計劃書編號EFC17359
尚未開始召募
2025-11-03 - 2031-07-31
Phase III
尚未開始1
召募中3
ICD-10D89.82
自體免疫淋巴增生症候群
ICD-10D89.89
涉及免疫機轉的其他特定疾患，他處未歸類者
ICD-9279.4
自體免疫疾病，NEC
一項隨機分配、第 3 期、雙盲、為期 52 週的試驗，旨在評估 rilzabrutinib (SAR444671) 相較於安慰劑用於活動性 IgG4 相關疾病成人受試者的療效和安全性
-
試驗申請者
賽諾菲股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
賽諾菲股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
適應症
免疫球蛋白 G4 相關疾病 (IgG4-RD)
試驗目的
本試驗的目的為測量 IgG4-RD 臨床疾病發作的時間，以及其他相關療效評估指標，包括控制 IgG4-RD 疾病活性、使用 GC 作為救援治療、對受試者自行通報的疾病嚴重度感覺、健康相關生活品質 (hQoL) 和安全性參數（例如治療引發的不良事件）的影響。額外的療效評估指標包括，年滿 18 歲經診斷患有 IgG4-RD 且在 52 週安慰劑對照期內接受 rilzabrutinib 錠劑治療的受試者之臨床實驗室檢測數值和心電圖 (ECG)。
藥品名稱
錠劑
主成份
rilzabrutinib
劑型
110
劑量
400mg/tablet
評估指標
主要目的:
•評估 rilzabrutinib 相較於安慰劑，對於活動性 IgG4-RD 受試者延長其無發作期的療效
•評估 rilzabrutinib 相較於安慰劑，對於活動性 IgG4-RD 受試者延長其無發作期的療效
主要納入條件
年齡
I 01.受試者簽署受試者同意書時，必須年滿 18 (≥18) 歲。
受試者類型和疾病特徵
I 02.受試者必須有經裁決的 IgG4-RD 臨床診斷
附註：試驗主持人將提供 AC 一份簡要、半結構化、按照時間順序的敘述性理由，彙整支持 IgG4-RD 診斷的每個器官／部位表現之臨床、實驗室、影像和／或病理證據（過往的或當前的資料），包括對影像或病理報告中的相關發現作逐字描述。應 AC 要求，必須提供英文版本的影像及／或病理報告，並刪除任何個人身分識別資訊以供審核。
I 03.受試者必須符合 2019 年 ACR/EULAR IgG4-RD 分類標準步驟 1 納入條件且納入總分大於或等於 20 (≥20) (6)（附錄 12，第 10.12 節）。
步驟 1 納入條件：
-有典型器官（例如胰臟、唾液腺、膽管、眼眶、腎臟、肺臟、主動脈、腹膜後腔、硬腦膜或甲狀腺［Riedel 氏甲狀腺炎］）受影響的臨床或放射學特徵或
-有發炎過程的病理證據，伴隨其中一個相同器官有不明病因的淋巴漿細胞浸潤
附註：評估條件應記錄於原始檔案中。
I 04.受試者在篩選時，至少有一個器官系統（不包括淋巴結）患有活動性疾病，且其 IgG4-RD 反應者指數總活性分數大於或等於 2 (≥ 2)（附錄 13，第 10.13 節）。
I 05.受試者曾有至少 1 個器官／部位（不包括淋巴結）受到 IgG4-RD 影響的病史或目前有此狀況。
I 06.受試者在隨機分配前一天已接受 GC 穩定劑量（相當於大於或等於 20 [≥20] 且小於或等於 40 [≤40] 毫克/日）至少 4 週，且活動性 IgG4-RD 已獲得控制*至少 2 週（請參閱表1 和第 6.9.1 節）；
*在本試驗計畫書中，疾病控制的定義是指相較於 GC 開始給藥時的狀態，疾病活性可記錄為解決、正常，或改善及未惡化，或每個器官／部位的 IgG4-RD 反應者指數器官特定活性分數小於或等於 2 (≤2)。
I 07.受試者願意在 IMP 開始給藥後 30 天內 GC 逐漸減量。
I 08.受試者願意且能夠參與試驗計畫書要求或臨床指示的重複造影程序，以評估 IgG4-RD，例如電腦斷層掃描 (CT)、核磁共振 (MRI)、正子斷層造影 (PET) 或超音波。
I 09.受試者依據當地準則，達成最新疫苗接種狀態。最後一劑活性疫苗應在第 1 天前至少 30 日接種。
體重
不適用。
性別、避孕／屏障法和懷孕檢測要求／哺乳
I 10.全部
男性和女性所使用的避孕方法，應符合當地對於參與臨床試驗受試者之避孕方法的規範。
a)男性受試者
男性受試者若同意在試驗治療期間，以及試驗藥物最後一劑給藥後至少 13 週內遵循下列規定，則符合參與資格：
•禁止捐贈或冷凍保存精子
加上，以下任一項：
-避免與異性發生性行為，並同意持續禁慾為其偏好且慣常的生活型態（長期且持續的禁慾）
或者
-必須同意使用避孕法／屏障法，詳述如下：
