計劃書編號NVL-655-01
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT05384626
試驗執行中
2023-04-01 - 2025-12-31
Phase I/II
召募中3
一項選擇性間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑NVL-655的第1/2期試驗，對象為晚期NSCLC和其他實體腫瘤的患者(ALKOVE-1)
-
試驗申請者
諾佛葛生技顧問股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
諾佛葛生技顧問股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
適應症
‧ 第1期: (1) 治療期間出現的不良事件(TEAE)的發生率和嚴重度以及具臨床意義之實驗室參數變化(2) RP2D以及(若適用) MTD，判定依據為第1週期期間的劑量限制毒性(DLT)發生率、整體安全性概況、PK、藥效學以及初步療效‧ 第2期: 客觀反應率(ORR)：其定義為由盲性獨立中央審查(BICR)依據RECIST 1.1評估為CR或PR的患者百分比
試驗目的
• 主要：
第一期：
(1) 評估NVL-655的整體安全性及耐受性
(2) 判定NVL-655用於ALK陽性之晚期實體腫瘤患者的建議第二期劑量(RP2D)以及(若適用)最大耐受劑量(MTD)
第二期：
針對ALK陽性之晚期NSCLC患者(包括有ALK抗藥性突變的患者)及其他實體腫瘤患者，評估NVL-655在RP2D時的療效
• 次要：
第一期：
(1) 測定NVL-655的PK概況
(2) 評估NVL-655對ALK陽性之晚期實體腫瘤患者的初步抗腫瘤活性
第二期：
(1) 針對ALK陽性之NSCLC患者 (包括有ALK抗藥性突變的患者) 及其他實體腫瘤的患者，評估額外的臨床療效指標
(2) 針對ALK陽性之晚期NSCLC和其他實體腫瘤的患者，評估NVL-655在RP2D時的顱內抗腫瘤活性
(3) 了解NVL-655在RP2D時的安全性和耐受性
(4) 確認NVL-655在RP2D時的PK概況
(5) 針對接受NVL-655治療的患者，利用已驗證的患者自述結果(PRO)問卷評估治療相關症狀和整體健康狀況
藥品名稱
膜衣錠
主成份
NVL-655
劑型
116
劑量
50mg
評估指標
‧ 第1期:
(1) 治療期間出現的不良事件(TEAE)的發生率和嚴重度以及具臨床意義之實驗室參數變化
(2) RP2D以及(若適用) MTD，判定依據為第1週期期間的劑量限制毒性(DLT)發生率、整體安全性概況、PK、藥效學以及初步療效
‧ 第2期: 客觀反應率(ORR)：其定義為由盲性獨立中央審查(BICR)依據RECIST 1.1評估為CR或PR的患者百分比
(1) 治療期間出現的不良事件(TEAE)的發生率和嚴重度以及具臨床意義之實驗室參數變化
(2) RP2D以及(若適用) MTD，判定依據為第1週期期間的劑量限制毒性(DLT)發生率、整體安全性概況、PK、藥效學以及初步療效
‧ 第2期: 客觀反應率(ORR)：其定義為由盲性獨立中央審查(BICR)依據RECIST 1.1評估為CR或PR的患者百分比
主要納入條件
1. 年齡 ≥ 18歲
a. 僅限第2期第2f組：年齡 ≥ 12歲且體重＞ 40 kg。(將僅於法規允許的國家和試驗機構，納入年齡為12到17歲的患者。)
2. 疾病條件
a. 第1期：經組織學或細胞學證實患有局部惡化或轉移性實體腫瘤，且經由認證的檢測法(即在美國為CLIA)偵測，記錄帶有ALK基因重組或激活性ALK基因突變。必須提交本項檢測的報告，方可符合參與資格。
