計劃書編號C3601009
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT03580044
試驗已結束
2018-08-01 - 2023-01-31
Phase III
尚未開始3
ICD-10A49.9
細菌感染
一項前瞻性、隨機、開放性、對照性試驗，以評估Aztreonam-Avibactam (ATM AVI) 相較於現有最佳療法用於治療會產生Metallo β Lactamase (MBL)的多重抗藥性革蘭氏陰性菌所引起的嚴重感染之療效、安全性與耐受性
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
輝瑞大藥廠股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
適應症
會產生Metallo-β-Lactamase (MBL)的多重抗藥性革蘭氏陰性菌所引起的嚴重感染
試驗目的
主要目的：
• 在微生物學意向性治療 (micro ITT) 人群中於治癒試驗 (TOC) 訪視中評估aztreonam-avibactam (ATM AVI) 和現有最佳療法 (BAT) 用於治療會產生 MBL的革蘭氏陰性菌所引起的選擇性嚴重感染。
次要目標：
• 在對微生物學「可評估」 (ME) 人群中於「治癒試驗」、以及在微生物學「意向性治療」與微生物學「可評估」人群中於「治療結束 」(EOT) 訪視中，評估 ATM AVI 和 BAT 的療效。
• 在微生物學「意向性治療」與ME 人群中，於「治療結束」與「治癒試驗」訪視中評估微生物對 ATM AVI 的反應。
• 評估 28天全因死亡率。
• 評估 ATM AVI 和 BAT 的安全性與耐受性特點。
探索性目標：
• 評估 ATM 與 AVI 在患有嚴重感染的受試者體內的藥物代謝動力學 (PK) 並試圖探討其接觸ATM AVI 在臨床和微生物學反應之間的關係。
• 評估 14 天全因死亡率。
• 蒐集資料以評估健康資源使用率 (分析將在「臨床試驗報告」外報告)。
除非受到當地法規或倫理委員會決策禁止，試驗將採集庫存生物樣本以進
藥品名稱
PF-06947387 (Aztreonam –Avibactam)
主成份
Avibactam
Aztreonam
Aztreonam
劑型
270
劑量
600 mg
2 g
2 g
評估指標
主要治療指標：
在微生物學意向性治療分析組中，於治癒試驗訪視中可臨床治癒之受試者比例。
次要治療指標：
• 在微生物學「意向性治療」與微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」與「治癒試驗」訪視中具有有利(定義為根除或假定根除) 受試者微生物學反應的受試者比例；
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」和「治癒試驗」訪視中具有有利的病原菌微生物學反應的受試者比例
• 在「意向性治療」和微生物學「意向性治療」分析組中，從隨機分派到試驗第 28 天間死亡的受試者比例。
• 藉由安全分析組中的不良事件、身體檢查、生命徵象、心電圖和實驗室檢查廷估其安全性及耐受性。
探索性治療指標：
• 在群體藥動學(PK)模式分析組中，使用ATM及AVI受試者之藥動學。
• 在群體藥動學(PK)模式分析組中，接觸ATM AVI 在臨床和微生物學反應與藥動學(PK) /藥效學(PD)之關係。
• 在「意向性治療」與微生物學「意向性治療」分析組中，受試者於第 14 天或之前死亡的比例。
• 住院時間長短，包括在「治癒試驗」之前的任何重新入院時間 (天)。
• 試驗治療時間 (天)。
• 加護病房住院時間 (天)。
• 轉移到加護病房 (是/否)。
• 針對患有院內感染型肺炎/呼吸器相關性肺炎受試者的機械性呼吸器使用(是/否)。
• 針對患有院內感染型肺炎/呼吸器相關性肺炎受試者的機械性呼吸器使用時間 (天)。
• 針對複雜型腹腔內感染的受試者在治療成功對比失敗 (直到「治癒試驗」之前) 後的後續計劃外介入性手術。
• 除非受到本地法規或倫理委員會決策禁止，試驗將採集庫存生物樣本。
在微生物學意向性治療分析組中，於治癒試驗訪視中可臨床治癒之受試者比例。
次要治療指標：
• 在微生物學「意向性治療」與微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」與「治癒試驗」訪視中具有有利(定義為根除或假定根除) 受試者微生物學反應的受試者比例；
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」和「治癒試驗」訪視中具有有利的病原菌微生物學反應的受試者比例