-與當前未懷孕的具生育能力女性 (WOCBP) 發生性行為時，請使用附錄 4 第 10.4 節避孕法中所述的男用保險套和另一種高度有效避孕法 。
-在進行允許射精至他人的任何交歡活動時，使用男性保險套。
b)女性受試者
•女性受試者如未懷孕或未哺乳且符合以下其中一項條件，則符合參與資格：
-為附錄 4 第 10.4 節中定義的無生育能力的女性 (WONCBP)
或者
-為 WOCBP，並且同意在試驗治療期間（在開始接受治療之前使用）以及在最後一次給予試驗治療後至少 4 週，如附錄 4 第 10.4 節所述，使用高度有效（每年失敗率小於 1% [<1%]）且最好為使用者依賴性低的避孕方法，並且同意在此期間不得基於生育目的捐贈或冷凍保存卵（卵子、卵細胞）。
•WOCBP 在試驗治療第一次給藥前 28 天內的高靈敏度懷孕檢測結果（根據當地法規要求之血清檢測）必須為陰性，請參閱第 8.3.5 節。
-若尿液檢測無法確定為陰性（例如結果不明確），則必需進行血清懷孕檢測。在這種情況下，若血清懷孕檢測結果呈陽性，則此受試者應予以排除。
知情同意
I 11.能夠按照附錄 1 第 10.1.3 節所述簽署受試者同意書 (ICF)，這包括遵守受試者同意書和本試驗計畫書中所列出的要求和限制。在成年法定年齡大於 18 歲的國家，受試者的法定代理人 (LAR) 也必需簽署特定 ICF。
請參閱附錄 8 第 10.8 節
I 01.受試者簽署受試者同意書時，必須年滿 18 (≥18) 歲。
受試者類型和疾病特徵
I 02.受試者必須有經裁決的 IgG4-RD 臨床診斷
附註：試驗主持人將提供 AC 一份簡要、半結構化、按照時間順序的敘述性理由，彙整支持 IgG4-RD 診斷的每個器官／部位表現之臨床、實驗室、影像和／或病理證據（過往的或當前的資料），包括對影像或病理報告中的相關發現作逐字描述。應 AC 要求，必須提供英文版本的影像及／或病理報告，並刪除任何個人身分識別資訊以供審核。
I 03.受試者必須符合 2019 年 ACR/EULAR IgG4-RD 分類標準步驟 1 納入條件且納入總分大於或等於 20 (≥20) (6)（附錄 12，第 10.12 節）。
步驟 1 納入條件：
-有典型器官（例如胰臟、唾液腺、膽管、眼眶、腎臟、肺臟、主動脈、腹膜後腔、硬腦膜或甲狀腺［Riedel 氏甲狀腺炎］）受影響的臨床或放射學特徵或
-有發炎過程的病理證據，伴隨其中一個相同器官有不明病因的淋巴漿細胞浸潤
附註：評估條件應記錄於原始檔案中。
I 04.受試者在篩選時，至少有一個器官系統（不包括淋巴結）患有活動性疾病，且其 IgG4-RD 反應者指數總活性分數大於或等於 2 (≥ 2)（附錄 13，第 10.13 節）。
I 05.受試者曾有至少 1 個器官／部位（不包括淋巴結）受到 IgG4-RD 影響的病史或目前有此狀況。
I 06.受試者在隨機分配前一天已接受 GC 穩定劑量（相當於大於或等於 20 [≥20] 且小於或等於 40 [≤40] 毫克/日）至少 4 週，且活動性 IgG4-RD 已獲得控制*至少 2 週（請參閱表1 和第 6.9.1 節）；
*在本試驗計畫書中，疾病控制的定義是指相較於 GC 開始給藥時的狀態，疾病活性可記錄為解決、正常，或改善及未惡化，或每個器官／部位的 IgG4-RD 反應者指數器官特定活性分數小於或等於 2 (≤2)。
I 07.受試者願意在 IMP 開始給藥後 30 天內 GC 逐漸減量。
I 08.受試者願意且能夠參與試驗計畫書要求或臨床指示的重複造影程序，以評估 IgG4-RD，例如電腦斷層掃描 (CT)、核磁共振 (MRI)、正子斷層造影 (PET) 或超音波。
I 09.受試者依據當地準則，達成最新疫苗接種狀態。最後一劑活性疫苗應在第 1 天前至少 30 日接種。
體重
不適用。
性別、避孕／屏障法和懷孕檢測要求／哺乳
I 10.全部
男性和女性所使用的避孕方法，應符合當地對於參與臨床試驗受試者之避孕方法的規範。
a)男性受試者
男性受試者若同意在試驗治療期間，以及試驗藥物最後一劑給藥後至少 13 週內遵循下列規定，則符合參與資格：
•禁止捐贈或冷凍保存精子
加上，以下任一項：
-避免與異性發生性行為，並同意持續禁慾為其偏好且慣常的生活型態（長期且持續的禁慾）
或者
-必須同意使用避孕法／屏障法，詳述如下：
-與當前未懷孕的具生育能力女性 (WOCBP) 發生性行為時，請使用附錄 4 第 10.4 節避孕法中所述的男用保險套和另一種高度有效避孕法 。
-在進行允許射精至他人的任何交歡活動時，使用男性保險套。
b)女性受試者
•女性受試者如未懷孕或未哺乳且符合以下其中一項條件，則符合參與資格：
-為附錄 4 第 10.4 節中定義的無生育能力的女性 (WONCBP)
或者
