。如果試驗主持人選擇 bendamustine/rituximab 作為 B 組治療，則血小板必須 ≥ 75 × 10^9/L。如果試驗主持人確定血球減少症與被認為損害造血功能的骨髓侵犯相關，則可以納入低於這些閾值的患者。排除血小板計數 < 30 x 10^9/L 的患者。
c)血紅素：8 g/dL，或 ≥ 6 g/dL（在有被認為損害造血功能之骨髓侵犯記錄的患者中）。對於有骨髓侵犯的患者允許輸液支持。
註：因侵犯骨髓引起之血球減少症而接受血液或血小板輸液的患者，必須對輸液支持有反應。對輸液支持無反應的患者不符合條件。如果患者血球減少，則需沒有骨髓生成不良症候群 或骨髓發育不全的證據。
• 肝臟
d）總膽紅素：≤1.5× 正常值上限 (ULN) 或如果有肝臟侵犯紀錄則為 ≤ 3 × ULN。如果總膽紅素 > 1.5× ULN，則應進行直接和/或間接（或結合性/非結合性和/或非結合性）膽紅素檢測；吉伯特氏症候群或溶血的患者，如間接（非結合性）膽紅素為 < 3× ULN，則可納入（間接膽紅素 = 總膽紅素 - 直接膽紅素）
e)丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST)：≤ 3.0 × ULN 或有肝臟侵犯紀錄則為 ≤ 5× ULN
• 腎臟
f)肌酸酐清除率為 ≥ 30 mL/分鐘：≥30 mL/分鐘。若試驗主持人已選擇 bendamustine/rituximab 作為 B 組治療，則肌酸酐清除率必須 ≥（40 mL/分鐘）。使用 Cockcroft/Gault 公式： (140 – 年齡) × 體重 (kg) × 0.85（若為女性）血清肌酸酐 (mg/dL) × 72
8. 患者必須在預定的 C1D1 前進行下列洗除期：
a) 標靶藥物或細胞毒性化療：5 個半衰期或 2 週，以較短者為準
b) 抗癌治療單株抗體：4 週；交叉患者不需要在開始交叉治療之前觀察此洗除期。
c) 緩和性有限範圍放射：7 天
d) 廣泛範圍放射（≥ 30% 的骨髓或全腦放射療法）：28 天
9. 與先前治療相關的不良事件 (AEs) 必須恢復至 ≤ 1 級、治療前基線，或經用藥控制且未符合其他排除條件（除禿髮外）。
避孕
10. 具有生育能力的男性和女性(WOCBP) 及其伴侶，願意在治療期間和最後一劑試驗治療後 6 個月或最後一劑 rituximab 後 12 個月（視何者較晚），遵守屏障法且高度有效的生育控制方法。
具有生育能力的女性定義為那些初經後且非停經後（或 2 年非療法引發的停經，或手術絕育）的人士。具有生育能力的女性必須使用如下方所述的高度有效避孕方法。此外，男性伴侶在治療期間和最後一劑試驗治療後 6 個月內或最後一劑 rituximab 後 12 個月內（視何者較晚）必須使用屏障法（保險套）。在治療期間和最後一劑試驗治療後 6 個月內或最後一劑 rituximab 後 12 個月內（視何者較晚），伴侶為具有生育能力的女性的男性患者必須使用屏障法（保險套），且其伴侶亦必須使用一種如下方所列的高度有效避孕方法。
建議當持續且正確使用時每年失敗率小於 1% 的高度有效生育控制方法（臨床試驗促進團體 [CTFG 2020 年]）：
a. 以口服、陰道內或經皮方式給予之與抑制排卵相關的含荷爾蒙之雌激素及黃體素複方避孕方法
b. 以口服、透過注射或透過植入給予之與抑制排卵相關的僅含黃體素之荷爾蒙避孕方法
c. 子宮內避孕器 (IUD)
d. 子宮內荷爾蒙釋放系統 (IUS)
e. 雙側輸卵管閉塞
f. 伴侶輸精管結紮
