計劃書編號CA209-74W
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT04340193
2020-06-30 - 2023-12-12
Phase III
召募中2
終止收納7
ICD-9V10.07
肝惡性腫瘤病史
一項隨機分配、多中心、雙盲、安慰劑對照第 3 期試驗，將 Nivolumab 與 Ipilimumab、Nivolumab 單一療法，或安慰劑併用肝動脈化療栓塞法 (TACE) 使用於中期肝細胞癌 (HCC) 患者
-
試驗申請者
台灣必治妥施貴寶股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣必治妥施貴寶股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
適應症
中期肝細胞癌 (HCC)
試驗目的
主要目標:
• 在所有隨機分配參與者中，比較nivolumab 和ipilimumab 加上TACE（A 組）的TTTP 與nivolumab 安慰劑和ipilimumab 安慰劑加上TACE（C 組）的TTTP。
• 比較 A 組與C 組所有隨機分配參與者的OS。
次要目標:
• 在所有隨機分配參與者中，比較nivolumab 和ipilimumab 安慰劑加上TACE（B 組）與C 組的TTTP。
• 比較 B 組與C 組所有隨機分配參與者的OS。
• 在所有隨機分配參與者中，比較A 組相較於C 組與B 組相較於C 組的EFS。
• 在所有隨機分配參與者中，比較A 組相較於C 組與B 組相較於C 組的PFS。
探索性目標:
• 評估 A 組、B 組和C 組所有治療參與者的安全性和耐受性。
• 評估 A 組、B 組和C 組所有隨機分配參與者的ALBI 等級自基期以來增加1 級的時間。
• 評估 A 組和B 組之間所有隨機分配參與者的TTTP 和OS 之差異。
• 評估 A 組、B 組和C 組所有隨機分配參與者的TACE 程序次數，以及至下次進行TACE 程序的時間。
• 評估
藥品名稱
Ipilimumab (5mg/mL; 40 ml)、 nivolumab (10mg/mL; 10 ml)
主成份
Ipilimumab
nivolumab
nivolumab
劑型
InjectionInjection
劑量
5mg/mL
10mg/mL
10mg/mL
評估指標
主要研究目標:
• 在所有隨機分配參與者中，比較 nivolumab 和 ipilimumab 加上 TACE（A組）的 TTTP 與 nivolumab 安慰劑和 ipilimumab 安慰劑加上 TACE（C 組）的 TTTP。
• 比較 A 組與 C 組所有隨機分配參與者的 OS。
次要研究目標:
• 在所有隨機分配參與者中，比較 nivolumab 和 ipilimumab 安慰劑加上
• TACE（B 組）與 C 組的 TTTP。
• 比較 B 組與 C 組所有隨機分配參與者的 OS。
• 在所有隨機分配參與者中，比較 A 組相較於 C 組與 B 組相較於 C 組的EFS。
• 在所有隨機分配參與者中，比較 A 組相較於 C 組與 B 組相較於 C 組的PFS。
• 在所有隨機分配參與者中，比較 nivolumab 和 ipilimumab 加上 TACE（A組）的 TTTP 與 nivolumab 安慰劑和 ipilimumab 安慰劑加上 TACE（C 組）的 TTTP。
• 比較 A 組與 C 組所有隨機分配參與者的 OS。
次要研究目標:
• 在所有隨機分配參與者中，比較 nivolumab 和 ipilimumab 安慰劑加上
• TACE（B 組）與 C 組的 TTTP。
• 比較 B 組與 C 組所有隨機分配參與者的 OS。
• 在所有隨機分配參與者中，比較 A 組相較於 C 組與 B 組相較於 C 組的EFS。
• 在所有隨機分配參與者中，比較 A 組相較於 C 組與 B 組相較於 C 組的PFS。
主要納入條件
納入條件：
1. 簽署書面受試者同意書