• 在「意向性治療」和微生物學「意向性治療」分析組中，從隨機分派到試驗第 28 天間死亡的受試者比例。
• 藉由安全分析組中的不良事件、身體檢查、生命徵象、心電圖和實驗室檢查廷估其安全性及耐受性。
探索性治療指標：
• 在群體藥動學(PK)模式分析組中，使用ATM及AVI受試者之藥動學。
• 在群體藥動學(PK)模式分析組中，接觸ATM AVI 在臨床和微生物學反應與藥動學(PK) /藥效學(PD)之關係。
• 在「意向性治療」與微生物學「意向性治療」分析組中，受試者於第 14 天或之前死亡的比例。
• 住院時間長短，包括在「治癒試驗」之前的任何重新入院時間 (天)。
• 試驗治療時間 (天)。
• 加護病房住院時間 (天)。
• 轉移到加護病房 (是/否)。
• 針對患有院內感染型肺炎/呼吸器相關性肺炎受試者的機械性呼吸器使用(是/否)。
• 針對患有院內感染型肺炎/呼吸器相關性肺炎受試者的機械性呼吸器使用時間 (天)。
• 針對複雜型腹腔內感染的受試者在治療成功對比失敗 (直到「治癒試驗」之前) 後的後續計劃外介入性手術。
• 除非受到本地法規或倫理委員會決策禁止，試驗將採集庫存生物樣本。
主要納入條件
1.1. 納入條件
受試者必須符合全部下述納入條件才有資格參與本試驗：
1.1.1. 所有受試者
1. 受試者必須年滿18 歲以上。
2. 取得親自簽署和註明日期的知情同意書，表示受試者或法定有同意權人已獲悉本試驗的所有相關資訊。如果受試者在篩選中無法自行同意，則該受試者之法定有同意權人可依據國家的具體規定提供書面同意書。在篩選時無意識或經由主持人認定為臨床上無法表示同意的受試者，以及經法定有同意權人同意後加入試驗的受試者，應依當地法規規定在恢復後盡快自行提供繼續參與試驗的書面知情同意書。
3. 受試者必須被確診患有嚴重細菌感染，尤其是需要進行靜脈抗生素治療的 cIAI、HAP/VAP、cUTI 或 BSI (詳見關於 HAP/VAP、cIAI、cUTI 或 BSI 的其他納入條件，確認其最低患病標準)。
4. 受試者必須因生成MBL 之革蘭氏陰性病原菌感染 (一種腸桿菌與/或嗜麥芽寡養單胞菌，其imipenem或merpenem MIC ≥ 4 µg/mL)，從適當的培養菌中分離出來，培養菌需於進入試驗之前 5 天取得 (符合試驗資格的培養菌被確定為感染的致病病原體，並且有足夠之分離菌可送至中央實驗室)。 加入本試驗之前，需要在當地實驗室針對生成MBL 之病原菌進行基因型確認。 若無法確認基因型，在取得事先同意試驗委託者同意後，受試者可以接受特定表型之測試。 若有綜合感染症，其感染種類被視為對 ATM AVI 敏感或主持人認為其他的感染種類為移生菌 (Colonizers)且無法有具體的治療可保證治療，受試者亦可以參加本試驗。
5. 無生育能力的女性受試者必須符合以下至少一項條件：
a. 達到停經後的狀態，定義如下：至少連續 12 個月停止正常月經來潮，且沒有其他病理或生理原因；可以透過血清濾泡刺激素 (FSH) 數值含量檢測來確認停經後狀態；
b. 有接受過子宮切除術和/或雙側卵巢切除術的證明記錄；
c. 具有醫學上確診為卵巢衰竭；
註：所有其他的女性受試者 (包括輸卵管結紮的女性受試者)都被認為具有生育能力。
6. 具有生育能力的女性受試者必須進行靈敏度至少為 25 mIU/mL 的血清或尿液懷孕檢測，且結果必須為陰性。
7. 之前服用過適當的全身抗生素以治療carbapenem non susceptible病原菌的受試者，必須符合以下條件 (註：此抗生素被視為合適治療的前提為，微生物學藥敏試驗結果證明所有carbapenem non susceptible病原菌對所接受的全身抗生素敏感)：
• 接受抗生素治療至少 48 小時後感染的客觀症狀或表徵惡化沒有改善
註：針對具有分離致病病原菌症狀之受試者 (詳見納入條件3 和 4)，若之前接受全身治療沒有敏感或之前沒有接受過全身治療，則符合參加本試驗的資格。
8. 受試者必須願意且能夠遵守預定的訪視、治療計劃、實驗室檢查和其他試驗程序。
1.1.2. 其他納入條件 cIAI 受試者
1. 受試者必須在手術治療期間且進入試驗之前 5 天內從腹部來源部位取得符合試驗資格的樣本。 手術治療包括剖腹手術、膿腫經皮引流或腹腔鏡手術。
2. 在手術治療過程中，受試者至少確診以下一項：
• 有壞疽破裂或穿孔的膽囊炎，或膽囊壁以外的感染惡化；
• 伴隨穿孔或膿瘍的大腸憩室症；
• 闌尾穿孔或闌尾周圍膿腫；
• 急性胃或十二指腸穿孔，只有在確診後 24 小時以上的手術，
• 創傷性腸穿孔，只有在確診後 12 小時以上的手術；
• 其他繼發性腹膜炎 (非與肝硬化或慢性腹水相關的原發性/自發性細菌性腹膜炎)；
• 腹腔內膿瘍 (包括肝臟和脾臟，只要有擴散到器官外與腹膜內受到牽連的證據)。
3. 受試者在以下 2 組中各組至少有以下 1 種表徵/症狀：
