計劃書編號3-001
2014-12-01 - 2017-09-30
Phase III
終止收納4
一項隨機分配、雙盲、安慰劑對照、第 3 期試驗評估 ART-123 使用於重度敗血症與凝血病變受試者之安全性與療效
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試驗申請者
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Asahi Kasei Pharma America Corporation
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
嚴重敗血症與凝血病變患者
試驗目的
本試驗中使用的研究藥物名為 ART-123，尚未取得臺灣衛生福利部食品藥物管理署、美國食品藥物管理局 (FDA) 或國家衛生機關（加拿大衛生部）的許可。ART-123 是一種類似存在於血液中、名為凝血酶調節素的蛋白質。能讓您的血液不凝結，進而預防血液中名為血小板的功能喪失。一項針對罹患敗血症與另一個醫療問題 - 彌散性血管內凝血病變 (DIC) 的病人所做的全球第 2B 期試驗證明接受 ART-123 治療的病人死亡率較低。DIC 是一種嚴重危及生命的疾病，會導致幫助血液凝結的蛋白質變得比平常更為活躍。
ART-123 是一種重組可溶性人類凝血酶調節素，也就是說，是透過基因工程生產而來。
ART-123 自 2008 年 1 月即已取得日本境內用於治療 DIC 的許可。日本至今仍在收集接受 ART-123 治療的病人相關資料，以便了解他們的現況。這些收集到的資料有助於我們進一步了解 ART-123 的療效。
本試驗大約會納入 800 位受試者（病人）。試驗會在全球至多 350 家醫院執行。臺灣預計將招募 40 位病人。各試驗中心預期招募 8 位病人（競爭性收案）。本試驗的主要目的在於知道 ART-123 是否能夠降低罹患導致凝血出現問題且可能至少一個器官（心臟或肺臟）無法正確運作甚或衰竭的嚴重敗血症病人的死亡率。我們也會監測 ART-123 使用於這些病人時的安全性。本試驗的其他目的在於知道 ART-123 是否有助於可能受到敗血症影響的器官（腎臟、肺臟、心臟與肝臟）恢復正常運作。另外，本試驗也想要知道您的體內是否會形成 ART-123 抗體（人體對於感染或不明物質會出現的反應）。
藥品名稱
ART-123
主成份
Recombinant human soluble thrombomodulin
劑型
injection solution
劑量
6
評估指標
主要目標：
• 判斷 ART-123 使用於因為感染而併發至少一個器官功能障礙與凝血病變的受試者時是否能夠減少死亡率。
• 判斷 ART-123 使用於這個病患族群之安全性。
次要目標：
• 評估 ART-123 在改善這個病患族群器官功能障礙方面之療效。
• 評估因為感染而出現凝血病變的受試者接受 ART-123 治療時是否會產生抗藥性抗體。
主要納入條件
納入條件
1. 受試者必須正在 ICU 內接受治療或在急性照護環境（如：急診室 [ER] 或恢復室）下接受治療但是有書面醫囑表示將轉入 ICU。
2. 受試者在臨床上明顯出現目標細菌感染且已知有一處感染部位，不論是否透過培養證實，且：
a. 目前正在接受抗生素治療。
b. 白血球 (WBC) 計數高於 (>) 12,000/mm3或少於 (<) 4,000/mm3 或桿狀核球增多高於 (>) 10%.