g. 禁慾：僅當定義為在與試驗治療相關之整個風險期期間避免異性性行為時，才視為高度有效的方法。禁慾的可靠性將就試驗持續時間及患者平常的生活方式進行評估。
註：
• 有乳癌史的女性不可使用含荷爾蒙的避孕方法（上述 a、b 或 d）。應選擇上列其中一項其他方法。
• 使用荷爾蒙避孕方法之具有生育能力的女性亦應使用屏障法作為第二種避孕方法。
• 參與本試驗計畫書期間及最後一劑試驗藥物後 6 個月內，或最後一劑 rituximab 後至少 12 個月內（視何者較晚）禁止捐贈精子及捐贈卵母細胞。
受試者同意
11. 願意且能夠提供已簽署的受試者同意，其包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本試驗計畫書中所列的要求和限制。
其他納入
12. 能夠吞服口服試驗用藥。
13. 參與試驗期間，能夠配合門診治療、實驗室監測和必要的診間回診。
排除條件
如果符合以下任何條件，則將患者排除於試驗之外：
醫療狀況
1. 納入前任何時候，已知或疑似有 Richter 轉型為瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、前淋巴球性白血病或何杰金氏淋巴瘤。
2. CLL/SLL 侵犯中樞神經系統 (CNS) 的已知或疑似病史。
3. 先前接受 BTK 抑制劑時經歷重大出血事件的患者。
註：重大出血定義為具有以下一種或多種特徵的出血：具有血液動力學損害徵象或症狀的危及生命出血；與血紅素濃度至少降低至 2 g/dL 相關的出血；或重要部位或器官的出血（例如腹膜後、關節內、心包膜、硬膜外或顱內出血或伴有間隔症候群的肌內出血）
4. 活動性繼發惡性腫瘤。已治療之繼發惡性腫瘤獲臨床緩解、預期壽命 > 2 年且有試驗委託者核准紀錄的患者符合資格。範例包括：
a) 經適當治療、目前無疾病證據的非黑色素瘤性皮膚癌或小痣性惡性黑色素瘤。
b) 經適當治療、目前無疾病證據的子宮頸癌。
c) 已接受根治性目的治療的局部（例如：淋巴結陰性）乳癌，超過 3 年未出現活動性疾病的證據，並正接受輔助性荷爾蒙療法。
d) 正接受積極監控的局部前列腺癌。
e) 診斷後 5 年內有治療和治癒何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 的病史。
5. 預定開始試驗治療 4 週內之重大手術。
6. 進行中的藥物引發肺炎的病史。
7. 進行中的藥物引發肝損傷、原發性膽管性肝硬化及/或膽結石和肝硬化引起的肝外阻塞。
8. 過去 60 天內有異體或自體幹細胞移植 (SCT) 或嵌合抗原受體 T 细胞 (CAR-T) 療法的治療史。
9. 活動性無法控制的自體免疫性血球減少症（例如：自體免疫溶血性貧血 [AIHA]、特發性血小板減少性紫斑症 [ITP]），在試驗納入前至少 4 週未達穩定療程和劑量
10. 重大心血管疾病，定義為以下任何一種：
a) 在隨機分配前過去 2 個月內出現不穩定型心絞痛或急性冠狀動脈症候群、
b) 在隨機分配前 3 個月內有心肌梗塞的病史、
c) 在隨機分配前 12 個月內以任何方法記錄的左心室射出率 (LVEF) ≤ 40%，除非後續測量（任何種類 ≥ 2 次，相隔至少 3 週）記錄到 LVEF 恢復 > 40%、
d) 美國紐約心臟病協會 (NYHA) 心臟衰竭功能分類系統 ≥ 第 3 級，無法控制或症狀性心律不整
11. 篩選期間，在1次篩選心電圖 (ECG) 中，使用Fridericia 公式的心跳速率校正後 QT 間期 (QTc) 延長 > 470 msec。
a) QTcF 是使用 Fridericia 公式計算 (QTcF = QT/(RR^0.33)