• A 組：全身性發炎反應的證據：
• 有發燒的紀錄 (定義為體溫 38°C) 或者體溫過低 (直腸核心體溫 35°C)；
• 白血球 (WBC)升高 (>12000 個細胞/μL)；
• 收縮壓 (SBP) <90 mmHg 或平均動脈血壓 (MAP) <70 mmHg，或者收縮壓降低 >40 mmHg；
• 心率增加 (>90 次每分鐘 [bpm] )且呼吸頻率增加 (>20 次呼吸/分鐘)；
• 低血氧症 (透過脈搏血氧飽度和分析定義為氧氣 [O2] 飽和度 <95％)；
• 精神狀態改變。
• B 組：身體檢查結果符合腹腔內感染，如：
• 腹部疼痛和/或腹部壓痛，不論是否反彈；
• 局部或瀰漫型腹壁僵硬；
• 腹部腫塊。
1.1.3. 其他納入條件– HAP/VAP 受試者
1. 入院後超過 48 小時或從護理機構出院後的 7 天內 (入院時間 >3 天) 出現症狀
2. 在隨機分配之前 48 小時內，胸部 X 光 (或電腦斷層 [CT] 掃描) 顯示新的或惡化的浸潤
3. 至少出現以下 1 種情況：
• 有發燒的紀錄 (體溫 ≥38°C) 或體溫過低 (直腸/核心體溫 ≤35°C)；
• 白血球 ≥10,000 個細胞/mm3，白血球減少症，白血球總量 ≤4500 個細胞/mm3，或周邊血液抹片上出現 >15% 的未成熟嗜中性白血球 (帶狀)。
4. 至少出現以下 2 種情況：
• 新出現的咳嗽症狀 (或在基期時咳嗽惡化)；
• 產生膿痰或氣管內膿性分泌物；
• 聽診發現符合肺炎/肺實變 (如：濕囉音、乾囉音、支氣管呼吸音、叩診爲濁音、羊鳴音)；
• 呼吸困難、呼吸急促或低血氧症 (O2 飽和度 <90% 或在呼吸室內空氣時的氧氣分壓 [pO2]<60 mmHg)；
• 呼吸機支持狀態/系統需要急劇改變以提高供氧量，這由供氧量的惡化決定 (動脈血液中的動脈血氣 [ABG] 或 pO2 [PaO2]/吸入氧氣分數 [FiO2]) 或者需要改變呼氣末端陽壓通氣的數量。
5. 受試者必須在進入試驗之前 5 天內取得符合試驗資格的呼吸道檢體並進行革蘭氏染色與培養。這包括痰液的培養或對插管受試者進行氣管內管抽吸而獲得的呼吸道分泌物檢體，或透過支氣管肺泡灌洗 (BAL)、mini BAL 或保護性檢體刷拭 (PSB) 採樣的支氣管鏡檢查獲得的呼吸道分泌物檢體。
1.1.4. 其他納入條件 – cUTI 受試者
1. 受試者在進入試驗之前 5 天內進行過尿液培養並且呈陽性，其中含有 105 菌落形成單位 (CFU)/mL 的至少 1 個carbapenem non susceptible且會生成MBL 之革蘭氏陰性病原菌，即來自符合試驗資格的培養菌的分離菌。
2. 根據清潔中段排尿或導尿檢體，在標準尿液殘渣檢查中，在高倍視野中有 10 個白血球 (WBC)，或未旋轉尿液中白血球計數為 10 WBC/mm3，證明受試者在進入試驗之前 5 天內患有膿尿症狀。
3. 受試者證明患有按照如下標準定義的急性腎盂腎炎，或無腎盂腎炎的複雜下泌尿道感染：
• 急性腎盂腎炎表徵之側腹部痛 (必須在參加試驗後 7 天內病發或惡化)或檢查發現肋脊角肋脊角觸痛，並且至少有以下 1 種情況：
i) 發燒，定義為體溫 38°C (不論患者是否出現寒顫、發冷、發熱的症狀)；
ii) 噁心與/或嘔吐。
或
符合資格的症狀證明患有複雜下泌尿道感染，需另加至少 1 種以下複雜因素：
i) 符合資格的症狀：受試者必須擁有至少 2 種以下症狀，且至少有 1 種症狀來自 A 組：
• A 組症狀包括排尿困難、尿急、尿頻與/或恥骨弓上疼痛；
• B 組症狀包括發燒 (定義為體溫 38°C，不論患者是否有寒顫、發冷、發熱症狀)、噁心與/或嘔吐。
ii) 複雜的因素：受試者必須至少有 1 種以下複雜的因素：
• 有文件記錄的尿液滯留病史 (男性受試者)；
• 患有阻塞性尿路病，計劃在試驗治療期間及結束治療之前進行醫療或手術；
• 泌尿生殖道的功能性或解剖性異常，包括解剖畸形或神經性膀胱功能障礙，或者排尿後殘餘尿量至少有 100 mL；
• 取得符合試驗資格的培養菌之前 48 小時使用間歇性膀胱導管插入術或存在留置導尿管；
• 在取得符合試驗資格的培養菌之前，進入試驗之前 7 天內進行過泌尿生殖手術 (如膀胱鏡檢查或泌尿生殖系統手術)。
1.1.5. 其他納入- BSI 受試者
1. 受試者已被確認患有主要 BSI 或與導尿管相關的 BSI (CR BSI)。
2. 進入試驗之前 5 天內連續重複陽性血液培養 (n=2) 證明存在carbapenem non susceptible且生成 MBL 的之革蘭氏陰性病原菌。患多種微生物血液感染的受試者也許可以本試驗。
3. 至少表現出具有以下一種特點的系統感染表徵與症狀：
• 發冷、寒戰或發燒 (體溫 ≥ 38.0°C 或 ≥100.4°F)；