a) 參與者必須已簽署人體試驗委員會 (Institutional Review Board, IRB)/獨立倫理委員會 (Institutional Review Board, IEC) 根據法規和機構準則核准的書面受試者同意書 (informed consent form, ICF)，並註明日期。在執行不屬於一般參與者照護的任何試驗計畫書相關程序之前，必須先取得此份文件。在參與者無法簽署 ICF 的情況下，應由法定代理人簽署。
b) 參與者必須願意且能夠遵守排定的就診、治療時程表、實驗室檢測和其他試驗要求。
c) 參與者再次納入：本試驗允許再次納入曾因治療前失敗而中止試驗的參與者（即：尚未接受隨機分配/未接受治療的參與者）。如果再次納入，參與者必須重新進行同意。
2. 參與者類型與目標疾病特性
a) 參與者患有依據巴塞隆納臨床肝癌 (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) 分期標準 11 的中期肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC)，其腫瘤特性超過 BMU7 標準，且由疾病管理團隊判定為有資格接受 TACE。
i) 最高為 7 分的標準，其中 7 代表最大病灶的大小（以 cm 表示）和腫瘤數量的總和結果。這包括特定 HCC 疾病的所有組合，從最大為 6 cm 的 1 個結節（1 + 6 = 7），至大小加上數量總和為 7 的許多腫瘤（即：最大為 5 cm 的 2 個腫瘤，最大為 4 cm 的 3 個腫瘤等）。
b) 參與者無肝外擴散 (extrahepatic spread, EHS)，無區域淋巴結侵犯，無門脈幹、左門靜脈或右門靜脈栓塞，且無血管侵犯 (vascular invasion, VI)。（允許患有分段性非惡性腫瘤之門靜脈栓塞）。
c) 參與者經組織學確認患有 HCC。
i) 僅依據放射學資料診斷患有 HCC 的參與者可被納入試驗進行篩選，但在開始接受試驗療法前必須依據組織學資料確認。
ii) 必須向中央實驗室提供在隨機分配前 3 個月內取得或留存（如果無法以上述方式取得）的福馬林固定石蠟包埋 (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) 組織塊（首選）或至少 20 片腫瘤組織切片的未染色玻片，以及相關病理學報告，以判定納入條件。在隨機分配之前，中央實驗室必須向互動式應答系統 (interactive response technology, IRT) 確認收到可評估的腫瘤組織。切片應為切除性、切開性或粗針切片。不接受提供細針抽吸或其他細胞檢體。如果在盡可能收集的情況下仍無法取得至少 20 片玻片，在與試驗委託者或指定人員討論後，可能在某些情況下接受送交較少的玻片。
d) 參與者的肝硬化狀態為 Child-Pugh 等級 A。
e) 參與者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態 (performance status, PS) 為 0 或 1。
f) 參與者若有非病毒相關 HCC，或者患有定義如下的 B 型肝炎病毒 (Hepatitis B virus, HBV)-HCC 或 C 型肝炎病毒 (Hepatitis C virus, HCV)-HCC，則符合納入資格：
i) 非 HBV、非 HCV 相關 HCC
ii) HBV-HCC
(1) 已緩解的 HBV 感染，依據可測得 HBV 表面抗體、可測得 HBV 核心抗體、無法測得 HBV 去氧核糖核酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) 和無法測得 HBV 表面抗原 (HBV surface antigen, HBsAg) 的證據證實；或
(2) 慢性 HBV 感染，依據可測得 HBsAg 或 HBV DNA 的證據證實。患有慢性 HBV 感染的參與者必須接受抗病毒療法，且 HBV DNA 必須為 < 500 IU/mL