-為 WOCBP，並且同意在試驗治療期間（在開始接受治療之前使用）以及在最後一次給予試驗治療後至少 4 週，如附錄 4 第 10.4 節所述，使用高度有效（每年失敗率小於 1% [<1%]）且最好為使用者依賴性低的避孕方法，並且同意在此期間不得基於生育目的捐贈或冷凍保存卵（卵子、卵細胞）。
•WOCBP 在試驗治療第一次給藥前 28 天內的高靈敏度懷孕檢測結果（根據當地法規要求之血清檢測）必須為陰性，請參閱第 8.3.5 節。
-若尿液檢測無法確定為陰性（例如結果不明確），則必需進行血清懷孕檢測。在這種情況下，若血清懷孕檢測結果呈陽性，則此受試者應予以排除。
知情同意
I 11.能夠按照附錄 1 第 10.1.3 節所述簽署受試者同意書 (ICF)，這包括遵守受試者同意書和本試驗計畫書中所列出的要求和限制。在成年法定年齡大於 18 歲的國家，受試者的法定代理人 (LAR) 也必需簽署特定 ICF。
請參閱附錄 8 第 10.8 節
主要排除條件
醫療狀況
E 01.符合 2019 年 ACR/EULAR IgG4-RD 分類標準任何步驟 2 排除條件 (6)（附錄 12，第 10.12 節）如下所述：
依據病史或篩選期間的臨床資料
-發燒：在無任何感染臨床表徵的情況下，記錄有反覆出現體溫高於 38 (>38)°C 的情形，且發燒為患者有潛在疾病之整體表現的顯著部分。
-依據病史或篩選期間的資料，對於糖皮質類固醇無客觀反應：若患者已接受超過 40 毫克/日（約 0.6 毫克/公斤/日）prednisone 或其等效藥物治療 4 週，且患者經證實未出現客觀臨床反應。客觀反應包括臨床病灶、生化異常或放射學發現有明確改善。關於糖皮質類固醇的反應，有另外兩點需要考慮：若僅有血清 IgG4 濃度獲得改善，但疾病其他方面未改善，則不得視為有臨床反應。有些類型的 IgG4-RD 與晚期纖維化有關，例如，有些後腹膜纖維化或硬化性腸繫膜炎病例，對於糖皮質類固醇可能無法表現出明顯的放射學反應。
血清學
-篩選期間發生無法解釋原因的白血球減少症和血小板減少症或有相關病史：白血球總數和血小板計數降低至實驗室參考正常值以下，且除了潛在疾病外，並無其他明顯原因。白血球計數和血小板計數減少在 IgG4-RD 中並不常見，但卻是某些疾病的典型特徵，例如，骨髓增生不良症候群、造血系統惡性腫瘤，以及全身性紅斑性狼瘡譜系內的自體免疫疾病。
-依據病史或篩選期間的周邊嗜酸性白血球增多症：細胞計數大於 3000 (>3000) mm3。
-篩選期間抗嗜中性白血球細胞質抗體 (ANCA) 呈陽性或有相關病史：酵素連結免疫吸附法 (ELISA) 檢測結果為 ANCA 陽性，其目標作用於蛋白酶 3 或骨髓過氧化酶。
-有抗體陽性病史：Ro、La、雙股 DNA、RNP 或 Sm 抗體呈陽性且效價大於正常值，則建議進行其他診斷。其他與另一種免疫媒介性病況相關，具有高特異性的自體抗體，可為患者的表現提供合理解釋。此類特定自體抗體包括抗合成酶抗體（例如抗 Jo-1）、抗 topoisomerase III (Scl-70)，以及抗 磷酸脂酶 A2 受體抗體。這不包括低特異性的自體抗體，例如類風濕性因子、抗核抗體、抗粒線體抗體、抗平滑肌抗體和抗磷脂抗體。
-有冷凝球蛋白血症病史：在臨床情境下發生冷凝球蛋白血症（第 I、II 或 III 型），可為患者的表現提供合理解釋。
放射學方面
篩選造影中記錄的病史或發現：
-根據已知放射學發現，懷疑有惡性腫瘤或感染，但尚未充分調查：此類放射學發現包括未經充分評估的腫塊病灶、壞死、空洞、血管增生或外生性腫塊、體積龐大或成團的淋巴結腫大、局限性的腹盆腔液體積聚等。
-放射學上的快速惡化：定義為在 4 至 6 週內顯著惡化。
-與 Erdheim-Chester 疾病一致的長骨異常：長骨的多發性骨硬化性病灶，通常與雙側骨幹侵犯有關。
-篩選期間發現脾腫大或有相關病史：脾腫大超過 14 (>14) cm 且無其他可解釋的原因（例如門靜脈高壓）情況下，。
病理學方面
記錄有下列病史：
-根據細胞浸潤，懷疑有惡性腫瘤，但尚未充分調查：若發生細胞異型性、免疫組織化學表現為單一型態，或原位雜交試驗出現輕鏈限制現象，則顯示有惡性腫瘤的高度可能性。若懷疑有惡性腫瘤，必須在納入前由適當的試驗排除。
-與發炎性肌纖維母細胞腫瘤一致的標記：已知一種代表發炎性肌纖維母細胞腫瘤的標記呈陽性，例如間變性淋巴瘤激酶一或 ROS，這是一種由基因 ROS1 編碼的受體酪胺酸激酶。
-顯著嗜中性白血球發炎：嗜中性白血球浸潤在 IgG4-RD 中並不常見，但偶有在肺部或黏膜部位附近出現的狀況。廣泛的嗜中性白血球浸潤或嗜中性白血球膿瘍則強烈表示，其診斷可能並非為 IgG4-RD。
-壞死性血管炎：雖然血管損傷（例如閉塞性靜脈炎或動脈炎）為 IgG4-RD 的典型特徵，但血管壁內存在纖維蛋白壞死可提供對抗 IgG4-RD 的有力證據。