c. 血小板落在高於 (>) 30,000/mm3但少於 (<) 150,000/mm3的範圍內
或
24 小時後血小板減少超過 30%。血小板計數 < 30,000/mm3的受試者不符資格。
註：合格血小板計數必須在12 小時內符合合格的國際標準比 (INR)的標準。
d. 核心或腋下體溫 <36℃ 或發燒 >38℃。在失溫的情況下，最好是採用核心體溫。
註 1：若受試者的血液或他無菌體液培養呈陽性反應、有觀察到腹膜炎、陽性尿液抗原、腦膜炎球菌血症的臨床顯徵或根據 CCC 判定出現具有迫切性感染證據，則只需要符合納入標準 # 2b 或 2d。
註 2：納入試驗時可同時存在真菌或病毒感染，但是接受治療的主要原因必須是細菌感染。
3. 受試者因為敗血症而出現發炎變化，必須符合下列至少一項的定義 ：
I. 心血管功能障礙，定義：正在接受血管加壓類藥物的治療，以其將平均動脈壓(MAP) 維持高於或等於 (>) 65 毫米汞柱，在接受適當的液體復甦後進行相關組織灌注。其中適當的液體復甦又定義為：
a. 靜脈輸注至少 20 毫升 / 公斤的晶體或 10 毫升 / 公斤的膠體長達但不超過 6 小時。6 小時後，受試者可繼續接受其他液體的輸注。
或
b. 中心靜脈壓 (CVP) 高於 (>) 8 毫米汞柱或肺動脈楔壓高於 (>) 12毫米汞柱。
II. 呼吸衰竭是指急需機器協助呼吸且PaO2/FiO2 比 < 250 毫米汞柱 (或感染部位在肺臟時 < 200 毫米汞柱 ）的情況。基於本計畫書目的，機器協助呼吸是指透過氣管內管或鼻腔插管等任何促進呼吸的方式。適用機器協助呼吸的所有模式，如：增加氣量 (VA)、控制氣量 (VC) 或控制壓力 (PC)。可允許透過壓力協助呼吸(PSV)。單純補充氧氣不符合本試驗的機器協助呼吸之定義。
4. 受試者的凝血病變特徵為 INR >1.40，無其他已知病源（如：抗凝血療法）。
符合下列任一標準的人選將排除於本試驗之外：
1. 受試者或獲得授權的代表無法或不願意在一開始提供知情同意或在試驗期間持續提供知情同意（視當地國家規範而定）
2. 受試者目前懷有身孕或正在餵食母乳或打算在納入試驗後 28 天內懷孕
3. 受試者具有生育能力而且住院後懷孕檢測呈陽性反應
4. 受試者未滿 (<) 18 歲（在臺灣參與本試驗的受試者不得低於 20 歲）
5. 受試者已知對 ART-123 或其任何成份過敏
6. 受試者不願意輸血或使用血液製品
7. 有暫停維繫生命的治療的預設醫療指示存在（不希望接受心肺復甦 [CPR] 的病人只要願意採用其他所有的復甦方式 [如：機器協助呼吸、作用於血管的藥物、心臟復律等] 即可能仍符合資格）
8. 受試者之前曾接受過 ART-123 的治療
9. 體重 ≥ 175 公斤
10. 並非敗血症所引起的凝血脢時間(PT) 延長或血小板減少症（如：誘導療法中的急性骨髓性白血病(AML) 或 急性淋巴性白血病(ALL)、M3 型急性白血病、納入試驗前 4 週內接受骨髓摧毀性療法、血小板持續減少及 / 或出血疾患的 後天免疫缺乏症候群(AIDS)、之前即已存在且目前仍繼續的血小板減少症或凝血病變）
11. 在接受第 1 劑試驗藥物前 12 小時內動過任何可能造成出血的手術（如：胸腔內、腹腔內或股骨或骨盆非創傷性骨科手術等）或因為這類手術造成持續止血障礙
12. 提供同意前 3 個月內頭部、脊椎曾經受過創傷或曾有其他急性創傷（輕微的頭部創傷只要神經學檢查和病歷顯示頭部/ 脊椎受傷後的電腦斷層掃描結果正常，該受試者即仍得納入本試驗）