b. 第2期(不包括第2f組)：經組織學或細胞學證實患有局部惡化或轉移性NSCLC(不包括組織學上紀錄轉型為非NSCLC的患者)，經由認證的檢測法(即在美國為CLIA)偵測，記錄帶有ALK基因重組。必須提交本項檢測的報告，方可符合參與資格。
c. 第2期第2f組：經組織學或細胞學證實患有任何其他局部惡化或轉移性實體腫瘤，且經由認證的檢測法(即在美國為CLIA)偵測，記錄帶有ALK基因重組或激活性ALK基因突變，包括但不限於間變性大細胞淋巴瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道鱗狀細胞癌、腎髓質癌、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、甲狀腺乳突癌、膽管癌、Spitz型的黑色素瘤(spitzoid tumors)、神經母細胞瘤，以及未分化甲狀腺癌。必須提交本項檢測的報告，方可符合參與資格。
3. 之前的抗癌治療：
a. 第1期：ALK融合陽性的NSCLC患者必須先前曾接受 ≥ 1種ALK TKI治療，其中一種必須為第2代或第3代TKI (ceritinib、alectinib、brigatinib，或lorlatinib)。其他實體腫瘤患者必須先前曾接受 ≥ 1種全身性抗癌療法或對於目前的標準療法不滿意。
各候選RP2D擴增組在納入前20名患者後，額外納入的患者將患有曾接受不超過3種ALK TKI 治療(其中一種必須為第2代或第3代TKI，不包括接受lorlatinib作為第1線療法的患者)及0至2線化學療法和/或免疫療法的NSCLC。
b. 第2期第2a組：先前曾接受1種第2代ALK TKI (ceritinib、alectinib或brigatinib)作為唯一的ALK TKI；先前未曾接受標靶ALK的試驗性藥物；先前曾接受 ≤ 2線化學療法和/或免疫療法。
c. 第2期第2b組：先前曾接受2 - 3種ALK TKI (crizotinib、ceritinib、alectinib、brigatinib或lorlatinib；不包括接受lorlatinib作為第1代ALK TKI的患者)；先前未曾接受標靶ALK的試驗性藥物；先前曾接受≤ 2線化學療法和/或免疫療法。
d. 第2期第2c組：先前以lorlatinib作為唯一的ALK TKI；先前未曾接受標靶ALK的試驗性藥物。允許在接受lorlatinib前曾接受最多1線化學療法和/或免疫療法。
e. 第2期第2d組：未曾接受ALK TKI治療。允許曾接受最多1線化學療法和/或免疫療法。
f. 第2期第2e組：過去曾接受任一種ALK TKI、化學療法和/或免疫療法；未符合其他第2期組別資格。
g. 第2期第2f組：先前曾接受 ≥ 1種全身性抗癌療法，或對於目前的標準療法不滿意。
4. 第1期：必須具有可評估疾病(目標或非目標)，依據RECIST 1.1 (附件2)。
第2期：必須具有可測量疾病，其定義為 ≥ 1個可經放射造影測量的目標病灶，依據RECIST 1.1 (附件2)。
備註：只具有CNS疾病的患者，如果該疾病為可評估(第1期)或可測量(第2期)，且不符合排除條件#11，則可符合資格。
5. 提交治療前之腫瘤組織(留存(若適用)或新採集切片)供中央分析。建議提交最近疾病惡化期間或之後取得的腫瘤組織。如果沒有適當的組織，且試驗主持人認為無法安全進行或醫學上無法進行切片，在與試驗委託者的醫療監測者諮詢後，該名患者可能得以納入試驗。
6. 美國東部癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)為0或1。