• 白血球數量增多 (≥10,000/mm3) 或左移 (>15% 不成熟多形核白血球 (PMN))。
1.1.6. 使用庫存生物樣本進行探索性研究的其他標準
除了上述標準之外，若要參加使用庫存生物樣本的未來探索性研究，受試者還必須符合以下條件：
1. 受試者必須提供使用庫存生物樣本進行未來探索性研究的簽名書面知情同意書。 但是若受試者無法提供，受試者的法定有同意權人可以根據國家特有的法規提供書面同意書。在篩選時無意識或經主持人認定為臨床上無法表示同意的受試者，以及經法定有同意權人同意後加入試驗的受試者，應依當地規定在恢復後盡快自行提供書面知情同意書以同意參加未來的探索性研究。若受試者反對將自己的庫存生物樣本用於未來探索性研究，不會對受試者造成任何懲罰或損失任何利益。只要他或她為參加主要研究提供已簽名的書面知情同意書，該受試者不會被排除在 CSP所述研究的其他方面。
1.2. 排除條件
納入條件
受試者必須符合全部下述納入條件才有資格參與本試驗：
1.1.1. 所有受試者
1. 受試者必須年滿 18 歲以上。
2. 取得親自簽署和註明日期的知情同意書，表示受試者或法定有同意權人已獲悉
本試驗的所有相關資訊。如果受試者在篩選中無法自行同意，則該受試者之法
定有同意權人可依據國家的具體規定提供書面同意書。在篩選時無意識或經由
主持人認定為臨床上無法表示同意的受試者，以及經法定有同意權人同意後加
入試驗的受試者，應依當地法規規定在恢復後盡快自行提供繼續參與試驗的書
面知情同意書。
3. 受試者必須被確診患有嚴重細菌感染，尤其是需要進行靜脈抗生素治療的
cIAI、HAP/VAP、cUTI 或 BSI (詳見關於 HAP/VAP、cIAI、cUTI 或 BSI 的其
他納入條件，確認其最低患病標準)。
4. 受試者必須因生成 MBL 之革蘭氏陰性病原菌感染 (一種腸桿菌與/或嗜麥芽寡
養單胞菌，其 imipenem 或 merpenem MIC ≥ 4 µg/mL)，從適當的培養菌中分離
出來，培養菌需於進入試驗之前 5 天取得 (符合試驗資格的培養菌被確定為感
染的致病病原體，並且有足夠之分離菌可送至中央實驗室)。 加入本試驗之
前，需要在當地實驗室針對生成 MBL 之病原菌進行基因型確認。 若無法確認
基因型，在取得事先同意試驗委託者同意後，受試者可以接受特定表型之測
試。 若有綜合感染症，其感染種類被視為對 ATM-AVI 敏感或主持人認為其他
的感染種類為移生菌 (Colonizers)且無法有具體的治療可保證治療，受試者亦可
以參加本試驗。
5. 無生育能力的女性受試者必須符合以下至少一項條件：
a. 達到停經後的狀態，定義如下：至少連續 12 個月停止正常月經來潮，且沒
有其他病理或生理原因；可以透過血清濾泡刺激素 (FSH) 數值含量檢測來
確認停經後狀態；
b. 有接受過子宮切除術和/或雙側卵巢切除術的證明記錄；
c. 具有醫學上確診為卵巢衰竭；
註：所有其他的女性受試者 (包括輸卵管結紮的女性受試者)都被認為具有生育
能力。
6. 具有生育能力的女性受試者必須進行靈敏度至少為 25 mIU/mL 的血清或尿液懷
孕檢測，且結果必須為陰性。
7. 之前服用過適當的全身抗生素以治療 carbapenem-non-susceptible 病原菌的受試
者，必須符合以下條件 (註：此抗生素被視為合適治療的前提為，微生物學藥
敏試驗結果證明所有 carbapenem- non-susceptible 病原菌對所接受的全身抗生素
敏感)：
• 接受抗生素治療至少 48 小時後感染的客觀症狀或表徵惡化沒有改善
註：針對具有分離致病病原菌症狀之受試者 (詳見納入條件 3 和 4)，若之前接
受全身治療沒有敏感或之前沒有接受過全身治療，則符合參加本試驗的資格。
8. 受試者必須願意且能夠遵守預定的訪視、治療計劃、實驗室檢查和其他試驗程
序。
受試者必須符合全部下述納入條件才有資格參與本試驗：
1.1.1. 所有受試者
1. 受試者必須年滿18 歲以上。
2. 取得親自簽署和註明日期的知情同意書，表示受試者或法定有同意權人已獲悉本試驗的所有相關資訊。如果受試者在篩選中無法自行同意，則該受試者之法定有同意權人可依據國家的具體規定提供書面同意書。在篩選時無意識或經由主持人認定為臨床上無法表示同意的受試者，以及經法定有同意權人同意後加入試驗的受試者，應依當地法規規定在恢復後盡快自行提供繼續參與試驗的書面知情同意書。
3. 受試者必須被確診患有嚴重細菌感染，尤其是需要進行靜脈抗生素治療的 cIAI、HAP/VAP、cUTI 或 BSI (詳見關於 HAP/VAP、cIAI、cUTI 或 BSI 的其他納入條件，確認其最低患病標準)。