13. 提供同意前 3 個月內曾發生腦血管事件 (CVA)
14. 有腦內動靜脈變形 (AVM)、腦動脈瘤或中樞神經系統腫塊病史
15. 有先天性出血素質（如：血友病）
16. 提供同意前 6 週內具有顯著性的胃腸出血（如：黑便、嘔血），已經動過介入性矯正手術者除外（如：內視鏡手術）
17. 受試者經診斷已知有高凝血狀態相關的醫療情況，包括：
a. 對活化蛋白質 C 或第五凝血因子具有抗性
b. 遺傳性蛋白質 C 或蛋白質 S 缺陷
c. 存在抗心磷脂抗體、抗磷脂抗體或凝血酶原基因突變
d. 提供同意前 3 個月內曾有深部靜脈血栓或肺栓塞（仍在接受評估，應於考慮參與本試驗前完成評估作業）
e. 需要完整抗凝血治療的任何疾患
18. 曾有肝硬化或目前屬於 C 級的肝臟疾病（肝功能評分 10 至 15）
19. 門體靜脈高血壓或已知有出血性食道靜脈曲張病史
20. 提供同意前 6 個月內曾接受過實體器官、異體骨髓或幹細胞移植（曾接受過無併發症的肝臟和自體幹細胞 / 骨髓移植的受試者只要已經從移植程序復原即可隨時納入本試驗）
21. 無陽性血液或異常體液培養結果感染紀錄的急性胰臟炎。此外，受試者經主治醫師認定在試驗期間出現出血性胰臟炎的風險增加。
22. 腎臟功能不全的受試者，定義如下：
a. 需要腎臟替代療法 (RRT) 的慢性腎臟衰竭或
b. 不論是否接受 RRT，受試者在第一次資格判定用的 INR 前出現敗血症引起的功能不全（平均尿液輸出量 < 0.3 毫升 / 公斤 / 小時）超過 36 小時之久。
註：除 22a 和 22b 外，腎臟功能不全的受試者不論是否接受 RRT 均符合參與本試驗的資格。
23. 提供同意前 72 小時內使用抗凝血劑、抗血小板用藥、抗血栓用藥和溶血劑，下列除外：
a. 肝素固定 / 沖洗
b. 根據貴國許可的仿單指示進行預防性投藥的 DVT 預防療法。
c. 每天至多 325 毫克的阿斯匹靈僅作心臟預防療法用
d. RRT 的抗凝血劑：最好是局部檸檬酸製劑。建議若使用普通肝素或 低分子量肝素 (LMWH)，全身暴露量應少於或等於允許使用的 DVT 預防劑量。
24. 由於（但不限於）下列潛在情況導致壽命剩下 < 90 天：
a. 控制不佳的腫瘤
b. 紐約心臟協會第 4 級或肺臟血管疾病，導致活動能力嚴重受限（如：無法爬樓梯或做家事）或同樣導致活動能力嚴重受限的慢性限制性或阻塞性肺病或有相關紀錄的慢性缺氧（需要持續接受居家氧氣治療）、高碳酸血症、續發性紅血球增多症、嚴重肺高血壓（平均肺動脈 壓力 >40 毫米汞柱）或呼吸依賴
c. 之前發生過需要 CPR 至今尚未證明完全復原或瀕臨死亡的受試者
d. 末期神經疾患（如：肌萎縮性脊髓側索硬化症 - 葛雷克氏症）
25. 目前正在使用任何可能摧毀骨髓的化療藥劑
26. 提供同意前參與其他 30 天內曾參與其他使用試驗藥物的研究試驗
27. 確認或懷疑有心內膜炎
1. 受試者必須正在 ICU 內接受治療或在急性照護環境（如：急診室 [ER] 或恢復室）下接受治療但是有書面醫囑表示將轉入 ICU。
2. 受試者在臨床上明顯出現目標細菌感染且已知有一處感染部位，不論是否透過培養證實，且：
a. 目前正在接受抗生素治療。
b. 白血球 (WBC) 計數高於 (>) 12,000/mm3或少於 (<) 4,000/mm3 或桿狀核球增多高於 (>) 10%.