7. 在接受第一劑試驗藥物之前的最後一次評估中，應具有適當的器官功能和骨髓儲備能力，如下列實驗室數值所示：
a. 骨髓功能：絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1500/µL；血小板計數＞ 75,000/µL；血紅素≥ 8 g/dL (未輸血情況下)。
b. 腎功能：肌酸酐清除率估算值 ≥ 60 mL/min。
c. 肝功能：膽紅素 ＜ 1.5倍ULN，除非有證據顯示罹患吉伯特氏症候群，這些患者的總膽紅素必須 ＜ 3.0 mg/dL；天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 3.0倍ULN (如果有轉移侵犯肝臟，則 ≤ 5.0倍ULN)。
8. 所有與之前抗癌療法有關、具臨床意義的毒性，必須恢復至等級 ≤ 1或基期值(除了掉髮或耳毒性)。
9. 具生育能力的女性(WOCBP)必須經手術絕育，或願意於簽署受試者同意書(ICF)起，到接受最後一次使用試驗藥物至少6個月為止(或者更久，如果當地或國家專屬指引中規定更長的時間)，完全不進行性行為或採取高度有效的避孕措施(CTFG 2020)。有懷孕或未懷孕WOCBP伴侶的男性患者於簽署ICF起，到接受最後一次使用試驗藥物至少4個月為止(或者更久，如果當地或國家專屬指引中規定更長的時間)，必須使用男性避孕措施(保險套)。可接受的避孕措施請參閱第8.3.2節。
10. 提供受試者同意書，同時願意且能夠遵守試驗計畫書的規定。僅限第2期第2f組：對於＜ 18歲(或依當地法規定義為未達同意年齡的未成年者)的患者，必須取得未成年受試者同意書，且父母一方/監護人必須提供書面同意。
a. 僅限第2期第2f組：年齡 ≥ 12歲且體重＞ 40 kg。(將僅於法規允許的國家和試驗機構，納入年齡為12到17歲的患者。)
2. 疾病條件
a. 第1期：經組織學或細胞學證實患有局部惡化或轉移性實體腫瘤，且經由認證的檢測法(即在美國為CLIA)偵測，記錄帶有ALK基因重組或激活性ALK基因突變。必須提交本項檢測的報告，方可符合參與資格。
b. 第2期(不包括第2f組)：經組織學或細胞學證實患有局部惡化或轉移性NSCLC(不包括組織學上紀錄轉型為非NSCLC的患者)，經由認證的檢測法(即在美國為CLIA)偵測，記錄帶有ALK基因重組。必須提交本項檢測的報告，方可符合參與資格。
c. 第2期第2f組：經組織學或細胞學證實患有任何其他局部惡化或轉移性實體腫瘤，且經由認證的檢測法(即在美國為CLIA)偵測，記錄帶有ALK基因重組或激活性ALK基因突變，包括但不限於間變性大細胞淋巴瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食道鱗狀細胞癌、腎髓質癌、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、甲狀腺乳突癌、膽管癌、Spitz型的黑色素瘤(spitzoid tumors)、神經母細胞瘤，以及未分化甲狀腺癌。必須提交本項檢測的報告，方可符合參與資格。
3. 之前的抗癌治療：
a. 第1期：ALK融合陽性的NSCLC患者必須先前曾接受 ≥ 1種ALK TKI治療，其中一種必須為第2代或第3代TKI (ceritinib、alectinib、brigatinib，或lorlatinib)。其他實體腫瘤患者必須先前曾接受 ≥ 1種全身性抗癌療法或對於目前的標準療法不滿意。
各候選RP2D擴增組在納入前20名患者後，額外納入的患者將患有曾接受不超過3種ALK TKI 治療(其中一種必須為第2代或第3代TKI，不包括接受lorlatinib作為第1線療法的患者)及0至2線化學療法和/或免疫療法的NSCLC。