4. 受試者必須因生成MBL 之革蘭氏陰性病原菌感染 (一種腸桿菌與/或嗜麥芽寡養單胞菌，其imipenem或merpenem MIC ≥ 4 µg/mL)，從適當的培養菌中分離出來，培養菌需於進入試驗之前 5 天取得 (符合試驗資格的培養菌被確定為感染的致病病原體，並且有足夠之分離菌可送至中央實驗室)。 加入本試驗之前，需要在當地實驗室針對生成MBL 之病原菌進行基因型確認。 若無法確認基因型，在取得事先同意試驗委託者同意後，受試者可以接受特定表型之測試。 若有綜合感染症，其感染種類被視為對 ATM AVI 敏感或主持人認為其他的感染種類為移生菌 (Colonizers)且無法有具體的治療可保證治療，受試者亦可以參加本試驗。
5. 無生育能力的女性受試者必須符合以下至少一項條件：
a. 達到停經後的狀態，定義如下：至少連續 12 個月停止正常月經來潮，且沒有其他病理或生理原因；可以透過血清濾泡刺激素 (FSH) 數值含量檢測來確認停經後狀態；
b. 有接受過子宮切除術和/或雙側卵巢切除術的證明記錄；
c. 具有醫學上確診為卵巢衰竭；
註：所有其他的女性受試者 (包括輸卵管結紮的女性受試者)都被認為具有生育能力。
6. 具有生育能力的女性受試者必須進行靈敏度至少為 25 mIU/mL 的血清或尿液懷孕檢測，且結果必須為陰性。
7. 之前服用過適當的全身抗生素以治療carbapenem non susceptible病原菌的受試者，必須符合以下條件 (註：此抗生素被視為合適治療的前提為，微生物學藥敏試驗結果證明所有carbapenem non susceptible病原菌對所接受的全身抗生素敏感)：
• 接受抗生素治療至少 48 小時後感染的客觀症狀或表徵惡化沒有改善
註：針對具有分離致病病原菌症狀之受試者 (詳見納入條件3 和 4)，若之前接受全身治療沒有敏感或之前沒有接受過全身治療，則符合參加本試驗的資格。
8. 受試者必須願意且能夠遵守預定的訪視、治療計劃、實驗室檢查和其他試驗程序。
1.1.2. 其他納入條件 cIAI 受試者
1. 受試者必須在手術治療期間且進入試驗之前 5 天內從腹部來源部位取得符合試驗資格的樣本。 手術治療包括剖腹手術、膿腫經皮引流或腹腔鏡手術。
2. 在手術治療過程中，受試者至少確診以下一項：
• 有壞疽破裂或穿孔的膽囊炎，或膽囊壁以外的感染惡化；
• 伴隨穿孔或膿瘍的大腸憩室症；
• 闌尾穿孔或闌尾周圍膿腫；
• 急性胃或十二指腸穿孔，只有在確診後 24 小時以上的手術，
• 創傷性腸穿孔，只有在確診後 12 小時以上的手術；
• 其他繼發性腹膜炎 (非與肝硬化或慢性腹水相關的原發性/自發性細菌性腹膜炎)；
• 腹腔內膿瘍 (包括肝臟和脾臟，只要有擴散到器官外與腹膜內受到牽連的證據)。
3. 受試者在以下 2 組中各組至少有以下 1 種表徵/症狀：
• A 組：全身性發炎反應的證據：
• 有發燒的紀錄 (定義為體溫 38°C) 或者體溫過低 (直腸核心體溫 35°C)；
• 白血球 (WBC)升高 (>12000 個細胞/μL)；
• 收縮壓 (SBP) <90 mmHg 或平均動脈血壓 (MAP) <70 mmHg，或者收縮壓降低 >40 mmHg；
• 心率增加 (>90 次每分鐘 [bpm] )且呼吸頻率增加 (>20 次呼吸/分鐘)；
• 低血氧症 (透過脈搏血氧飽度和分析定義為氧氣 [O2] 飽和度 <95％)；
• 精神狀態改變。
• B 組：身體檢查結果符合腹腔內感染，如：
• 腹部疼痛和/或腹部壓痛，不論是否反彈；
• 局部或瀰漫型腹壁僵硬；
• 腹部腫塊。
1.1.3. 其他納入條件– HAP/VAP 受試者
1. 入院後超過 48 小時或從護理機構出院後的 7 天內 (入院時間 >3 天) 出現症狀
2. 在隨機分配之前 48 小時內，胸部 X 光 (或電腦斷層 [CT] 掃描) 顯示新的或惡化的浸潤
3. 至少出現以下 1 種情況：
• 有發燒的紀錄 (體溫 ≥38°C) 或體溫過低 (直腸/核心體溫 ≤35°C)；
• 白血球 ≥10,000 個細胞/mm3，白血球減少症，白血球總量 ≤4500 個細胞/mm3，或周邊血液抹片上出現 >15% 的未成熟嗜中性白血球 (帶狀)。
4. 至少出現以下 2 種情況：
• 新出現的咳嗽症狀 (或在基期時咳嗽惡化)；
• 產生膿痰或氣管內膿性分泌物；
• 聽診發現符合肺炎/肺實變 (如：濕囉音、乾囉音、支氣管呼吸音、叩診爲濁音、羊鳴音)；
• 呼吸困難、呼吸急促或低血氧症 (O2 飽和度 <90% 或在呼吸室內空氣時的氧氣分壓 [pO2]<60 mmHg)；
• 呼吸機支持狀態/系統需要急劇改變以提高供氧量，這由供氧量的惡化決定 (動脈血液中的動脈血氣 [ABG] 或 pO2 [PaO2]/吸入氧氣分數 [FiO2]) 或者需要改變呼氣末端陽壓通氣的數量。
5. 受試者必須在進入試驗之前 5 天內取得符合試驗資格的呼吸道檢體並進行革蘭氏染色與培養。這包括痰液的培養或對插管受試者進行氣管內管抽吸而獲得的呼吸道分泌物檢體，或透過支氣管肺泡灌洗 (BAL)、mini BAL 或保護性檢體刷拭 (PSB) 採樣的支氣管鏡檢查獲得的呼吸道分泌物檢體。