c. 血小板落在高於 (>) 30,000/mm3但少於 (<) 150,000/mm3的範圍內
或
24 小時後血小板減少超過 30%。血小板計數 < 30,000/mm3的受試者不符資格。
註：合格血小板計數必須在12 小時內符合合格的國際標準比 (INR)的標準。
d. 核心或腋下體溫 <36℃ 或發燒 >38℃。在失溫的情況下，最好是採用核心體溫。
註 1：若受試者的血液或他無菌體液培養呈陽性反應、有觀察到腹膜炎、陽性尿液抗原、腦膜炎球菌血症的臨床顯徵或根據 CCC 判定出現具有迫切性感染證據，則只需要符合納入標準 # 2b 或 2d。
註 2：納入試驗時可同時存在真菌或病毒感染，但是接受治療的主要原因必須是細菌感染。
3. 受試者因為敗血症而出現發炎變化，必須符合下列至少一項的定義 ：
I. 心血管功能障礙，定義：正在接受血管加壓類藥物的治療，以其將平均動脈壓(MAP) 維持高於或等於 (>) 65 毫米汞柱，在接受適當的液體復甦後進行相關組織灌注。其中適當的液體復甦又定義為：
a. 靜脈輸注至少 20 毫升 / 公斤的晶體或 10 毫升 / 公斤的膠體長達但不超過 6 小時。6 小時後，受試者可繼續接受其他液體的輸注。
或
b. 中心靜脈壓 (CVP) 高於 (>) 8 毫米汞柱或肺動脈楔壓高於 (>) 12毫米汞柱。
II. 呼吸衰竭是指急需機器協助呼吸且PaO2/FiO2 比 < 250 毫米汞柱 (或感染部位在肺臟時 < 200 毫米汞柱 ）的情況。基於本計畫書目的，機器協助呼吸是指透過氣管內管或鼻腔插管等任何促進呼吸的方式。適用機器協助呼吸的所有模式，如：增加氣量 (VA)、控制氣量 (VC) 或控制壓力 (PC)。可允許透過壓力協助呼吸(PSV)。單純補充氧氣不符合本試驗的機器協助呼吸之定義。
4. 受試者的凝血病變特徵為 INR >1.40，無其他已知病源（如：抗凝血療法）。
符合下列任一標準的人選將排除於本試驗之外：
1. 受試者或獲得授權的代表無法或不願意在一開始提供知情同意或在試驗期間持續提供知情同意（視當地國家規範而定）
2. 受試者目前懷有身孕或正在餵食母乳或打算在納入試驗後 28 天內懷孕
3. 受試者具有生育能力而且住院後懷孕檢測呈陽性反應
4. 受試者未滿 (<) 18 歲（在臺灣參與本試驗的受試者不得低於 20 歲）
5. 受試者已知對 ART-123 或其任何成份過敏
6. 受試者不願意輸血或使用血液製品
7. 有暫停維繫生命的治療的預設醫療指示存在（不希望接受心肺復甦 [CPR] 的病人只要願意採用其他所有的復甦方式 [如：機器協助呼吸、作用於血管的藥物、心臟復律等] 即可能仍符合資格）
8. 受試者之前曾接受過 ART-123 的治療
9. 體重 ≥ 175 公斤
10. 並非敗血症所引起的凝血脢時間(PT) 延長或血小板減少症（如：誘導療法中的急性骨髓性白血病(AML) 或 急性淋巴性白血病(ALL)、M3 型急性白血病、納入試驗前 4 週內接受骨髓摧毀性療法、血小板持續減少及 / 或出血疾患的 後天免疫缺乏症候群(AIDS)、之前即已存在且目前仍繼續的血小板減少症或凝血病變）
11. 在接受第 1 劑試驗藥物前 12 小時內動過任何可能造成出血的手術（如：胸腔內、腹腔內或股骨或骨盆非創傷性骨科手術等）或因為這類手術造成持續止血障礙