-顯著壞死：導管器官管腔表面周圍很少出現小的壞死病灶，但無其他原因可以解釋的區域性壞死（例如支架置入）則提供了非為 IgG4-RD 的強力證據。
-原發性肉芽腫發炎：富含上皮樣組織細胞的發炎，包括多核巨細胞形成和肉芽腫形成，是 IgG4- RD 的高度非典型現象。
-巨噬細胞/組織細胞疾病的病理特徵：例如：已知 S100 陽性巨噬細胞證實有胞內移入現象 (emperipolesis)，此為 Rosai-Dorfman 疾病的病理特徵。
排除特定疾病
已知確診下列疾病為排除條件：多中心 Castleman 氏症、克隆氏症（若存在胰臟膽道疾病）、潰瘍性結腸炎（若存在胰臟膽道疾病）、橋本氏甲狀腺炎（若甲狀腺是唯一的疾病表現部位）。IgG4-RD 患者當然也可能同時罹患不同於 IgG4-RD 的橋本氏甲狀腺炎，但橋本氏甲狀腺炎也屬於 IgG4-RD 疾病譜系的一部分。
用以確認試驗主持人已審核步驟 2 每項排除條件，且未符合任何排除條件的清單，必須保留在原始文件中。
E 02.有後腹膜纖維化、硬化性腸繫膜炎、纖維化縱膈炎病史，或其他以 IgG4-RD 為唯一疾病表徵的顯著纖維化表現。
E 03.有任何表2 (15) 所列診斷之病史，但未提供下列資料供 AC 審核：
-具有 IgG4-RD 特徵的切片結果，以及
-有病史紀錄，該診斷已排除且由 IgG4-RD 診斷所取代，並以供 AC 審查。
(表2 請參照計畫書)
E 04.第 1 天前 5 年內有活動性惡性腫瘤或惡性腫瘤病史，但完全治癒的子宮頸原位癌，以及完全治癒且緩解的非轉移性皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌除外。
E 05.已知或疑似免疫缺陷，包括有侵襲性伺機性感染史（例如組織胞漿菌病、李斯特菌症、球黴菌症、肺囊蟲病和麴菌病），即使感染已緩解，或出現異常頻率或持續長時間的反覆感染，由試驗主持人判斷疑似免疫功能低下。
E 06.有嚴重感染病史且可能復發（由試驗主持人判定），且嚴重感染緩解與試驗藥物第 1 劑給藥的間隔少於 4 週，或篩選時正患有活動性中度至重度感染（第 2 級或更高）。
E 07.目前有與 IgG4-RD 無關的肝臟疾病或慢性病史。這包括但不限於：肝炎病毒感染、藥物或酒精相關肝臟疾病、非酒精性脂肪肝炎、血色素沉著症、威爾森氏症 (Wilson’s disease)、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、中度或重度肝功能不全（Child Pugh B 或 C 級）、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性膽管炎，或試驗主持人認為具有臨床意義的任何其他肝臟疾病。
E 08.併存嚴重疾病，根據試驗中心的試驗主持人判斷，會對參與本試驗造成不良影響。範例包括但不限於預期餘命短的受試者、未獲控制的糖尿病（糖化血色素 A1c 大於 9% [>9%]）受試者、患有心血管疾病（例如根據紐約心臟協會分類，第 III 級或 IV 級心臟衰竭）、嚴重腎臟疾病（例如接受透析的受試者）、神經疾病（例如脫髓鞘疾病、輕度認知障礙、失智症）的受試者。
E 09.頑抗性噁心和嘔吐、吸收不良、外部膽道分流、減重手術，或重大腸切除術，可能會妨礙 rilzabrutinib／安慰劑充分吸收。
E 10.有實體器官移植史。
E 11.計畫在參與本試驗期間接受大型外科手術。
E 12.過去 12 個月內有藥物濫用史。
E 13.酒精中毒或酗酒過量，其定義為每天通常飲用超過約 3 個標準酒精單位 (standard drink)。
先前／併用療法
E 14.在篩選回診時或篩選前 6 個月內，曾使用 rituximab、其他 B 細胞耗竭藥物（例如 inebilizumab）或烷化劑，除非流式細胞儀證實 B 細胞濃度已回復至正常值（定義為大於或等於 5 (≥5 ) 個細胞/mm3）。
E 15.在篩選期間或篩選回診前 4 週內 Ig4-RD 疾病發作，需要接受 prednisone 超過 40 (>40) 毫克/日或等效藥物治療。
E 16.篩選期間 GC 逐漸劑量。
E 17.在基準期回診前 3 天內使用氫離子幫浦抑制劑，例如 omeprazole 和 esomeprazole（若受試者在第 1 天前改用 H2 受體阻斷劑可被接受）。
E 18.在第 1 天前的 14 天或 5 個半衰期（以較長者為準）內併用已知為細胞色素 P450 3A (CYP3A) 的強效至中效誘導劑或抑制劑（附錄 14 第 10.14 節）。