1.1.4. 其他納入條件 – cUTI 受試者
1. 受試者在進入試驗之前 5 天內進行過尿液培養並且呈陽性，其中含有 105 菌落形成單位 (CFU)/mL 的至少 1 個carbapenem non susceptible且會生成MBL 之革蘭氏陰性病原菌，即來自符合試驗資格的培養菌的分離菌。
2. 根據清潔中段排尿或導尿檢體，在標準尿液殘渣檢查中，在高倍視野中有 10 個白血球 (WBC)，或未旋轉尿液中白血球計數為 10 WBC/mm3，證明受試者在進入試驗之前 5 天內患有膿尿症狀。
3. 受試者證明患有按照如下標準定義的急性腎盂腎炎，或無腎盂腎炎的複雜下泌尿道感染：
• 急性腎盂腎炎表徵之側腹部痛 (必須在參加試驗後 7 天內病發或惡化)或檢查發現肋脊角肋脊角觸痛，並且至少有以下 1 種情況：
i) 發燒，定義為體溫 38°C (不論患者是否出現寒顫、發冷、發熱的症狀)；
ii) 噁心與/或嘔吐。
或
符合資格的症狀證明患有複雜下泌尿道感染，需另加至少 1 種以下複雜因素：
i) 符合資格的症狀：受試者必須擁有至少 2 種以下症狀，且至少有 1 種症狀來自 A 組：
• A 組症狀包括排尿困難、尿急、尿頻與/或恥骨弓上疼痛；
• B 組症狀包括發燒 (定義為體溫 38°C，不論患者是否有寒顫、發冷、發熱症狀)、噁心與/或嘔吐。
ii) 複雜的因素：受試者必須至少有 1 種以下複雜的因素：
• 有文件記錄的尿液滯留病史 (男性受試者)；
• 患有阻塞性尿路病，計劃在試驗治療期間及結束治療之前進行醫療或手術；
• 泌尿生殖道的功能性或解剖性異常，包括解剖畸形或神經性膀胱功能障礙，或者排尿後殘餘尿量至少有 100 mL；
• 取得符合試驗資格的培養菌之前 48 小時使用間歇性膀胱導管插入術或存在留置導尿管；
• 在取得符合試驗資格的培養菌之前，進入試驗之前 7 天內進行過泌尿生殖手術 (如膀胱鏡檢查或泌尿生殖系統手術)。
1.1.5. 其他納入- BSI 受試者
1. 受試者已被確認患有主要 BSI 或與導尿管相關的 BSI (CR BSI)。
2. 進入試驗之前 5 天內連續重複陽性血液培養 (n=2) 證明存在carbapenem non susceptible且生成 MBL 的之革蘭氏陰性病原菌。患多種微生物血液感染的受試者也許可以本試驗。
3. 至少表現出具有以下一種特點的系統感染表徵與症狀：
• 發冷、寒戰或發燒 (體溫 ≥ 38.0°C 或 ≥100.4°F)；
• 白血球數量增多 (≥10,000/mm3) 或左移 (>15% 不成熟多形核白血球 (PMN))。
1.1.6. 使用庫存生物樣本進行探索性研究的其他標準
除了上述標準之外，若要參加使用庫存生物樣本的未來探索性研究，受試者還必須符合以下條件：
1. 受試者必須提供使用庫存生物樣本進行未來探索性研究的簽名書面知情同意書。 但是若受試者無法提供，受試者的法定有同意權人可以根據國家特有的法規提供書面同意書。在篩選時無意識或經主持人認定為臨床上無法表示同意的受試者，以及經法定有同意權人同意後加入試驗的受試者，應依當地規定在恢復後盡快自行提供書面知情同意書以同意參加未來的探索性研究。若受試者反對將自己的庫存生物樣本用於未來探索性研究，不會對受試者造成任何懲罰或損失任何利益。只要他或她為參加主要研究提供已簽名的書面知情同意書，該受試者不會被排除在 CSP所述研究的其他方面。
1.2. 排除條件
納入條件
受試者必須符合全部下述納入條件才有資格參與本試驗：
1.1.1. 所有受試者
1. 受試者必須年滿 18 歲以上。
2. 取得親自簽署和註明日期的知情同意書，表示受試者或法定有同意權人已獲悉
本試驗的所有相關資訊。如果受試者在篩選中無法自行同意，則該受試者之法
定有同意權人可依據國家的具體規定提供書面同意書。在篩選時無意識或經由
主持人認定為臨床上無法表示同意的受試者，以及經法定有同意權人同意後加
入試驗的受試者，應依當地法規規定在恢復後盡快自行提供繼續參與試驗的書
面知情同意書。
3. 受試者必須被確診患有嚴重細菌感染，尤其是需要進行靜脈抗生素治療的
cIAI、HAP/VAP、cUTI 或 BSI (詳見關於 HAP/VAP、cIAI、cUTI 或 BSI 的其
他納入條件，確認其最低患病標準)。
4. 受試者必須因生成 MBL 之革蘭氏陰性病原菌感染 (一種腸桿菌與/或嗜麥芽寡
養單胞菌，其 imipenem 或 merpenem MIC ≥ 4 µg/mL)，從適當的培養菌中分離
出來，培養菌需於進入試驗之前 5 天取得 (符合試驗資格的培養菌被確定為感
染的致病病原體，並且有足夠之分離菌可送至中央實驗室)。 加入本試驗之