12. 提供同意前 3 個月內頭部、脊椎曾經受過創傷或曾有其他急性創傷（輕微的頭部創傷只要神經學檢查和病歷顯示頭部/ 脊椎受傷後的電腦斷層掃描結果正常，該受試者即仍得納入本試驗）
13. 提供同意前 3 個月內曾發生腦血管事件 (CVA)
14. 有腦內動靜脈變形 (AVM)、腦動脈瘤或中樞神經系統腫塊病史
15. 有先天性出血素質（如：血友病）
16. 提供同意前 6 週內具有顯著性的胃腸出血（如：黑便、嘔血），已經動過介入性矯正手術者除外（如：內視鏡手術）
17. 受試者經診斷已知有高凝血狀態相關的醫療情況，包括：
a. 對活化蛋白質 C 或第五凝血因子具有抗性
b. 遺傳性蛋白質 C 或蛋白質 S 缺陷
c. 存在抗心磷脂抗體、抗磷脂抗體或凝血酶原基因突變
d. 提供同意前 3 個月內曾有深部靜脈血栓或肺栓塞（仍在接受評估，應於考慮參與本試驗前完成評估作業）
e. 需要完整抗凝血治療的任何疾患
18. 曾有肝硬化或目前屬於 C 級的肝臟疾病（肝功能評分 10 至 15）
19. 門體靜脈高血壓或已知有出血性食道靜脈曲張病史
20. 提供同意前 6 個月內曾接受過實體器官、異體骨髓或幹細胞移植（曾接受過無併發症的肝臟和自體幹細胞 / 骨髓移植的受試者只要已經從移植程序復原即可隨時納入本試驗）
21. 無陽性血液或異常體液培養結果感染紀錄的急性胰臟炎。此外，受試者經主治醫師認定在試驗期間出現出血性胰臟炎的風險增加。
22. 腎臟功能不全的受試者，定義如下：
a. 需要腎臟替代療法 (RRT) 的慢性腎臟衰竭或
b. 不論是否接受 RRT，受試者在第一次資格判定用的 INR 前出現敗血症引起的功能不全（平均尿液輸出量 < 0.3 毫升 / 公斤 / 小時）超過 36 小時之久。
註：除 22a 和 22b 外，腎臟功能不全的受試者不論是否接受 RRT 均符合參與本試驗的資格。
23. 提供同意前 72 小時內使用抗凝血劑、抗血小板用藥、抗血栓用藥和溶血劑，下列除外：
a. 肝素固定 / 沖洗
b. 根據貴國許可的仿單指示進行預防性投藥的 DVT 預防療法。
c. 每天至多 325 毫克的阿斯匹靈僅作心臟預防療法用
d. RRT 的抗凝血劑：最好是局部檸檬酸製劑。建議若使用普通肝素或 低分子量肝素 (LMWH)，全身暴露量應少於或等於允許使用的 DVT 預防劑量。
24. 由於（但不限於）下列潛在情況導致壽命剩下 < 90 天：
a. 控制不佳的腫瘤
b. 紐約心臟協會第 4 級或肺臟血管疾病，導致活動能力嚴重受限（如：無法爬樓梯或做家事）或同樣導致活動能力嚴重受限的慢性限制性或阻塞性肺病或有相關紀錄的慢性缺氧（需要持續接受居家氧氣治療）、高碳酸血症、續發性紅血球增多症、嚴重肺高血壓（平均肺動脈 壓力 >40 毫米汞柱）或呼吸依賴
c. 之前發生過需要 CPR 至今尚未證明完全復原或瀕臨死亡的受試者
d. 末期神經疾患（如：肌萎縮性脊髓側索硬化症 - 葛雷克氏症）
25. 目前正在使用任何可能摧毀骨髓的化療藥劑
26. 提供同意前參與其他 30 天內曾參與其他使用試驗藥物的研究試驗
27. 確認或懷疑有心內膜炎
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
40 人
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全球人數
800 人