E 19.先前曾使用 rilzabrutinib 或其他上市或研究性 BTK 抑制劑（例如 acalabrutinib、ibrutinib、pirtobrutinib、remibrutinib、zanubrutinib）。
E 20.在篩選回診前的特定時間範圍內曾接受以下任何療法（除非另有說明），和／或計畫或預期使用任何禁用藥物（表3）（第 6.9 節 ）：
(表3 請參照計畫書)
先前／目前的臨床試驗經驗
E 21.先前曾參與任何 rilzabrutinib 試驗或其他 BTK 抑制劑試驗。
E 22.在 6 個月內或試驗藥物 5 個半衰期內曾接受試驗藥物治療，以時間較長者為準。
診斷評估
E 23.在篩選回診時，由中央實驗室確認有以下任何實驗室檢測異常（附註：若發現實驗室檢測值異常或發生檢體處理、運送或分析之其他技術性問題，則試驗中心的試驗主持人可在篩選時重測一次）：
-絕對嗜中性白血球計數小於 (<) 1.5 × 109/L。
-INR 檢測且 aPTT 結果異常，經試驗中心的試驗主持人判定具有臨床意義。
-血小板計數小於 (<) 150 000/μL。
E 24.受試者疑似或已知受到 IgG4-RD 肝膽侵犯將予以排除，若其：
-篩選時 AST 或 ALT 大於 5 (>5) 倍正常值上限 (upper limit of normal, ULN)，且在隨機分配接受相當於 prednisone 20 至 40 mg/day 等效劑量之 GC 治療前，AST 或 ALT 未下降至小於或等於 1.5 (≤) 1.5 倍 ULN。
-篩選時總膽紅素大於 5 (> 5) 倍 ULN，且在隨機分配接受相當於 prednisone 20 至 40 mg/day 等效劑量之 GC 治療前，總膽紅素未降低至小於或等於 1.5 (≤ 1.5) 倍 ULN。
E 25.受試者在篩選時無 IgG4-RD 肝膽表徵，但有下列結果：
-AST 或 ALT 大於 1.5 (>1.5) 倍 ULN。
-總膽紅素大於 1.5 (>1.5) 倍 ULN。（如果膽紅素被分離且直接膽紅素少於 35% (<35%)，則可接受分離膽紅素大於 1.5 [>1.5] 倍 ULN）。
-根據試驗主持人的觀點或心電圖 (ECG) 檢查結果，認為有臨床相關的心臟異常：
-QTcF 大於 450 (>450) msec（男性）或大於 470 (>470) msec（女性）、心房顫動控制不佳（即受試者有症狀或 ECG 顯示心室跳動速率高於每分鐘 100 下 [beats/min]），或其他臨床顯著異常。
E 26.人類免疫缺乏病毒 (HIV) 檢測結果（HIV-1 或 HIV-2 抗體）呈陽性。
E 27.受試者在篩選回診（第 1 次回診）時出現以下任何結果：
- HBsAg 呈陽性（或不確定）或；
-總 HBc Ab 呈陽性且經由 HBV DNA 呈陽性確認，或；
-HCV Ab 呈陽性且經由 HCV RNA 呈陽性確認。
附註：若受試者的總 HBc Ab 檢測結果呈陽性但未經由 HBV DNA 確認，則此項排除條件不適用；然而，受試者在試驗期間必須約每 3 個月接受一次 HBV DNA 檢測。同樣地，若受試者的 HCV Ab 檢測結果為陽性但未經由 HCV RNA 確認，則此項排除條件不適用；然而，受試者在試驗期間必須約每 3 個月接受一次 HCV RNA 檢測。
E 28.與結核病 (TB) 感染相關的排除條件：
結核病檢測為強制性，旨在排除開放性／潛伏性 TB，且應依據當地準則進行和評估。如果沒有當地準則，請諮詢當地 TB 專科醫師，以取得有關選擇 TB 檢測及其評估的準則；或由中央實驗室進行 IGRA 檢測。本試驗排除 TB 檢測結果確認為陽性的受試者，除非其已諮詢專科醫師且排除開放性／潛伏性 TB 感染，並獲得試驗委託者核准。
篩選時符合以下任何條件的受試者將予以排除：
-開放性 TB 或有 TB 治療不完全之病史。
-疑似肺外 TB 感染。
-受試者有感染 TB 高風險，例如與開放性或潛伏性 TB 人員密切接觸。
其他排除條件
E 29.懷孕或正在哺乳的女性受試者。
附註：有關女性受試者的生殖能力，任何年滿 55 (≥ 55) 歲且停經超過 1 (> 1) 年的女性，將視為已確認停經，無須再進行濾泡刺激素 (FSH) 或懷孕檢測。年齡小於 55 (< 55) 歲的停經後女性（定義為無月經超過 1 [> 1] 年）必須透過篩選時 FSH 濃度升高來確認停經。手術絕育的女性不需要進一步確認停經，且將視為不具生育能力。
E 30.因監管或法律命令而被收容於機構的個人；囚犯或依法被收容的受試者。
E 31.根據試驗主持人的判斷，受試者不適合參與試驗，不論原因為何，包括醫療或臨床狀況，或受試者可能會有不遵守試驗程序的風險。
E 32.受試者為臨床試驗機構的員工，或與執行試驗直接相關的其他人員，或這些人員的直系親屬（請參閱國際醫藥法規協和會 - 藥品優良臨床試驗規範 (ICH-GCP) 條例 E6 第 1.61 節）。