iii) HCV-HCC
(1) 已緩解的 HCV 感染，依據可測得抗體的證據證實，或
(2) 慢性 HCV 感染，依據可測得 HCV 核糖核酸 (ribonucleic acid, RNA) 的證據證實。
3. 年齡與生殖狀態
a) 年滿 18 歲的男性和女性（根據台灣法律，篩選時必須年滿 20 歲）
b) 具生育能力的女性 (Women of childbearing potential, WOCBP) 在開始試驗治療前 24 小時內的血清或尿液懷孕檢測結果必須呈陰性（最小靈敏度 25 IU/L 或等效單位的人類絨毛膜性腺激素 (Human chorionic gonadotropin, HCG)）。
c) 女性不得正在哺乳。
d) 在試驗治療期間，外加試驗治療的約 5 個半衰期加上 30 天（排卵週期長度）內（在治療完成後共計 5 個月），WOCBP 必須同意遵從避孕方法指示。
e) 在試驗治療的治療期間，外加試驗藥物的約 5 個半衰期加上 90 天（精子生成週期）內，在治療完成後共計 7 個月，與 WOCBP 間有性生活的男性必須同意遵從避孕方式指示。此外，男性參與者必須願意在此期間不捐贈精子。
f) 無精子男性不得免除避孕要求，且必須在與 WOCBP 發生任何性行為（例如：陰道性交、肛交、口交）時使用乳膠或其他合成材質保險套，即使參與者已成功完成輸精管切除術或伴侶已懷孕。持續未有異性間性行為的 WOCBP 也無需遵從避孕要求，且仍必須依據本節所述方式驗孕。
1. 簽署書面受試者同意書
a) 參與者必須已簽署人體試驗委員會 (Institutional Review Board, IRB)/獨立倫理委員會 (Institutional Review Board, IEC) 根據法規和機構準則核准的書面受試者同意書 (informed consent form, ICF)，並註明日期。在執行不屬於一般參與者照護的任何試驗計畫書相關程序之前，必須先取得此份文件。在參與者無法簽署 ICF 的情況下，應由法定代理人簽署。
b) 參與者必須願意且能夠遵守排定的就診、治療時程表、實驗室檢測和其他試驗要求。
c) 參與者再次納入：本試驗允許再次納入曾因治療前失敗而中止試驗的參與者（即：尚未接受隨機分配/未接受治療的參與者）。如果再次納入，參與者必須重新進行同意。
2. 參與者類型與目標疾病特性
a) 參與者患有依據巴塞隆納臨床肝癌 (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) 分期標準 11 的中期肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC)，其腫瘤特性超過 BMU7 標準，且由疾病管理團隊判定為有資格接受 TACE。
i) 最高為 7 分的標準，其中 7 代表最大病灶的大小（以 cm 表示）和腫瘤數量的總和結果。這包括特定 HCC 疾病的所有組合，從最大為 6 cm 的 1 個結節（1 + 6 = 7），至大小加上數量總和為 7 的許多腫瘤（即：最大為 5 cm 的 2 個腫瘤，最大為 4 cm 的 3 個腫瘤等）。
b) 參與者無肝外擴散 (extrahepatic spread, EHS)，無區域淋巴結侵犯，無門脈幹、左門靜脈或右門靜脈栓塞，且無血管侵犯 (vascular invasion, VI)。（允許患有分段性非惡性腫瘤之門靜脈栓塞）。
c) 參與者經組織學確認患有 HCC。
i) 僅依據放射學資料診斷患有 HCC 的參與者可被納入試驗進行篩選，但在開始接受試驗療法前必須依據組織學資料確認。
ii) 必須向中央實驗室提供在隨機分配前 3 個月內取得或留存（如果無法以上述方式取得）的福馬林固定石蠟包埋 (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) 組織塊（首選）或至少 20 片腫瘤組織切片的未染色玻片，以及相關病理學報告，以判定納入條件。在隨機分配之前，中央實驗室必須向互動式應答系統 (interactive response technology, IRT) 確認收到可評估的腫瘤組織。切片應為切除性、切開性或粗針切片。不接受提供細針抽吸或其他細胞檢體。如果在盡可能收集的情況下仍無法取得至少 20 片玻片，在與試驗委託者或指定人員討論後，可能在某些情況下接受送交較少的玻片。