前，需要在當地實驗室針對生成 MBL 之病原菌進行基因型確認。 若無法確認
基因型，在取得事先同意試驗委託者同意後，受試者可以接受特定表型之測
試。 若有綜合感染症，其感染種類被視為對 ATM-AVI 敏感或主持人認為其他
的感染種類為移生菌 (Colonizers)且無法有具體的治療可保證治療，受試者亦可
以參加本試驗。
5. 無生育能力的女性受試者必須符合以下至少一項條件：
a. 達到停經後的狀態，定義如下：至少連續 12 個月停止正常月經來潮，且沒
有其他病理或生理原因；可以透過血清濾泡刺激素 (FSH) 數值含量檢測來
確認停經後狀態；
b. 有接受過子宮切除術和/或雙側卵巢切除術的證明記錄；
c. 具有醫學上確診為卵巢衰竭；
註：所有其他的女性受試者 (包括輸卵管結紮的女性受試者)都被認為具有生育
能力。
6. 具有生育能力的女性受試者必須進行靈敏度至少為 25 mIU/mL 的血清或尿液懷
孕檢測，且結果必須為陰性。
7. 之前服用過適當的全身抗生素以治療 carbapenem-non-susceptible 病原菌的受試
者，必須符合以下條件 (註：此抗生素被視為合適治療的前提為，微生物學藥
敏試驗結果證明所有 carbapenem- non-susceptible 病原菌對所接受的全身抗生素
敏感)：
• 接受抗生素治療至少 48 小時後感染的客觀症狀或表徵惡化沒有改善
註：針對具有分離致病病原菌症狀之受試者 (詳見納入條件 3 和 4)，若之前接
受全身治療沒有敏感或之前沒有接受過全身治療，則符合參加本試驗的資格。
8. 受試者必須願意且能夠遵守預定的訪視、治療計劃、實驗室檢查和其他試驗程
序。
主要排除條件
1.2. 排除條件
存在下列任一特徵/情況的受試者將不能納入本試驗：
1.2.1. 所有受試者
1. 受試者的急性生理與慢性健康評估 (APACHE) II 分數 >30。
2. 依據主持人作出的臨床判斷，儘管施用足夠的抗生素來治療指標感染，受試者
很有可能在具體的試驗治療期間死亡。
3. 受試者有嚴重過敏史，如過敏性反應、血管性水腫和支氣管痙攣、超敏反應或
對計劃書允許的任何全身性抗生素產生的任何嚴重反應，該等抗生素包括
ATM、Carbapenem、Monobactam 或其他 β-lactam 抗生素、AVI、Colistimethate
或 Polymixin B、 MTZ、Vancomycin、Linezolid、Daptomycin、
Aminoglycosides (例如 Amikacin、Gentamicin、Tobramycin) 或在試驗期間要施
用的各種 (研究性) 藥用產品的任何賦形劑。
4. 受試者不太可能對最長 14 天的試驗治療產生反應。
5. 受試者出現併發感染，可能會干擾對試驗用抗生素反應的評估。
6. 除了計劃書允許的有效全身性抗生素之外，受試者還需要併用其他抗生素治
療。
7. 受試者出現已知與困難梭狀桿菌相關的腹瀉。
8. 受試者正在接受血液透析或腹膜透析。
9. 受試者藉由 Cockcroft-Gault 公式 (Cockcroft and Gault 1976) 估計肌酸酐清除率
(CrCL) 不高於 15 mL/min，或正在接受腹膜透析、血液透析或血液過濾。
10. 篩選時，存在肝臟疾病，篩選時 ALT 或 AST > 3× 正常上限值 (ULN)。但是，
如果這些 ALT 或 AST 急劇升高且記錄為直接與所治療的感染過程相關，則
AST 和/或 ALT 達到 5×ULN 的受試者是可以納入的。
11. 受試者的總膽紅素 (TBili) >2 x ULN，除非未結合型高膽紅素血症與急性感染有
直接關係或由已知的吉爾伯特氏病引起。
12. 受試者罹患急性肝炎或急性肝衰竭、肝硬化或慢性肝衰竭(任何 ChildPugh 分
級)。
13. 鹼性磷酸酶 (ALP) >3 x ULN。然而，如果數值是急劇升高且與正在治療的感染
過程直接相關，那麼具有 >3 x ULN 和 <5 x ULN 數值的受試者是可以納入的。
這必須予以記錄。
14. 受試者的嗜中性粒白血球絕對計數 <500/mm3。
15. 受試者出現腎週邊感染。
16. 受試者先前已接受過 ATM-AVI 治療。
17. 受試者先前已納入參加本試驗。
18. 懷孕的女性受試者；哺乳期女性受試者；在試驗期間和輸注最後一次試驗藥物
後，至少 7 天內不願或不能使用本計畫書中概述之高度有效的避孕方法之有生
育能力的男性受試者以及有生育能力女性受試者。
19. 受試者在參與試驗期間或進入試驗之前 30 天 (或之前施用的試驗複合藥物半衰
期的 5 倍，以較長者為準) 內正在參與或已參與其他試驗性介入研究 (藥物)。
20. 受試者出現其他急性或慢性醫學或精神病症，包括近期 (過去一年內) 或活躍的
自殺意念或行為或實驗室結果異常，可能增加參與試驗或施用試驗藥物相關的