b. 第2期第2a組：先前曾接受1種第2代ALK TKI (ceritinib、alectinib或brigatinib)作為唯一的ALK TKI；先前未曾接受標靶ALK的試驗性藥物；先前曾接受 ≤ 2線化學療法和/或免疫療法。
c. 第2期第2b組：先前曾接受2 - 3種ALK TKI (crizotinib、ceritinib、alectinib、brigatinib或lorlatinib；不包括接受lorlatinib作為第1代ALK TKI的患者)；先前未曾接受標靶ALK的試驗性藥物；先前曾接受≤ 2線化學療法和/或免疫療法。
d. 第2期第2c組：先前以lorlatinib作為唯一的ALK TKI；先前未曾接受標靶ALK的試驗性藥物。允許在接受lorlatinib前曾接受最多1線化學療法和/或免疫療法。
e. 第2期第2d組：未曾接受ALK TKI治療。允許曾接受最多1線化學療法和/或免疫療法。
f. 第2期第2e組：過去曾接受任一種ALK TKI、化學療法和/或免疫療法；未符合其他第2期組別資格。
g. 第2期第2f組：先前曾接受 ≥ 1種全身性抗癌療法，或對於目前的標準療法不滿意。
4. 第1期：必須具有可評估疾病(目標或非目標)，依據RECIST 1.1 (附件2)。
第2期：必須具有可測量疾病，其定義為 ≥ 1個可經放射造影測量的目標病灶，依據RECIST 1.1 (附件2)。
備註：只具有CNS疾病的患者，如果該疾病為可評估(第1期)或可測量(第2期)，且不符合排除條件#11，則可符合資格。
5. 提交治療前之腫瘤組織(留存(若適用)或新採集切片)供中央分析。建議提交最近疾病惡化期間或之後取得的腫瘤組織。如果沒有適當的組織，且試驗主持人認為無法安全進行或醫學上無法進行切片，在與試驗委託者的醫療監測者諮詢後，該名患者可能得以納入試驗。
6. 美國東部癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)為0或1。
7. 在接受第一劑試驗藥物之前的最後一次評估中，應具有適當的器官功能和骨髓儲備能力，如下列實驗室數值所示：
a. 骨髓功能：絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1500/µL；血小板計數＞ 75,000/µL；血紅素≥ 8 g/dL (未輸血情況下)。
b. 腎功能：肌酸酐清除率估算值 ≥ 60 mL/min。
c. 肝功能：膽紅素 ＜ 1.5倍ULN，除非有證據顯示罹患吉伯特氏症候群，這些患者的總膽紅素必須 ＜ 3.0 mg/dL；天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 3.0倍ULN (如果有轉移侵犯肝臟，則 ≤ 5.0倍ULN)。
8. 所有與之前抗癌療法有關、具臨床意義的毒性，必須恢復至等級 ≤ 1或基期值(除了掉髮或耳毒性)。
9. 具生育能力的女性(WOCBP)必須經手術絕育，或願意於簽署受試者同意書(ICF)起，到接受最後一次使用試驗藥物至少6個月為止(或者更久，如果當地或國家專屬指引中規定更長的時間)，完全不進行性行為或採取高度有效的避孕措施(CTFG 2020)。有懷孕或未懷孕WOCBP伴侶的男性患者於簽署ICF起，到接受最後一次使用試驗藥物至少4個月為止(或者更久，如果當地或國家專屬指引中規定更長的時間)，必須使用男性避孕措施(保險套)。可接受的避孕措施請參閱第8.3.2節。