b) 試驗主持人可以酌情決定嘗試校正疑似藥物引發的 QTcF 延長或電解質異常所導致的延長，並且只有在臨床上安全的情況下，才可以停用引起問題的藥物或改用另一種已知與 QTcF 延長無關的藥物，或補充電解質後這樣做。
c) 允許對潛在心束支傳導阻滯 (BBB) 進行 QTc 校正。
12. 根據篩選實驗室檢測，B 型肝炎或 C 型肝炎檢測顯示活動性/進行中感染，定義為：
a) B 型肝炎病毒 (HBV)：排除 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性患者。抗 B 型肝炎核心抗體 (anti-HBc) 陽性且 HBsAg 陰性的患者在隨機分配之前，需要進行 B 型肝炎聚合酶連鎖反應 (PCR) 評估。B 型肝炎 PCR 陽性患者將被排除。
b) C 型肝炎病毒 (HCV)：陽性 C 型肝炎抗體。如果 C 型肝炎抗體檢測結果為陽性，則患者需要在隨機分配前獲得 C 型肝炎核醣核酸 (RNA) 陰性結果。C 型肝炎 RNA 陽性的患者將被排除。
c) 對於選擇性交叉，不需要重複檢測。
13. 已知的活動性巨細胞病毒 (CMV) 感染。陰性狀態患者符合資格。
14. 其他具臨床意義之無法控制的病況證據，包括但不限於無法控制的全身性感染（病毒、細菌，或真菌），或試驗主持人和醫療監測者認為可能會導致患者參與風險的其他具臨床意義活動性疾病病程。不需篩選慢性病況。
15. 已知的人類免疫不全病毒 (HIV) 感染，不論分化簇 (CD) 4 計數。未知或陰性狀態的患者符合資格。
16. 具臨床意義的活動性吸收不良症候群，或其他可能影響口服試驗治療之胃腸道 (GI) 吸收的病況。
17. 進行中的發炎性腸道疾病。
先前/併用療法
18. 先前暴露於非共價（可逆）BTK 抑制劑。
19. 併用其他試驗用藥物或抗癌療法（荷爾蒙療法除外）。
20. 需要 warfarin 或其他維生素 K 拮抗劑進行治療性抗凝血的患者。
21. C1D1 時，使用 ≥ 20 mg prednisone 每日 1 次 (QD) 或每天等效劑量的類固醇。患者不得接受作為抗腫瘤用途使用的任何 prednisone 劑量。
22. 針對預定接受 idelalisib 的患者：目前正在接受強效細胞色素 P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) 抑制劑或誘導劑和/或強效 P 醣蛋白 (P-gp) 抑制劑治療。由於它們對 CYP3A4 的影響，在使用 idelalisib 3 天內及在試驗治療期間使用以下任何一種製品皆為禁止：
a) 葡萄柚或葡萄柚製品
b) 酸橙或酸橙製品
c) 楊桃或楊桃製品
d) 含有聖約翰草的製劑
23. 在隨機分配前 28 天內接種活毒疫苗
其他排除
24. 懷孕、授乳或預計在試驗期間或最後一劑試驗治療後 30 天內哺乳。
25. 有以下過敏的患者：
a) 已知對pirtobrutinib的任何成分或賦形劑過敏，包括嚴重過敏。對於計劃接受 idelalisib 的患者，已知對 idelalisib 的任何成分或賦形劑過敏，包括嚴重過敏。對於計劃接受 bendamustine 的患者，已知對 bendamustine 的任何成分或賦形劑過敏，包括嚴重過敏。
b) 曾因任何藥物產生中毒性表皮壞死鬆解症（針對預定接受 idelalisib 的患者）
c) 先前對 rituximab 出現明顯的過敏而需要停用、先前對 rituximab 出現過敏或過敏反應（不包括可處置的輸注相關反應）