E 33.在試驗執行／過程中可能有引起倫理考量的任何特定情況。。
E 34.對於任何試驗藥物或其成分過敏，或者曾經發生藥物或其他過敏，而使試驗主持人認為無法參與試驗。
E 35.因任何國家相關特定法規，而使受試者無法參加本試驗 - 請參閱附錄 8（第 10.8 節）（國家特定要求）。
E 01.符合 2019 年 ACR/EULAR IgG4-RD 分類標準任何步驟 2 排除條件 (6)（附錄 12，第 10.12 節）如下所述：
依據病史或篩選期間的臨床資料
-發燒：在無任何感染臨床表徵的情況下，記錄有反覆出現體溫高於 38 (>38)°C 的情形，且發燒為患者有潛在疾病之整體表現的顯著部分。
-依據病史或篩選期間的資料，對於糖皮質類固醇無客觀反應：若患者已接受超過 40 毫克/日（約 0.6 毫克/公斤/日）prednisone 或其等效藥物治療 4 週，且患者經證實未出現客觀臨床反應。客觀反應包括臨床病灶、生化異常或放射學發現有明確改善。關於糖皮質類固醇的反應，有另外兩點需要考慮：若僅有血清 IgG4 濃度獲得改善，但疾病其他方面未改善，則不得視為有臨床反應。有些類型的 IgG4-RD 與晚期纖維化有關，例如，有些後腹膜纖維化或硬化性腸繫膜炎病例，對於糖皮質類固醇可能無法表現出明顯的放射學反應。
血清學
-篩選期間發生無法解釋原因的白血球減少症和血小板減少症或有相關病史：白血球總數和血小板計數降低至實驗室參考正常值以下，且除了潛在疾病外，並無其他明顯原因。白血球計數和血小板計數減少在 IgG4-RD 中並不常見，但卻是某些疾病的典型特徵，例如，骨髓增生不良症候群、造血系統惡性腫瘤，以及全身性紅斑性狼瘡譜系內的自體免疫疾病。
-依據病史或篩選期間的周邊嗜酸性白血球增多症：細胞計數大於 3000 (>3000) mm3。
-篩選期間抗嗜中性白血球細胞質抗體 (ANCA) 呈陽性或有相關病史：酵素連結免疫吸附法 (ELISA) 檢測結果為 ANCA 陽性，其目標作用於蛋白酶 3 或骨髓過氧化酶。
-有抗體陽性病史：Ro、La、雙股 DNA、RNP 或 Sm 抗體呈陽性且效價大於正常值，則建議進行其他診斷。其他與另一種免疫媒介性病況相關，具有高特異性的自體抗體，可為患者的表現提供合理解釋。此類特定自體抗體包括抗合成酶抗體（例如抗 Jo-1）、抗 topoisomerase III (Scl-70)，以及抗 磷酸脂酶 A2 受體抗體。這不包括低特異性的自體抗體，例如類風濕性因子、抗核抗體、抗粒線體抗體、抗平滑肌抗體和抗磷脂抗體。
-有冷凝球蛋白血症病史：在臨床情境下發生冷凝球蛋白血症（第 I、II 或 III 型），可為患者的表現提供合理解釋。
放射學方面
篩選造影中記錄的病史或發現：
-根據已知放射學發現，懷疑有惡性腫瘤或感染，但尚未充分調查：此類放射學發現包括未經充分評估的腫塊病灶、壞死、空洞、血管增生或外生性腫塊、體積龐大或成團的淋巴結腫大、局限性的腹盆腔液體積聚等。
-放射學上的快速惡化：定義為在 4 至 6 週內顯著惡化。
-與 Erdheim-Chester 疾病一致的長骨異常：長骨的多發性骨硬化性病灶，通常與雙側骨幹侵犯有關。
-篩選期間發現脾腫大或有相關病史：脾腫大超過 14 (>14) cm 且無其他可解釋的原因（例如門靜脈高壓）情況下，。
病理學方面
記錄有下列病史：
-根據細胞浸潤，懷疑有惡性腫瘤，但尚未充分調查：若發生細胞異型性、免疫組織化學表現為單一型態，或原位雜交試驗出現輕鏈限制現象，則顯示有惡性腫瘤的高度可能性。若懷疑有惡性腫瘤，必須在納入前由適當的試驗排除。
-與發炎性肌纖維母細胞腫瘤一致的標記：已知一種代表發炎性肌纖維母細胞腫瘤的標記呈陽性，例如間變性淋巴瘤激酶一或 ROS，這是一種由基因 ROS1 編碼的受體酪胺酸激酶。
-顯著嗜中性白血球發炎：嗜中性白血球浸潤在 IgG4-RD 中並不常見，但偶有在肺部或黏膜部位附近出現的狀況。廣泛的嗜中性白血球浸潤或嗜中性白血球膿瘍則強烈表示，其診斷可能並非為 IgG4-RD。
-壞死性血管炎：雖然血管損傷（例如閉塞性靜脈炎或動脈炎）為 IgG4-RD 的典型特徵，但血管壁內存在纖維蛋白壞死可提供對抗 IgG4-RD 的有力證據。
-顯著壞死：導管器官管腔表面周圍很少出現小的壞死病灶，但無其他原因可以解釋的區域性壞死（例如支架置入）則提供了非為 IgG4-RD 的強力證據。
-原發性肉芽腫發炎：富含上皮樣組織細胞的發炎，包括多核巨細胞形成和肉芽腫形成，是 IgG4- RD 的高度非典型現象。
-巨噬細胞/組織細胞疾病的病理特徵：例如：已知 S100 陽性巨噬細胞證實有胞內移入現象 (emperipolesis)，此為 Rosai-Dorfman 疾病的病理特徵。