d) 參與者的肝硬化狀態為 Child-Pugh 等級 A。
e) 參與者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態 (performance status, PS) 為 0 或 1。
f) 參與者若有非病毒相關 HCC，或者患有定義如下的 B 型肝炎病毒 (Hepatitis B virus, HBV)-HCC 或 C 型肝炎病毒 (Hepatitis C virus, HCV)-HCC，則符合納入資格：
i) 非 HBV、非 HCV 相關 HCC
ii) HBV-HCC
(1) 已緩解的 HBV 感染，依據可測得 HBV 表面抗體、可測得 HBV 核心抗體、無法測得 HBV 去氧核糖核酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) 和無法測得 HBV 表面抗原 (HBV surface antigen, HBsAg) 的證據證實；或
(2) 慢性 HBV 感染，依據可測得 HBsAg 或 HBV DNA 的證據證實。患有慢性 HBV 感染的參與者必須接受抗病毒療法，且 HBV DNA 必須為 < 500 IU/mL
iii) HCV-HCC
(1) 已緩解的 HCV 感染，依據可測得抗體的證據證實，或
(2) 慢性 HCV 感染，依據可測得 HCV 核糖核酸 (ribonucleic acid, RNA) 的證據證實。
3. 年齡與生殖狀態
a) 年滿 18 歲的男性和女性（根據台灣法律，篩選時必須年滿 20 歲）
b) 具生育能力的女性 (Women of childbearing potential, WOCBP) 在開始試驗治療前 24 小時內的血清或尿液懷孕檢測結果必須呈陰性（最小靈敏度 25 IU/L 或等效單位的人類絨毛膜性腺激素 (Human chorionic gonadotropin, HCG)）。
c) 女性不得正在哺乳。
d) 在試驗治療期間，外加試驗治療的約 5 個半衰期加上 30 天（排卵週期長度）內（在治療完成後共計 5 個月），WOCBP 必須同意遵從避孕方法指示。
e) 在試驗治療的治療期間，外加試驗藥物的約 5 個半衰期加上 90 天（精子生成週期）內，在治療完成後共計 7 個月，與 WOCBP 間有性生活的男性必須同意遵從避孕方式指示。此外，男性參與者必須願意在此期間不捐贈精子。
f) 無精子男性不得免除避孕要求，且必須在與 WOCBP 發生任何性行為（例如：陰道性交、肛交、口交）時使用乳膠或其他合成材質保險套，即使參與者已成功完成輸精管切除術或伴侶已懷孕。持續未有異性間性行為的 WOCBP 也無需遵從避孕要求，且仍必須依據本節所述方式驗孕。
主要排除條件
排除條件
1) 醫療病況
a) 已知患有纖維板層 HCC、肉瘤性 HCC 或混合型膽管癌和 HCC。
b) 曾接受肝臟移植，或參與者正在肝臟移植等候名單中。
c) 曾患有或目前患有肝性腦病變。
d) 腫瘤大小 > 10 cm，且患有血管造影的其他禁忌症或栓塞。
e) 臨床上顯著的腹水，定義如下：
i) 篩選時身體檢查顯示有任何腹水；或
ii) 先前患有需要治療的腹水且需要持續接受預防性治療；或
iii) 目前患有需要治療的腹水。
f) 電腦斷層掃描 (computed tomography (CT)/磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 顯示患有瀰漫性疾病。
g) 感染：
i) 活動性共同感染：
(1) 同時患有 B 和 C 型肝炎，依據可測得 HBsAg 或 HBV DNA 和 HCV RNA 的證據證明，或
(2) 患有 D 型肝炎感染的 B 型肝炎參與者。