10. 提供受試者同意書，同時願意且能夠遵守試驗計畫書的規定。僅限第2期第2f組：對於＜ 18歲(或依當地法規定義為未達同意年齡的未成年者)的患者，必須取得未成年受試者同意書，且父母一方/監護人必須提供書面同意。
主要排除條件
1. 患者的癌症具有ALK以外的已知致癌性驅動性變異。試驗主持人應與試驗委託者討論有關共同突變的納入事宜。
2. 已知對NVL-655的賦形劑過敏/過度敏感。
3. 在接受第一劑試驗藥物之前4週內進行重大手術。允許輕度手術程序(例如：造口插入)，但須有臨床上適當的足夠時間供傷口癒合。
4. 正接受或在最近(接受第一劑試驗藥物之前的下列時間範圍內)接受抗癌療法(如果試驗主持人認定為安全，也符合患者最佳利益，且事前經試驗委託者核准，則在之前的TKI或化學療法的限制範圍內，仍可開始NVL-655)：
a. TKI或其他未列於下方排除條件4b或4c中的抗癌療法：＜ 5個半衰期或 ＜ 7天，以時間較長者為準。
b. 化學療法、抗體-藥物共軛物(ADC)或其他抗體：＜ 21天
c. 免疫療法或細胞療法 ＜ 28天
5. 正接受或在最近(接受第一劑試驗藥物之前的下列時間範圍內)接受放射療法：
a. 放射療法(除了用以緩解骨骼疼痛的緩和性放射療法以外) ＜ 14天
b. 用以緩解骨骼疼痛的緩和性放射療法 ＜ 48小時
c. 立體定位或小照野腦部放射治療 ＜ 7天
d. 全腦放射療法 ＜ 14天
6. 曾接受需要幹細胞救援的高劑量化學療法。
7. 未獲控制且具臨床意義並需要接受全身性療法的細菌或真菌感染。
8. 已知患有活動性結核病或活動性B或C型肝炎。活動性B型肝炎的定義為已知定量HBV DNA結果高於檢測法的最低偵測極限。活動性C型肝炎的定義為已知定量HCV RNA結果高於檢測法的最低偵測極限。
9. 患者的QTcF ＞ 450 msec (經不只一次評估重複證實)。患者具有長QT症候群或多型性心室性心搏過速病史。
10. 患者有如下臨床上顯著的心血管疾病：
a. 納入的3個月內：腦血管意外/中風；心肌梗塞；不穩定型心絞痛；等級 ≥ 3心房纖維顫動。
b. 鬱血性心衰竭病史(紐約心臟學會分類等級 ≥ II)；第二或第三級房室傳導阻滯(除非已安裝節律器)或任何房室傳導阻滯伴隨PR持續 ＞ 220 msec；或正有NCI-CTCAE等級 ≥ 2的心律不整(不包括心房纖維顫動)。
11. 患者具有CNS轉移，或與漸進性神經症狀有關的原發性CNS腫瘤，或需要提高皮質類固醇劑量以控制CNS疾病。如果患者需要皮質類固醇來處置CNS疾病，必須於C1D1之前2週達到穩定劑量。允許無症狀的軟腦膜癌病。
12. 有症狀的脊髓壓迫症。
13. 試驗主持人認定因具有中度至重度認知功能障礙或精神異常，而可能影響遵守試驗規定之能力的患者。
14. 在前2年內，有證據顯示為活動性惡性腫瘤(除了目前ALK陽性的實體惡性腫瘤以外)，且需要接受全身性療法。例外：非黑色素瘤皮膚癌、原位黑色素瘤、原位子宮頸癌、乳突甲狀腺癌或局部性且疑似已治癒之乳癌或前列腺癌。因之前的惡性腫瘤而長期接受抗荷爾蒙療法的患者，如果是在前2年內，該惡性腫瘤為非活動性，則允許納入試驗。
15. 併用(接受第一劑試驗藥物的12天內)強效CYP3A4誘導劑或強效CYP3A4抑制劑(見附件1)。
16. 因之前的胃腸手術、疾病或其他病症而吸收不良，可能影響口服試驗藥物的吸收、分布、代謝或排出。
17. 患者正懷孕或哺乳。WOCBP在篩選期必須為血清懷孕檢測陰性，在接受第一劑試驗藥物之前必須為血清或尿液檢測陰性。
18. 在另一項治療性臨床試驗中，主動接受全身性治療或直接醫療介入的患者。
19. 目前有間質性肺病(ILD)或肺炎之任何證據，或先前有ILD或非感染性肺炎的病史。
20. 試驗主持人或試驗委託者認為可能對試驗患者造成風險，或可能干擾試驗結果判讀能力的任何醫療情況或實驗室檢測結果異常。