d) 已知對 allopurinol 過敏且無法服用降尿酸藥物（即 rasburicase 或 febuxostat）
e) 對於選擇性交叉，不排除對 idelalisib、bendamustine 或 rituximab 過敏的患者。
只有符合以下所有條件，患者才有資格被納入試驗：
年齡
1. 納入時年滿 18 歲或以上（依當地法規）。
患者類型和疾病特徵
2. 根據 2018 年國際慢性淋巴球性白血病研討會 (iwCLL) 標準所定義之經校訂的 CLL/SLL 當地實驗室報告所確認的診斷，包括以下：
a) B 細胞同時表現表面抗原 CD5 與至少一種 B 細胞抗原（CD19、CD20、CD23），並限制性表現 Kappa 或 Lambda 輕鏈。
b) 周邊血液中有 ≥ 5 × 10^9 顆 B 淋巴球/L (5000/µL)。 對於 SLL 患者，允許在周邊血液中有 ≥ 5 × 10^9 顆 B 淋巴球/L (5000/µL) 的病史。
c) 前淋巴球可佔血液淋巴球 ≤ 55%。
3. 需要與 2018 年 iwCLL 起始療法標準一致之療法，應符合以下至少 1 項：
a) 漸進性骨髓衰竭的證據，表現為貧血的發展或惡化（例如血紅素 < 10 g/dL）和/或血小板減少症（例如血小板 ≤ 100 × 10^9/L）。
b) 大型（即脾臟邊緣 ≥ 左肋緣以下 6 cm）或漸進性或症狀性的脾腫大(≥ 13 cm)。
c) 大型淋巴結（即最長直徑 ≥10 cm）或漸進性或症狀性的淋巴腺病變。
d) 漸進性淋巴球增多症，2 個月期間增加 >50% 或淋巴球倍增時間 < 6 個月。應排除 CLL/SLL 以外導致淋巴球增多症的因子（例如感染、使用類固醇）。
e) 對皮質類固醇反應不佳的自體免疫併發症，包括貧血或血小板減少症。
f) 症狀性或功能性結節外侵犯（例如皮膚、腎臟、肺臟、脊椎）。
g) 疾病相關症狀（也稱為 B 症狀），根據以下任何一項定義：
i) 前 6 個月內無意的體重減輕 ≥10%。
ii) 明顯倦怠（即，美國東岸癌症臨床研究合作組織 [ECOG] 體能狀態等級為 2 或更差；無法工作或無法進行日常活動）。
iii) 發燒 ≥ 100.5°F 或 38.0°C 持續 2 週或以上，無感染證據。
iv) 夜間盜汗持續 ≥1 個月，無感染證據。
4. 透過螢光原位雜交 (FISH)已知為 17p 缺失狀態（17p 位點或 17p 缺失陽性）。
5. 先前接受試驗性或已獲核准的共價 BTK 抑制劑治療，且為單獨或併用其他藥物。患者得曾接受不限線數的先前療法。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 0至2。
7. 必須具有充足的器官功能，如下所定義。在篩選期間必須符合這些數值。篩選期間最近一次評估的結果將用於確定資格。
• 有充足的骨髓功能（如果不存在疾病對骨髓的侵犯）
a)嗜中性球絕對計數 (ANC)：≥ 0.75 × 10^9/L，無顆粒性白血球群落刺激因子 (GCSF) 支持，或 ≥ 0.50 × 10^9/L（在有被認為損害造血功能之骨髓侵犯記錄的患者中）。對於有骨髓侵犯記錄的患者，允許使用 GCSF 支持。
b)血小板：≥ 50 × 10^9/L。如果試驗主持人選擇 bendamustine/rituximab 作為 B 組治療，則血小板必須 ≥ 75 × 10^9/L。如果試驗主持人確定血球減少症與被認為損害造血功能的骨髓侵犯相關，則可以納入低於這些閾值的患者。排除血小板計數 < 30 x 10^9/L 的患者。
c)血紅素：8 g/dL，或 ≥ 6 g/dL（在有被認為損害造血功能之骨髓侵犯記錄的患者中）。對於有骨髓侵犯的患者允許輸液支持。