ii) 已知有人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus，HIV) 檢測呈陽性的病史，或已知患有後天性免疫缺乏症候群 (acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)。注意：若當地要求，必須在試驗中心進行 HIV 檢測。
iii) 給予試驗藥物前 7 天內患有需要全身性治療的活動性細菌或黴菌感染。
h) 有症狀性或可能干擾偵測及管理疑似藥物相關肺部毒性的間質性肺病。
i) 曾接受器官異體移植物或異體骨髓移植。
j) 原本患有甲狀腺異常，且甲狀腺功能無法以藥物維持在正常範圍內。
k) 參與者患有活動性、已知患有或疑似患有自體免疫疾病。患有第一型糖尿病、僅需荷爾蒙替代治療的甲狀腺機能低下、不需要全身治療的皮膚疾病（例如白斑、乾癬或掉髮），或在沒有外部觸發因素時不會復發之疾病的參與者，可允許納入試驗。
l) 參與者在開始試驗治療前 14 天內患有需要以皮質類固醇（每天 > prednisone 10 mg 的等效藥物）或其他免疫抑制劑進行全身性治療的病症。在沒有活動性自體免疫疾病的情況下，允許使用劑量相當於每天 > prednisone 10 mg 的吸入性或局部類固醇與腎上腺替代類固醇劑量，但不包括依據上述排除條件 k) 而允許者。
m) 過去 3 年內曾患有活動性惡性腫瘤，已明顯治癒的局部可治癒性癌症（例如基底或鱗狀細胞皮膚癌、表淺性膀胱癌，或者前列腺、子宮頸或乳房的原位癌）除外。
n) 參與者患有嚴重或無法控制的醫療疾病，依據試驗主持人的意見，可能增加試驗參與或給予試驗治療的相關風險，損害參與者接受試驗計畫書治療的資格，或干擾試驗結果的解讀。
o) 懷孕或正在哺乳的 WOCBP。
p) 納入時或給予試驗藥物前驗孕結果為陽性的女性。
2) 先前/併用療法
a) 先前曾為 HCC 接受任何動脈化療栓塞法 (TACE) 或是動脈栓塞法 (Transarterial embolization, TAE)（不輸注化療藥物的動脈栓塞法）程序。
b) 先前曾為 HCC 使用全身性藥物，包括曾接受化療、免疫療法和標靶激酶抑制劑。
c) 曾接受放射性同位素釔 (Y90) 治療。
i) 允許接受射頻燒灼術 (Radiofrequency ablation, RFA)、微波燒灼術 (microwave ablation, MWA)，包括其他形式的燒灼和切除，前提是復發/續發時適合接受 TACE。不允許以 TACE 合併上述療法作為合併治療。
d) 先前曾接受抗細胞程式死亡-1 (Programmed cell death-1, PD-1)、抗細胞程式死亡-配體 1 (Programmed cell death-ligand 1, PD-L1)、抗細胞程式死亡-配體 2 (Programmed cell death-ligand 2, PD-L2)，或抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4) 抗體，或專一性標靶 T 細胞共同刺激或免疫檢查點途徑的任何其他抗體或藥物治療。
e) 在隨機分配前 2 週內，曾使用目的為支持整體健康的植物製劑（例如：草藥補充劑或傳統中藥），以治療受試疾病。
f) 參與者在隨機分配前 30 天內曾接受活性/減毒疫苗。
3) 身體檢查和實驗室檢測發現
a) 驗孕結果呈陽性。
b) 篩選實驗室數值不得符合下列條件，且不得持續接受支持性治療（例如：給予生長因子、輸血、凝血因子和/或血小板輸注，或白蛋白輸注）：
i) 血液功能不足：
(1) 白血球 (white blood cell, WBC) < 2,000/μL。
(2) 嗜中性白血球 < 1500/μL。
(3) 血小板 < 60 × 103/μL。
(4) 血紅素 < 8.5 g/dL。
ii) 凝血酶原時間 (prothrombin time, PT) - 國際標準化比值 (international normalized ratio, INR) ≥ 1.7 或 PT ≥ 高於對照值 4 秒。