排除特定疾病
已知確診下列疾病為排除條件：多中心 Castleman 氏症、克隆氏症（若存在胰臟膽道疾病）、潰瘍性結腸炎（若存在胰臟膽道疾病）、橋本氏甲狀腺炎（若甲狀腺是唯一的疾病表現部位）。IgG4-RD 患者當然也可能同時罹患不同於 IgG4-RD 的橋本氏甲狀腺炎，但橋本氏甲狀腺炎也屬於 IgG4-RD 疾病譜系的一部分。
用以確認試驗主持人已審核步驟 2 每項排除條件，且未符合任何排除條件的清單，必須保留在原始文件中。
E 02.有後腹膜纖維化、硬化性腸繫膜炎、纖維化縱膈炎病史，或其他以 IgG4-RD 為唯一疾病表徵的顯著纖維化表現。
E 03.有任何表2 (15) 所列診斷之病史，但未提供下列資料供 AC 審核：
-具有 IgG4-RD 特徵的切片結果，以及
-有病史紀錄，該診斷已排除且由 IgG4-RD 診斷所取代，並以供 AC 審查。
(表2 請參照計畫書)
E 04.第 1 天前 5 年內有活動性惡性腫瘤或惡性腫瘤病史，但完全治癒的子宮頸原位癌，以及完全治癒且緩解的非轉移性皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌除外。
E 05.已知或疑似免疫缺陷，包括有侵襲性伺機性感染史（例如組織胞漿菌病、李斯特菌症、球黴菌症、肺囊蟲病和麴菌病），即使感染已緩解，或出現異常頻率或持續長時間的反覆感染，由試驗主持人判斷疑似免疫功能低下。
E 06.有嚴重感染病史且可能復發（由試驗主持人判定），且嚴重感染緩解與試驗藥物第 1 劑給藥的間隔少於 4 週，或篩選時正患有活動性中度至重度感染（第 2 級或更高）。
E 07.目前有與 IgG4-RD 無關的肝臟疾病或慢性病史。這包括但不限於：肝炎病毒感染、藥物或酒精相關肝臟疾病、非酒精性脂肪肝炎、血色素沉著症、威爾森氏症 (Wilson’s disease)、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、中度或重度肝功能不全（Child Pugh B 或 C 級）、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性膽管炎，或試驗主持人認為具有臨床意義的任何其他肝臟疾病。
E 08.併存嚴重疾病，根據試驗中心的試驗主持人判斷，會對參與本試驗造成不良影響。範例包括但不限於預期餘命短的受試者、未獲控制的糖尿病（糖化血色素 A1c 大於 9% [>9%]）受試者、患有心血管疾病（例如根據紐約心臟協會分類，第 III 級或 IV 級心臟衰竭）、嚴重腎臟疾病（例如接受透析的受試者）、神經疾病（例如脫髓鞘疾病、輕度認知障礙、失智症）的受試者。
E 09.頑抗性噁心和嘔吐、吸收不良、外部膽道分流、減重手術，或重大腸切除術，可能會妨礙 rilzabrutinib／安慰劑充分吸收。
E 10.有實體器官移植史。
E 11.計畫在參與本試驗期間接受大型外科手術。
E 12.過去 12 個月內有藥物濫用史。
E 13.酒精中毒或酗酒過量，其定義為每天通常飲用超過約 3 個標準酒精單位 (standard drink)。
先前／併用療法
E 14.在篩選回診時或篩選前 6 個月內，曾使用 rituximab、其他 B 細胞耗竭藥物（例如 inebilizumab）或烷化劑，除非流式細胞儀證實 B 細胞濃度已回復至正常值（定義為大於或等於 5 (≥5 ) 個細胞/mm3）。
E 15.在篩選期間或篩選回診前 4 週內 Ig4-RD 疾病發作，需要接受 prednisone 超過 40 (>40) 毫克/日或等效藥物治療。
E 16.篩選期間 GC 逐漸劑量。
E 17.在基準期回診前 3 天內使用氫離子幫浦抑制劑，例如 omeprazole 和 esomeprazole（若受試者在第 1 天前改用 H2 受體阻斷劑可被接受）。
E 18.在第 1 天前的 14 天或 5 個半衰期（以較長者為準）內併用已知為細胞色素 P450 3A (CYP3A) 的強效至中效誘導劑或抑制劑（附錄 14 第 10.14 節）。
E 19.先前曾使用 rilzabrutinib 或其他上市或研究性 BTK 抑制劑（例如 acalabrutinib、ibrutinib、pirtobrutinib、remibrutinib、zanubrutinib）。
E 20.在篩選回診前的特定時間範圍內曾接受以下任何療法（除非另有說明），和／或計畫或預期使用任何禁用藥物（表3）（第 6.9 節 ）：
(表3 請參照計畫書)
先前／目前的臨床試驗經驗
E 21.先前曾參與任何 rilzabrutinib 試驗或其他 BTK 抑制劑試驗。
E 22.在 6 個月內或試驗藥物 5 個半衰期內曾接受試驗藥物治療，以時間較長者為準。
診斷評估
