法布瑞氏症

ST-920 治療的目標是使用帶有人類 α-Gal A 互補 DNA 的 AAV2/6 載體，協助法布瑞氏症受試者產生長期、肝臟專一性的 α-Gal A 表現，以不再需要接受 ERT 治療。

靜脈輸注液

ST-920

246

0.5 - 2.5 x 10^13

主要評估指標：
•治療期間發生之不良事件 (TEAE) 的發生率
其他安全性評估將包括：
o例行血液學、化學和肝臟檢測、生命徵象、心電圖 (ECG) 和心臟超音波 (ECHO)
o用於監測有無肝臟腫塊的連續甲型胎兒蛋白 (AFP) 檢測和肝臟磁振造影 (MRI)（或等效造影形式）

次要評估指標：
•在 1 年試驗期間的特定時間點，下列項目自基準期以來的變化：
o血漿中的 α-Gal A 活性
o血漿中的 Gb3 和／或 lyso-Gb3 濃度
•在 1 年試驗期間的特定時間點，下列項目自基準期以來的變化：
o血漿中的 α-Gal A 活性
o血漿中的 Gb3 和／或 lyso-Gb3 濃度
•在 1 年試驗期間的特定時間點，下列項目自基準期以來的變化：
o使用慢性腎病-流行病學合作研究 (CKD-EPI) 公式估計的腎絲球濾過率 (eGFR)
•在 1 年試驗期間的特定時間點，下列項目自基準期以來的變化：
o射出分率、整體縱向應變、左心室質量指數 (LVMI)、由心臟磁振造影 (CMR) 所測量的左心室收縮功能
•依據血液（血漿）、唾液、尿液、糞便和精液中載體基因體濃度所測量的 ST-920 載體清除率

探索性評估指標
•在 1 年試驗期間的特定時間點，下列項目自基準期以來的變化：
o以心臟 MRI 測量的釓顯影劑延遲增強 (LGE)、原生心肌 T1 值和 T2成像
o以心肺檢測時最大耗氧量 (VO2 max) 所評估的功能性能力 (functional capacity)
o高敏感度肌鈣蛋白 T、N 端 B 型利鈉利尿胜肽原 (NT-proBNP) 和微核糖核酸 (microRNA) 分析法
o明尼蘇達心臟衰竭患者問卷 (Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire, MLHF-Q) 摘要分數
o尿蛋白與肌酸酐比值 (UPCR) 和尿白蛋白與肌酸酐比值 (UACR)
o尿液中的腎功能生物標記
o依據簡易疼痛量表 (Brief Pain Inventory, BPI) 所測量的神經病理性疼痛
o使用止痛藥的頻率
o以腸胃道症狀評分量表 (GI symptoms rating scale) 測量的腸胃道 症狀
oMainz 嚴重度分數指數 (MSSI)
o以簡式 36 項健康調查 (SF-36) 問卷測量的生活品質 (QOL) 病患報告結果
•在 1 年試驗期間的特定時間點，下列項目自基準期以來的變化：
o皮膚和白血球中測得的 α-Gal A 活性
•在 1 年試驗期間的特定時間點，下列項目自基準期以來的變化：
o在未曾接受 ERT 和假性未曾接受 ERT 治療受試者中，於皮膚中測得的 Gb3 包涵體濃度
•在 1 年試驗期間的特定時間點，下列項目自基準期以來的變化：
o所有受試者隨時間變化的 Gb3 和/或 lyso-Gb3 尿液中濃度
•測量抗 AAV2/6 的抗體
•評估對 AAV2/6 之細胞介導免疫反應
•測量抗 α-Gal A 的抗體
•未曾接受 ERT 和假性未曾接受 ERT 治療受試者的腎臟中受質沈積（透過腎臟組織切片評估）

(一)試驗之納入與排除條件：
本醫院執行本研究計畫的醫師或相關研究人員將會與您討論有關參加本研究的必要條件。請您配合必須誠實告知我們您過去的健康情形，若您有不符合參加本研究的情況，將不能參加本研究計畫。