註：因侵犯骨髓引起之血球減少症而接受血液或血小板輸液的患者，必須對輸液支持有反應。對輸液支持無反應的患者不符合條件。如果患者血球減少，則需沒有骨髓生成不良症候群 或骨髓發育不全的證據。
• 肝臟
d）總膽紅素：≤1.5× 正常值上限 (ULN) 或如果有肝臟侵犯紀錄則為 ≤ 3 × ULN。如果總膽紅素 > 1.5× ULN，則應進行直接和/或間接（或結合性/非結合性和/或非結合性）膽紅素檢測；吉伯特氏症候群或溶血的患者，如間接（非結合性）膽紅素為 < 3× ULN，則可納入（間接膽紅素 = 總膽紅素 - 直接膽紅素）
e)丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST)：≤ 3.0 × ULN 或有肝臟侵犯紀錄則為 ≤ 5× ULN
• 腎臟
f)肌酸酐清除率為 ≥ 30 mL/分鐘：≥30 mL/分鐘。若試驗主持人已選擇 bendamustine/rituximab 作為 B 組治療，則肌酸酐清除率必須 ≥（40 mL/分鐘）。使用 Cockcroft/Gault 公式： (140 – 年齡) × 體重 (kg) × 0.85（若為女性）血清肌酸酐 (mg/dL) × 72
8. 患者必須在預定的 C1D1 前進行下列洗除期：
a) 標靶藥物或細胞毒性化療：5 個半衰期或 2 週，以較短者為準
b) 抗癌治療單株抗體：4 週；交叉患者不需要在開始交叉治療之前觀察此洗除期。
c) 緩和性有限範圍放射：7 天
d) 廣泛範圍放射（≥ 30% 的骨髓或全腦放射療法）：28 天
9. 與先前治療相關的不良事件 (AEs) 必須恢復至 ≤ 1 級、治療前基線，或經用藥控制且未符合其他排除條件（除禿髮外）。
避孕
10. 具有生育能力的男性和女性(WOCBP) 及其伴侶，願意在治療期間和最後一劑試驗治療後 6 個月或最後一劑 rituximab 後 12 個月（視何者較晚），遵守屏障法且高度有效的生育控制方法。
具有生育能力的女性定義為那些初經後且非停經後（或 2 年非療法引發的停經，或手術絕育）的人士。具有生育能力的女性必須使用如下方所述的高度有效避孕方法。此外，男性伴侶在治療期間和最後一劑試驗治療後 6 個月內或最後一劑 rituximab 後 12 個月內（視何者較晚）必須使用屏障法（保險套）。在治療期間和最後一劑試驗治療後 6 個月內或最後一劑 rituximab 後 12 個月內（視何者較晚），伴侶為具有生育能力的女性的男性患者必須使用屏障法（保險套），且其伴侶亦必須使用一種如下方所列的高度有效避孕方法。
建議當持續且正確使用時每年失敗率小於 1% 的高度有效生育控制方法（臨床試驗促進團體 [CTFG 2020 年]）：
a. 以口服、陰道內或經皮方式給予之與抑制排卵相關的含荷爾蒙之雌激素及黃體素複方避孕方法
b. 以口服、透過注射或透過植入給予之與抑制排卵相關的僅含黃體素之荷爾蒙避孕方法
c. 子宮內避孕器 (IUD)
d. 子宮內荷爾蒙釋放系統 (IUS)
e. 雙側輸卵管閉塞
f. 伴侶輸精管結紮
g. 禁慾：僅當定義為在與試驗治療相關之整個風險期期間避免異性性行為時，才視為高度有效的方法。禁慾的可靠性將就試驗持續時間及患者平常的生活方式進行評估。
註：
• 有乳癌史的女性不可使用含荷爾蒙的避孕方法（上述 a、b 或 d）。應選擇上列其中一項其他方法。
• 使用荷爾蒙避孕方法之具有生育能力的女性亦應使用屏障法作為第二種避孕方法。