E 23.在篩選回診時，由中央實驗室確認有以下任何實驗室檢測異常（附註：若發現實驗室檢測值異常或發生檢體處理、運送或分析之其他技術性問題，則試驗中心的試驗主持人可在篩選時重測一次）：
-絕對嗜中性白血球計數小於 (<) 1.5 × 109/L。
-INR 檢測且 aPTT 結果異常，經試驗中心的試驗主持人判定具有臨床意義。
-血小板計數小於 (<) 150 000/μL。
E 24.受試者疑似或已知受到 IgG4-RD 肝膽侵犯將予以排除，若其：
-篩選時 AST 或 ALT 大於 5 (>5) 倍正常值上限 (upper limit of normal, ULN)，且在隨機分配接受相當於 prednisone 20 至 40 mg/day 等效劑量之 GC 治療前，AST 或 ALT 未下降至小於或等於 1.5 (≤) 1.5 倍 ULN。
-篩選時總膽紅素大於 5 (> 5) 倍 ULN，且在隨機分配接受相當於 prednisone 20 至 40 mg/day 等效劑量之 GC 治療前，總膽紅素未降低至小於或等於 1.5 (≤ 1.5) 倍 ULN。
E 25.受試者在篩選時無 IgG4-RD 肝膽表徵，但有下列結果：
-AST 或 ALT 大於 1.5 (>1.5) 倍 ULN。
-總膽紅素大於 1.5 (>1.5) 倍 ULN。（如果膽紅素被分離且直接膽紅素少於 35% (<35%)，則可接受分離膽紅素大於 1.5 [>1.5] 倍 ULN）。
-根據試驗主持人的觀點或心電圖 (ECG) 檢查結果，認為有臨床相關的心臟異常：
-QTcF 大於 450 (>450) msec（男性）或大於 470 (>470) msec（女性）、心房顫動控制不佳（即受試者有症狀或 ECG 顯示心室跳動速率高於每分鐘 100 下 [beats/min]），或其他臨床顯著異常。
E 26.人類免疫缺乏病毒 (HIV) 檢測結果（HIV-1 或 HIV-2 抗體）呈陽性。
E 27.受試者在篩選回診（第 1 次回診）時出現以下任何結果：
- HBsAg 呈陽性（或不確定）或；
-總 HBc Ab 呈陽性且經由 HBV DNA 呈陽性確認，或；
-HCV Ab 呈陽性且經由 HCV RNA 呈陽性確認。
附註：若受試者的總 HBc Ab 檢測結果呈陽性但未經由 HBV DNA 確認，則此項排除條件不適用；然而，受試者在試驗期間必須約每 3 個月接受一次 HBV DNA 檢測。同樣地，若受試者的 HCV Ab 檢測結果為陽性但未經由 HCV RNA 確認，則此項排除條件不適用；然而，受試者在試驗期間必須約每 3 個月接受一次 HCV RNA 檢測。
E 28.與結核病 (TB) 感染相關的排除條件：
結核病檢測為強制性，旨在排除開放性／潛伏性 TB，且應依據當地準則進行和評估。如果沒有當地準則，請諮詢當地 TB 專科醫師，以取得有關選擇 TB 檢測及其評估的準則；或由中央實驗室進行 IGRA 檢測。本試驗排除 TB 檢測結果確認為陽性的受試者，除非其已諮詢專科醫師且排除開放性／潛伏性 TB 感染，並獲得試驗委託者核准。
篩選時符合以下任何條件的受試者將予以排除：
-開放性 TB 或有 TB 治療不完全之病史。
-疑似肺外 TB 感染。
-受試者有感染 TB 高風險，例如與開放性或潛伏性 TB 人員密切接觸。
其他排除條件
E 29.懷孕或正在哺乳的女性受試者。
附註：有關女性受試者的生殖能力，任何年滿 55 (≥ 55) 歲且停經超過 1 (> 1) 年的女性，將視為已確認停經，無須再進行濾泡刺激素 (FSH) 或懷孕檢測。年齡小於 55 (< 55) 歲的停經後女性（定義為無月經超過 1 [> 1] 年）必須透過篩選時 FSH 濃度升高來確認停經。手術絕育的女性不需要進一步確認停經，且將視為不具生育能力。
E 30.因監管或法律命令而被收容於機構的個人；囚犯或依法被收容的受試者。
E 31.根據試驗主持人的判斷，受試者不適合參與試驗，不論原因為何，包括醫療或臨床狀況，或受試者可能會有不遵守試驗程序的風險。
E 32.受試者為臨床試驗機構的員工，或與執行試驗直接相關的其他人員，或這些人員的直系親屬（請參閱國際醫藥法規協和會 - 藥品優良臨床試驗規範 (ICH-GCP) 條例 E6 第 1.61 節）。
E 33.在試驗執行／過程中可能有引起倫理考量的任何特定情況。。
E 34.對於任何試驗藥物或其成分過敏，或者曾經發生藥物或其他過敏，而使試驗主持人認為無法參與試驗。
E 35.因任何國家相關特定法規，而使受試者無法參加本試驗 - 請參閱附錄 8（第 10.8 節）（國家特定要求）。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
6 人
-
全球人數
124 人