參加本研究計畫的條件:
1.≥18 歲（台灣受試者為 ≥20 歲）
2.已簽署書面受試者同意書
3.診斷為法布瑞氏症
4.有下列一或多項症狀：i) 窩狀角膜濁斑 (cornea verticillata)、ii) 肢端感覺異常、iii) 無汗症、iv) 血管角質瘤
5.正在接受 ERT 或未曾接受 ERT 或假性未曾接受 ERT 治療（定義為在同意參與試驗前的 6 個月內未曾接受 ERT 治療）的受試者。針對正接受 ERT 的受試者，ERT 必須曾以穩定劑量施用至少 6 個月（定義為在同意參與試驗前 6 個月期間未漏接受超過 3 劑 ERT）並以穩定療程施用（14 天 ± 3 天，篩選前持續至少 3 個月）；但群組 3d 除外（請參見納入條件 8），其必須在篩選前接受 ERT 至少一年。
6.男性受試者必須同意自施用 ST-920 當時開始，直到施用 ST-920 後連續至少 3 份精液檢體呈現 AAV2/6 陰性且直到施用 ST-920 的至少 90 天後為止，使用有效的避孕方式（例如：禁慾、有紀錄證實的輸精管切除術、保險套）並且避免捐贈精子。
7.初經至停經後或永久絕育的女性受試者，必須在篩選時取得陰性血清驗孕結果，且必須同意自篩選起至試驗結束期間使用一種高度有效的避孕法。女性的高度有效避孕法包括：
•複方（含雌激素和黃體素的）荷爾蒙避孕劑（口服、陰道或經皮）
•僅含黃體素之抑制排卵的荷爾蒙避孕劑，（口服、注射劑或植入劑）
•子宮內避孕器 (IUD)
•子宮內荷爾蒙釋放系統 (IUS)
•雙側輸卵管阻塞或伴侶接受輸精管切除
•禁慾
8.適用於下列群組的額外納入條件：
i.群組 1-3b：患有典型法布瑞氏症的男性受試者，定義為血漿或白血球中 α-Gal A 活性 < 5%。
對於無α-Gal A 活性之診斷記錄的男性受試者，將採集一份血液檢體用於測量血漿和／或白血球中的α-Gal A 活性。對於正接受 ERT 的受試者，必須在最後一次 ERT 輸注的至少 13 天後進行此次抽血（波谷）。
•如果受試者的 α-Gal A 活性 > 5%，且受試者正在接受 ERT，則此酵素活性程度可能是由於最後一次 ERT 輸注後的殘餘 α-Gal A 活性所致。對於此狀況，若符合以下三項條件，則可確認典型法布瑞氏症的診斷：
a)記錄顯示具有納入條件第 4 項中所列出的二種以上症狀特徵。若記錄有叢集性肚臍周圍血管角質瘤，則單憑此症狀即已足夠，因為這是典型法布瑞氏症的特有病徵；
b)指向典型法布瑞氏症的突變（即：列於資料庫之突變，例如 httpdbfgp.org）；且
c)波谷時的 α-Gal A 活性低於分析法的正常範圍下限。
ii.群組 3c：帶有經證實且指向典型法布瑞氏症的突變（即：列於資料庫的突變，例如 httpdbfgp.org）且臨床上有必要接受治療（ERT 和／或 Galafold）的女性受試者
iii.群組 3d-3e：罹患有症狀的法布瑞氏症，對於男性受試者定義為血漿或白血球中 α-Gal A 活性 < 30%，對於女性受試者則根據與法布瑞氏症病理性突變一致的歷史基因檢測結果定義，或者在有新型突變的情況下，存在患有法布瑞氏症且帶有相同突變的第一等親男性家族成員
和
針對群組 3d（腎臟群組）：
i.篩選 eGFR 數值介於 40-90 mL/min/1.73 m² 之間
ii.線性負向 eGFR 斜率（自至少 3 筆歷史血清肌酸酐數值估計而得 [範圍 6 至 18 個月，包括篩選回診期間所取得的數值]）≥ 2 mL/min/1.73 m²/年
針對群組 3e（心臟群組）：
i.2D 心臟超音波或心臟磁振造影 (MRI) (CMR) 中顯示有左心室肥大(LVH)，定義為舒張末期中隔和後壁厚度 ≥ 12 mm，且無其他 LVH 的解釋；或者，表現出顯示有疾病惡化的心臟變化，例如 2D 形變心臟超音波上的整體縱向應變減少，或 CMR 上的低原生 T1成像