• 參與本試驗計畫書期間及最後一劑試驗藥物後 6 個月內，或最後一劑 rituximab 後至少 12 個月內（視何者較晚）禁止捐贈精子及捐贈卵母細胞。
受試者同意
11. 願意且能夠提供已簽署的受試者同意，其包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本試驗計畫書中所列的要求和限制。
其他納入
12. 能夠吞服口服試驗用藥。
13. 參與試驗期間，能夠配合門診治療、實驗室監測和必要的診間回診。
排除條件
如果符合以下任何條件，則將患者排除於試驗之外：
醫療狀況
1. 納入前任何時候，已知或疑似有 Richter 轉型為瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、前淋巴球性白血病或何杰金氏淋巴瘤。
2. CLL/SLL 侵犯中樞神經系統 (CNS) 的已知或疑似病史。
3. 先前接受 BTK 抑制劑時經歷重大出血事件的患者。
註：重大出血定義為具有以下一種或多種特徵的出血：具有血液動力學損害徵象或症狀的危及生命出血；與血紅素濃度至少降低至 2 g/dL 相關的出血；或重要部位或器官的出血（例如腹膜後、關節內、心包膜、硬膜外或顱內出血或伴有間隔症候群的肌內出血）
4. 活動性繼發惡性腫瘤。已治療之繼發惡性腫瘤獲臨床緩解、預期壽命 > 2 年且有試驗委託者核准紀錄的患者符合資格。範例包括：
a) 經適當治療、目前無疾病證據的非黑色素瘤性皮膚癌或小痣性惡性黑色素瘤。
b) 經適當治療、目前無疾病證據的子宮頸癌。
c) 已接受根治性目的治療的局部（例如：淋巴結陰性）乳癌，超過 3 年未出現活動性疾病的證據，並正接受輔助性荷爾蒙療法。
d) 正接受積極監控的局部前列腺癌。
e) 診斷後 5 年內有治療和治癒何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 的病史。
5. 預定開始試驗治療 4 週內之重大手術。
6. 進行中的藥物引發肺炎的病史。
7. 進行中的藥物引發肝損傷、原發性膽管性肝硬化及/或膽結石和肝硬化引起的肝外阻塞。
8. 過去 60 天內有異體或自體幹細胞移植 (SCT) 或嵌合抗原受體 T 细胞 (CAR-T) 療法的治療史。
9. 活動性無法控制的自體免疫性血球減少症（例如：自體免疫溶血性貧血 [AIHA]、特發性血小板減少性紫斑症 [ITP]），在試驗納入前至少 4 週未達穩定療程和劑量
10. 重大心血管疾病，定義為以下任何一種：
a) 在隨機分配前過去 2 個月內出現不穩定型心絞痛或急性冠狀動脈症候群、
b) 在隨機分配前 3 個月內有心肌梗塞的病史、
c) 在隨機分配前 12 個月內以任何方法記錄的左心室射出率 (LVEF) ≤ 40%，除非後續測量（任何種類 ≥ 2 次，相隔至少 3 週）記錄到 LVEF 恢復 > 40%、
d) 美國紐約心臟病協會 (NYHA) 心臟衰竭功能分類系統 ≥ 第 3 級，無法控制或症狀性心律不整
11. 篩選期間，在1次篩選心電圖 (ECG) 中，使用Fridericia 公式的心跳速率校正後 QT 間期 (QTc) 延長 > 470 msec。
a) QTcF 是使用 Fridericia 公式計算 (QTcF = QT/(RR^0.33)
b) 試驗主持人可以酌情決定嘗試校正疑似藥物引發的 QTcF 延長或電解質異常所導致的延長，並且只有在臨床上安全的情況下，才可以停用引起問題的藥物或改用另一種已知與 QTcF 延長無關的藥物，或補充電解質後這樣做。
c) 允許對潛在心束支傳導阻滯 (BBB) 進行 QTc 校正。
12. 根據篩選實驗室檢測，B 型肝炎或 C 型肝炎檢測顯示活動性/進行中感染，定義為：