風險，也可能干擾試驗結果的解釋，並且根據主持人的判斷，會使受試者不適
合參與該試驗 (例如罹患肺癌、活動性肺結核、囊腫性纖維化、肉芽腫性疾
病、真菌性肺病或近期肺栓塞等肺部疾病的 HAP/VAP 受試者)。
21. 受試者過去或現在有癲癇或發作性疾病史，不包括兒童的熱痙攣。
22. 移入能夠生成 metallo-ß-lactamase 的大腸桿菌後無表徵或症狀。
23. 受試者不太可能遵守計畫書，例如，不合作的態度和完成試驗的可能性不大。
24. 試驗中心直接參與試驗執行的工作人員及其家屬，另外由主持人監督的試驗中心工作
人員，或身為輝瑞公司且有直接參與試驗執行的員工及其家屬。
存在下列任一特徵/情況的受試者將不能納入本試驗：
1.2.1. 所有受試者
1. 受試者的急性生理與慢性健康評估 (APACHE) II 分數 >30。
2. 依據主持人作出的臨床判斷，儘管施用足夠的抗生素來治療指標感染，受試者
很有可能在具體的試驗治療期間死亡。
3. 受試者有嚴重過敏史，如過敏性反應、血管性水腫和支氣管痙攣、超敏反應或
對計劃書允許的任何全身性抗生素產生的任何嚴重反應，該等抗生素包括
ATM、Carbapenem、Monobactam 或其他 β-lactam 抗生素、AVI、Colistimethate
或 Polymixin B、 MTZ、Vancomycin、Linezolid、Daptomycin、
Aminoglycosides (例如 Amikacin、Gentamicin、Tobramycin) 或在試驗期間要施
用的各種 (研究性) 藥用產品的任何賦形劑。
4. 受試者不太可能對最長 14 天的試驗治療產生反應。
5. 受試者出現併發感染，可能會干擾對試驗用抗生素反應的評估。
6. 除了計劃書允許的有效全身性抗生素之外，受試者還需要併用其他抗生素治
療。
7. 受試者出現已知與困難梭狀桿菌相關的腹瀉。
8. 受試者正在接受血液透析或腹膜透析。
9. 受試者藉由 Cockcroft-Gault 公式 (Cockcroft and Gault 1976) 估計肌酸酐清除率
(CrCL) 不高於 15 mL/min，或正在接受腹膜透析、血液透析或血液過濾。
10. 篩選時，存在肝臟疾病，篩選時 ALT 或 AST > 3× 正常上限值 (ULN)。但是，
如果這些 ALT 或 AST 急劇升高且記錄為直接與所治療的感染過程相關，則
AST 和/或 ALT 達到 5×ULN 的受試者是可以納入的。
11. 受試者的總膽紅素 (TBili) >2 x ULN，除非未結合型高膽紅素血症與急性感染有
直接關係或由已知的吉爾伯特氏病引起。
12. 受試者罹患急性肝炎或急性肝衰竭、肝硬化或慢性肝衰竭(任何 ChildPugh 分
級)。
13. 鹼性磷酸酶 (ALP) >3 x ULN。然而，如果數值是急劇升高且與正在治療的感染
過程直接相關，那麼具有 >3 x ULN 和 <5 x ULN 數值的受試者是可以納入的。
這必須予以記錄。
14. 受試者的嗜中性粒白血球絕對計數 <500/mm3。
15. 受試者出現腎週邊感染。
16. 受試者先前已接受過 ATM-AVI 治療。
17. 受試者先前已納入參加本試驗。
18. 懷孕的女性受試者；哺乳期女性受試者；在試驗期間和輸注最後一次試驗藥物
後，至少 7 天內不願或不能使用本計畫書中概述之高度有效的避孕方法之有生
育能力的男性受試者以及有生育能力女性受試者。
19. 受試者在參與試驗期間或進入試驗之前 30 天 (或之前施用的試驗複合藥物半衰
期的 5 倍，以較長者為準) 內正在參與或已參與其他試驗性介入研究 (藥物)。
20. 受試者出現其他急性或慢性醫學或精神病症，包括近期 (過去一年內) 或活躍的
自殺意念或行為或實驗室結果異常，可能增加參與試驗或施用試驗藥物相關的
風險，也可能干擾試驗結果的解釋，並且根據主持人的判斷，會使受試者不適
合參與該試驗 (例如罹患肺癌、活動性肺結核、囊腫性纖維化、肉芽腫性疾
病、真菌性肺病或近期肺栓塞等肺部疾病的 HAP/VAP 受試者)。
21. 受試者過去或現在有癲癇或發作性疾病史，不包括兒童的熱痙攣。
22. 移入能夠生成 metallo-ß-lactamase 的大腸桿菌後無表徵或症狀。
23. 受試者不太可能遵守計畫書，例如，不合作的態度和完成試驗的可能性不大。
24. 試驗中心直接參與試驗執行的工作人員及其家屬，另外由主持人監督的試驗中心工作
人員，或身為輝瑞公司且有直接參與試驗執行的員工及其家屬。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
0 人
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全球人數
0 人