若您有下列任一情況，您將無法參加本研究計畫:
排除條件
1.在試驗中心試驗主持人和醫療監測員的判定下，已知對 ERT 無反應（例如：在接受 ERT 時未發生經證實的受質濃度降低）
2.目前接受 migalastat (Galafold™) 的治療，或簽署受試者同意書前 3 個月內曾接受治療
3.AAV6 的中和抗體呈陽性
4.患有在試驗中心試驗主持人或醫療監測員的判定下，預期會干擾試驗觀察期間之安全性或療效評估的間發性疾病
5.eGFR ≤ 40 ml/min/1.73m2
6.患有活動性 A 型肝炎病毒感染（HAV RNA 陽性）、活動性或潛伏性 B 型肝炎病毒感染（HBV-DNA 陽性或抗 HBc 陽性）、活動性 C 型肝炎病毒感染（HCV RNA 陽性）、以定量聚合酶連鎖反應 (qPCR) 測量的人類免疫不全病毒 (HIV) 感染，或以 quantiferon 檢測測量的活動性或潛伏性結核病 (TB) 感染
7.篩選時正在哺乳，或計畫在規定的避孕期間懷孕（本人或伴侶）或哺乳。
8.在簽署受試者同意書的 6 個月內曾有肝臟疾病病史，例如有臨床上顯著之脂肪變性、纖維化、非酒精性脂肪肝炎 (NASH) 和肝硬化、膽道疾病；但吉伯特氏症候群 (Gilbert’s syndrome) 除外
9.循環血清甲型胎兒蛋白 (AFP) 升高
10.針對正接受 ERT 的受試者，在試驗中心試驗主持人和醫療監測員的判定下，於同意參與試驗前 6 個月內曾有近期或復發性過敏反應，表現為對於 ERT 治療有顯著的輸注反應
11.符合下列一項或多項：
i.白蛋白 ≤ 3.5 g/dL
ii.總膽紅素 > 正常值上限 (ULN) 且直接膽紅素 ≥ 0.5 mg/dL
iii.鹼性磷酸酶 (ALP) > 2.0 x ULN
iv.丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 1.5 x ULN
12.目前或曾經使用全身性（靜脈輸注 或口服）免疫調節劑，或在過去 6 個月內曾使用生物製劑或類固醇（允許局部和吸入性治療 [例如：用於氣喘或濕疹]）。根據與醫療監測員的討論和同意，可能允許偶爾使用全身性類固醇。
13.有無法使用皮質類固醇的禁忌症
14.惡性腫瘤病史，非黑色素瘤皮膚癌除外
15.有近期的酒精或物質濫用史。若經醫療監測員討論與同意，可以依個案考慮大麻的使用。
16.在同意參與試驗前的最近 3 個月期間，曾參與試驗性介入性藥物或醫療器材的試驗（不包括 RaILRoAD 試驗中的植入式迴路記錄儀）
17.曾接受基因療法產品的治療
18.已知對 ST-920 製劑的成分過敏
19.有任何其他原因，經試驗中心試驗主持人或醫療監測員判定會使受試者不適合參與本試驗，包括但不限於 COVID-19 感染風險。
20.適用於下列群組的額外排除條件：
i.群組 1-3d：
•紐約心臟協會 (NYHA) 第 III 和 IV 級
ii.群組 3d：
•有腎臟透析或移植的病史
•篩選前 6 個月內有急性腎功能不全的病史
•在篩選前 4 週內開始接受血管收縮素轉化酶 (ACE) 抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑 (ARB) 療法，或調整其劑量
•尿蛋白與肌酸酐比值 (UPCR) > 0.5 g/g 且未接受 ACE 抑制劑或 ARB 治療
•篩選前的 6 個月期間曾發生心血管事件
iii.群組 3e：
•顯著的心臟纖維化，定義為在心臟 MRI 上顯示有超過 3 個節段發生完整厚度的釓顯影劑延遲增強
•依據當地醫院／試驗機構準則，患有任何心臟 MRI 的禁忌症
•在篩選前的 4 週未服用穩定劑量的 ACE 抑制劑、ARB、低劑量阿斯匹靈或 P2Y12 抑制劑
•NHYA 第 IV 級