a) B 型肝炎病毒 (HBV)：排除 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性患者。抗 B 型肝炎核心抗體 (anti-HBc) 陽性且 HBsAg 陰性的患者在隨機分配之前，需要進行 B 型肝炎聚合酶連鎖反應 (PCR) 評估。B 型肝炎 PCR 陽性患者將被排除。
b) C 型肝炎病毒 (HCV)：陽性 C 型肝炎抗體。如果 C 型肝炎抗體檢測結果為陽性，則患者需要在隨機分配前獲得 C 型肝炎核醣核酸 (RNA) 陰性結果。C 型肝炎 RNA 陽性的患者將被排除。
c) 對於選擇性交叉，不需要重複檢測。
13. 已知的活動性巨細胞病毒 (CMV) 感染。陰性狀態患者符合資格。
14. 其他具臨床意義之無法控制的病況證據，包括但不限於無法控制的全身性感染（病毒、細菌，或真菌），或試驗主持人和醫療監測者認為可能會導致患者參與風險的其他具臨床意義活動性疾病病程。不需篩選慢性病況。
15. 已知的人類免疫不全病毒 (HIV) 感染，不論分化簇 (CD) 4 計數。未知或陰性狀態的患者符合資格。
16. 具臨床意義的活動性吸收不良症候群，或其他可能影響口服試驗治療之胃腸道 (GI) 吸收的病況。
17. 進行中的發炎性腸道疾病。
先前/併用療法
18. 先前暴露於非共價（可逆）BTK 抑制劑。
19. 併用其他試驗用藥物或抗癌療法（荷爾蒙療法除外）。
20. 需要 warfarin 或其他維生素 K 拮抗劑進行治療性抗凝血的患者。
21. C1D1 時，使用 ≥ 20 mg prednisone 每日 1 次 (QD) 或每天等效劑量的類固醇。患者不得接受作為抗腫瘤用途使用的任何 prednisone 劑量。
22. 針對預定接受 idelalisib 的患者：目前正在接受強效細胞色素 P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) 抑制劑或誘導劑和/或強效 P 醣蛋白 (P-gp) 抑制劑治療。由於它們對 CYP3A4 的影響，在使用 idelalisib 3 天內及在試驗治療期間使用以下任何一種製品皆為禁止：
a) 葡萄柚或葡萄柚製品
b) 酸橙或酸橙製品
c) 楊桃或楊桃製品
d) 含有聖約翰草的製劑
23. 在隨機分配前 28 天內接種活毒疫苗
其他排除
24. 懷孕、授乳或預計在試驗期間或最後一劑試驗治療後 30 天內哺乳。
25. 有以下過敏的患者：
a) 已知對pirtobrutinib的任何成分或賦形劑過敏，包括嚴重過敏。對於計劃接受 idelalisib 的患者，已知對 idelalisib 的任何成分或賦形劑過敏，包括嚴重過敏。對於計劃接受 bendamustine 的患者，已知對 bendamustine 的任何成分或賦形劑過敏，包括嚴重過敏。
b) 曾因任何藥物產生中毒性表皮壞死鬆解症（針對預定接受 idelalisib 的患者）
c) 先前對 rituximab 出現明顯的過敏而需要停用、先前對 rituximab 出現過敏或過敏反應（不包括可處置的輸注相關反應）
d) 已知對 allopurinol 過敏且無法服用降尿酸藥物（即 rasburicase 或 febuxostat）
e) 對於選擇性交叉，不排除對 idelalisib、bendamustine 或 rituximab 過敏的患者。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
10 人
-
全球人數
250 人