iii) 有下列記錄顯示肝功能不足：
(1) 血清白蛋白 < 2.8 g/dL。
(2) 總膽紅素 > 2 mg/dL。
(3) 天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST) > 5 × 機構正常值上限 (upper limit of normal, ULN)。
(4) 丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) > 5 × 機構 ULN。
iv) 腎功能不足，血清肌酸酐 > 1.5 × ULN，除非肌酸酐清除率 (clearance, CL)≥ 40 毫升/分鐘（使用 Cockcroft-Gault 公式測量或計算）。
4) 過敏及藥物不良反應
a) 已知或疑似對 nivolumab、ipilimumab 或任何與本試驗相關的所用藥物過敏。
b) 有對任何單株抗體發生嚴重過敏反應的病史。
c) 有對試驗藥物成分過敏或出現過敏反應的病史
d) 無法耐受以顯影劑增強的 CT 和 MRI，包括但不限於已知或疑似同時對 CT 和 MRI 顯影劑過敏。
5) 其他排除條件
a) 囚犯或非自願受監禁的參與者。（備註：在某些特定情況以及僅在當地法規允許的國家，受監禁者可被納入或允許繼續擔任參與者。必須遵從嚴格規定，且需要取得 BMS 核准。）
b) 參與者受強制拘留，以治療精神性或生理性（例如：傳染性疾病）疾病。
1) 醫療病況
a) 已知患有纖維板層 HCC、肉瘤性 HCC 或混合型膽管癌和 HCC。
b) 曾接受肝臟移植，或參與者正在肝臟移植等候名單中。
c) 曾患有或目前患有肝性腦病變。
d) 腫瘤大小 > 10 cm，且患有血管造影的其他禁忌症或栓塞。
e) 臨床上顯著的腹水，定義如下：
i) 篩選時身體檢查顯示有任何腹水；或
ii) 先前患有需要治療的腹水且需要持續接受預防性治療；或
iii) 目前患有需要治療的腹水。
f) 電腦斷層掃描 (computed tomography (CT)/磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 顯示患有瀰漫性疾病。
g) 感染：
i) 活動性共同感染：
(1) 同時患有 B 和 C 型肝炎，依據可測得 HBsAg 或 HBV DNA 和 HCV RNA 的證據證明，或
(2) 患有 D 型肝炎感染的 B 型肝炎參與者。
ii) 已知有人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus，HIV) 檢測呈陽性的病史，或已知患有後天性免疫缺乏症候群 (acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)。注意：若當地要求，必須在試驗中心進行 HIV 檢測。
iii) 給予試驗藥物前 7 天內患有需要全身性治療的活動性細菌或黴菌感染。
h) 有症狀性或可能干擾偵測及管理疑似藥物相關肺部毒性的間質性肺病。
i) 曾接受器官異體移植物或異體骨髓移植。
j) 原本患有甲狀腺異常，且甲狀腺功能無法以藥物維持在正常範圍內。
k) 參與者患有活動性、已知患有或疑似患有自體免疫疾病。患有第一型糖尿病、僅需荷爾蒙替代治療的甲狀腺機能低下、不需要全身治療的皮膚疾病（例如白斑、乾癬或掉髮），或在沒有外部觸發因素時不會復發之疾病的參與者，可允許納入試驗。
l) 參與者在開始試驗治療前 14 天內患有需要以皮質類固醇（每天 > prednisone 10 mg 的等效藥物）或其他免疫抑制劑進行全身性治療的病症。在沒有活動性自體免疫疾病的情況下，允許使用劑量相當於每天 > prednisone 10 mg 的吸入性或局部類固醇與腎上腺替代類固醇劑量，但不包括依據上述排除條件 k) 而允許者。
m) 過去 3 年內曾患有活動性惡性腫瘤，已明顯治癒的局部可治癒性癌症（例如基底或鱗狀細胞皮膚癌、表淺性膀胱癌，或者前列腺、子宮頸或乳房的原位癌）除外。