(一)試驗之納入與排除條件：
本醫院執行本研究計畫的醫師或相關研究人員將會與您討論有關參加本研究的必要條件。請您配合必須誠實告知我們您過去的健康情形，若您有不符合參加本研究的情況，將不能參加本研究計畫。

參加本研究計畫的條件:
1.≥18 歲（台灣受試者為 ≥20 歲）
2.已簽署書面受試者同意書
3.診斷為法布瑞氏症
4.有下列一或多項症狀：i) 窩狀角膜濁斑 (cornea verticillata)、ii) 肢端感覺異常、iii) 無汗症、iv) 血管角質瘤
5.正在接受 ERT 或未曾接受 ERT 或假性未曾接受 ERT 治療（定義為在同意參與試驗前的 6 個月內未曾接受 ERT 治療）的受試者。針對正接受 ERT 的受試者，ERT 必須曾以穩定劑量施用至少 6 個月（定義為在同意參與試驗前 6 個月期間未漏接受超過 3 劑 ERT）並以穩定療程施用（14 天 ± 3 天，篩選前持續至少 3 個月）；但群組 3d 除外（請參見納入條件 8），其必須在篩選前接受 ERT 至少一年。
6.男性受試者必須同意自施用 ST-920 當時開始，直到施用 ST-920 後連續至少 3 份精液檢體呈現 AAV2/6 陰性且直到施用 ST-920 的至少 90 天後為止，使用有效的避孕方式（例如：禁慾、有紀錄證實的輸精管切除術、保險套）並且避免捐贈精子。
7.初經至停經後或永久絕育的女性受試者，必須在篩選時取得陰性血清驗孕結果，且必須同意自篩選起至試驗結束期間使用一種高度有效的避孕法。女性的高度有效避孕法包括：
•複方（含雌激素和黃體素的）荷爾蒙避孕劑（口服、陰道或經皮）
•僅含黃體素之抑制排卵的荷爾蒙避孕劑，（口服、注射劑或植入劑）
•子宮內避孕器 (IUD)
•子宮內荷爾蒙釋放系統 (IUS)
•雙側輸卵管阻塞或伴侶接受輸精管切除
•禁慾
8.適用於下列群組的額外納入條件：
i.群組 1-3b：患有典型法布瑞氏症的男性受試者，定義為血漿或白血球中 α-Gal A 活性 < 5%。
對於無α-Gal A 活性之診斷記錄的男性受試者，將採集一份血液檢體用於測量血漿和／或白血球中的α-Gal A 活性。對於正接受 ERT 的受試者，必須在最後一次 ERT 輸注的至少 13 天後進行此次抽血（波谷）。
•如果受試者的 α-Gal A 活性 > 5%，且受試者正在接受 ERT，則此酵素活性程度可能是由於最後一次 ERT 輸注後的殘餘 α-Gal A 活性所致。對於此狀況，若符合以下三項條件，則可確認典型法布瑞氏症的診斷：
a)記錄顯示具有納入條件第 4 項中所列出的二種以上症狀特徵。若記錄有叢集性肚臍周圍血管角質瘤，則單憑此症狀即已足夠，因為這是典型法布瑞氏症的特有病徵；
b)指向典型法布瑞氏症的突變（即：列於資料庫之突變，例如 httpdbfgp.org）；且
c)波谷時的 α-Gal A 活性低於分析法的正常範圍下限。
ii.群組 3c：帶有經證實且指向典型法布瑞氏症的突變（即：列於資料庫的突變，例如 httpdbfgp.org）且臨床上有必要接受治療（ERT 和／或 Galafold）的女性受試者
iii.群組 3d-3e：罹患有症狀的法布瑞氏症，對於男性受試者定義為血漿或白血球中 α-Gal A 活性 < 30%，對於女性受試者則根據與法布瑞氏症病理性突變一致的歷史基因檢測結果定義，或者在有新型突變的情況下，存在患有法布瑞氏症且帶有相同突變的第一等親男性家族成員
和
針對群組 3d（腎臟群組）：
i.篩選 eGFR 數值介於 40-90 mL/min/1.73 m² 之間
ii.線性負向 eGFR 斜率（自至少 3 筆歷史血清肌酸酐數值估計而得 [範圍 6 至 18 個月，包括篩選回診期間所取得的數值]）≥ 2 mL/min/1.73 m²/年
針對群組 3e（心臟群組）：
i.2D 心臟超音波或心臟磁振造影 (MRI) (CMR) 中顯示有左心室肥大(LVH)，定義為舒張末期中隔和後壁厚度 ≥ 12 mm，且無其他 LVH 的解釋；或者，表現出顯示有疾病惡化的心臟變化，例如 2D 形變心臟超音波上的整體縱向應變減少，或 CMR 上的低原生 T1成像