2. 已知對NVL-655的賦形劑過敏/過度敏感。
3. 在接受第一劑試驗藥物之前4週內進行重大手術。允許輕度手術程序(例如：造口插入)，但須有臨床上適當的足夠時間供傷口癒合。
4. 正接受或在最近(接受第一劑試驗藥物之前的下列時間範圍內)接受抗癌療法(如果試驗主持人認定為安全，也符合患者最佳利益，且事前經試驗委託者核准，則在之前的TKI或化學療法的限制範圍內，仍可開始NVL-655)：
a. TKI或其他未列於下方排除條件4b或4c中的抗癌療法：＜ 5個半衰期或 ＜ 7天，以時間較長者為準。
b. 化學療法、抗體-藥物共軛物(ADC)或其他抗體：＜ 21天
c. 免疫療法或細胞療法 ＜ 28天
5. 正接受或在最近(接受第一劑試驗藥物之前的下列時間範圍內)接受放射療法：
a. 放射療法(除了用以緩解骨骼疼痛的緩和性放射療法以外) ＜ 14天
b. 用以緩解骨骼疼痛的緩和性放射療法 ＜ 48小時
c. 立體定位或小照野腦部放射治療 ＜ 7天
d. 全腦放射療法 ＜ 14天
6. 曾接受需要幹細胞救援的高劑量化學療法。
7. 未獲控制且具臨床意義並需要接受全身性療法的細菌或真菌感染。
8. 已知患有活動性結核病或活動性B或C型肝炎。活動性B型肝炎的定義為已知定量HBV DNA結果高於檢測法的最低偵測極限。活動性C型肝炎的定義為已知定量HCV RNA結果高於檢測法的最低偵測極限。
9. 患者的QTcF ＞ 450 msec (經不只一次評估重複證實)。患者具有長QT症候群或多型性心室性心搏過速病史。
10. 患者有如下臨床上顯著的心血管疾病：
a. 納入的3個月內：腦血管意外/中風；心肌梗塞；不穩定型心絞痛；等級 ≥ 3心房纖維顫動。
b. 鬱血性心衰竭病史(紐約心臟學會分類等級 ≥ II)；第二或第三級房室傳導阻滯(除非已安裝節律器)或任何房室傳導阻滯伴隨PR持續 ＞ 220 msec；或正有NCI-CTCAE等級 ≥ 2的心律不整(不包括心房纖維顫動)。
11. 患者具有CNS轉移，或與漸進性神經症狀有關的原發性CNS腫瘤，或需要提高皮質類固醇劑量以控制CNS疾病。如果患者需要皮質類固醇來處置CNS疾病，必須於C1D1之前2週達到穩定劑量。允許無症狀的軟腦膜癌病。
12. 有症狀的脊髓壓迫症。
13. 試驗主持人認定因具有中度至重度認知功能障礙或精神異常，而可能影響遵守試驗規定之能力的患者。
14. 在前2年內，有證據顯示為活動性惡性腫瘤(除了目前ALK陽性的實體惡性腫瘤以外)，且需要接受全身性療法。例外：非黑色素瘤皮膚癌、原位黑色素瘤、原位子宮頸癌、乳突甲狀腺癌或局部性且疑似已治癒之乳癌或前列腺癌。因之前的惡性腫瘤而長期接受抗荷爾蒙療法的患者，如果是在前2年內，該惡性腫瘤為非活動性，則允許納入試驗。
15. 併用(接受第一劑試驗藥物的12天內)強效CYP3A4誘導劑或強效CYP3A4抑制劑(見附件1)。
16. 因之前的胃腸手術、疾病或其他病症而吸收不良，可能影響口服試驗藥物的吸收、分布、代謝或排出。
17. 患者正懷孕或哺乳。WOCBP在篩選期必須為血清懷孕檢測陰性，在接受第一劑試驗藥物之前必須為血清或尿液檢測陰性。
18. 在另一項治療性臨床試驗中，主動接受全身性治療或直接醫療介入的患者。
19. 目前有間質性肺病(ILD)或肺炎之任何證據，或先前有ILD或非感染性肺炎的病史。
20. 試驗主持人或試驗委託者認為可能對試驗患者造成風險，或可能干擾試驗結果判讀能力的任何醫療情況或實驗室檢測結果異常。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
23 人
-
全球人數
840 人