n) 參與者患有嚴重或無法控制的醫療疾病，依據試驗主持人的意見，可能增加試驗參與或給予試驗治療的相關風險，損害參與者接受試驗計畫書治療的資格，或干擾試驗結果的解讀。
o) 懷孕或正在哺乳的 WOCBP。
p) 納入時或給予試驗藥物前驗孕結果為陽性的女性。
2) 先前/併用療法
a) 先前曾為 HCC 接受任何動脈化療栓塞法 (TACE) 或是動脈栓塞法 (Transarterial embolization, TAE)（不輸注化療藥物的動脈栓塞法）程序。
b) 先前曾為 HCC 使用全身性藥物，包括曾接受化療、免疫療法和標靶激酶抑制劑。
c) 曾接受放射性同位素釔 (Y90) 治療。
i) 允許接受射頻燒灼術 (Radiofrequency ablation, RFA)、微波燒灼術 (microwave ablation, MWA)，包括其他形式的燒灼和切除，前提是復發/續發時適合接受 TACE。不允許以 TACE 合併上述療法作為合併治療。
d) 先前曾接受抗細胞程式死亡-1 (Programmed cell death-1, PD-1)、抗細胞程式死亡-配體 1 (Programmed cell death-ligand 1, PD-L1)、抗細胞程式死亡-配體 2 (Programmed cell death-ligand 2, PD-L2)，或抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4) 抗體，或專一性標靶 T 細胞共同刺激或免疫檢查點途徑的任何其他抗體或藥物治療。
e) 在隨機分配前 2 週內，曾使用目的為支持整體健康的植物製劑（例如：草藥補充劑或傳統中藥），以治療受試疾病。
f) 參與者在隨機分配前 30 天內曾接受活性/減毒疫苗。
3) 身體檢查和實驗室檢測發現
a) 驗孕結果呈陽性。
b) 篩選實驗室數值不得符合下列條件，且不得持續接受支持性治療（例如：給予生長因子、輸血、凝血因子和/或血小板輸注，或白蛋白輸注）：
i) 血液功能不足：
(1) 白血球 (white blood cell, WBC) < 2,000/μL。
(2) 嗜中性白血球 < 1500/μL。
(3) 血小板 < 60 × 103/μL。
(4) 血紅素 < 8.5 g/dL。
ii) 凝血酶原時間 (prothrombin time, PT) - 國際標準化比值 (international normalized ratio, INR) ≥ 1.7 或 PT ≥ 高於對照值 4 秒。
iii) 有下列記錄顯示肝功能不足：
(1) 血清白蛋白 < 2.8 g/dL。
(2) 總膽紅素 > 2 mg/dL。
(3) 天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST) > 5 × 機構正常值上限 (upper limit of normal, ULN)。
(4) 丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) > 5 × 機構 ULN。
iv) 腎功能不足，血清肌酸酐 > 1.5 × ULN，除非肌酸酐清除率 (clearance, CL)≥ 40 毫升/分鐘（使用 Cockcroft-Gault 公式測量或計算）。
4) 過敏及藥物不良反應
a) 已知或疑似對 nivolumab、ipilimumab 或任何與本試驗相關的所用藥物過敏。
b) 有對任何單株抗體發生嚴重過敏反應的病史。
c) 有對試驗藥物成分過敏或出現過敏反應的病史
d) 無法耐受以顯影劑增強的 CT 和 MRI，包括但不限於已知或疑似同時對 CT 和 MRI 顯影劑過敏。
5) 其他排除條件
a) 囚犯或非自願受監禁的參與者。（備註：在某些特定情況以及僅在當地法規允許的國家，受監禁者可被納入或允許繼續擔任參與者。必須遵從嚴格規定，且需要取得 BMS 核准。）
b) 參與者受強制拘留，以治療精神性或生理性（例如：傳染性疾病）疾病。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
15 人
-
全球人數
765 人