若您有下列任一情況，您將無法參加本研究計畫:
排除條件
1.在試驗中心試驗主持人和醫療監測員的判定下，已知對 ERT 無反應（例如：在接受 ERT 時未發生經證實的受質濃度降低）
2.目前接受 migalastat (Galafold™) 的治療，或簽署受試者同意書前 3 個月內曾接受治療
3.AAV6 的中和抗體呈陽性
4.患有在試驗中心試驗主持人或醫療監測員的判定下，預期會干擾試驗觀察期間之安全性或療效評估的間發性疾病
5.eGFR ≤ 40 ml/min/1.73m2
6.患有活動性 A 型肝炎病毒感染（HAV RNA 陽性）、活動性或潛伏性 B 型肝炎病毒感染（HBV-DNA 陽性或抗 HBc 陽性）、活動性 C 型肝炎病毒感染（HCV RNA 陽性）、以定量聚合酶連鎖反應 (qPCR) 測量的人類免疫不全病毒 (HIV) 感染，或以 quantiferon 檢測測量的活動性或潛伏性結核病 (TB) 感染
7.篩選時正在哺乳，或計畫在規定的避孕期間懷孕（本人或伴侶）或哺乳。
8.在簽署受試者同意書的 6 個月內曾有肝臟疾病病史，例如有臨床上顯著之脂肪變性、纖維化、非酒精性脂肪肝炎 (NASH) 和肝硬化、膽道疾病；但吉伯特氏症候群 (Gilbert’s syndrome) 除外
9.循環血清甲型胎兒蛋白 (AFP) 升高
10.針對正接受 ERT 的受試者，在試驗中心試驗主持人和醫療監測員的判定下，於同意參與試驗前 6 個月內曾有近期或復發性過敏反應，表現為對於 ERT 治療有顯著的輸注反應
11.符合下列一項或多項：
i.白蛋白 ≤ 3.5 g/dL
ii.總膽紅素 > 正常值上限 (ULN) 且直接膽紅素 ≥ 0.5 mg/dL
iii.鹼性磷酸酶 (ALP) > 2.0 x ULN
iv.丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 1.5 x ULN
12.目前或曾經使用全身性（靜脈輸注 或口服）免疫調節劑，或在過去 6 個月內曾使用生物製劑或類固醇（允許局部和吸入性治療 [例如：用於氣喘或濕疹]）。根據與醫療監測員的討論和同意，可能允許偶爾使用全身性類固醇。
13.有無法使用皮質類固醇的禁忌症
14.惡性腫瘤病史，非黑色素瘤皮膚癌除外
15.有近期的酒精或物質濫用史。若經醫療監測員討論與同意，可以依個案考慮大麻的使用。
16.在同意參與試驗前的最近 3 個月期間，曾參與試驗性介入性藥物或醫療器材的試驗（不包括 RaILRoAD 試驗中的植入式迴路記錄儀）
17.曾接受基因療法產品的治療
18.已知對 ST-920 製劑的成分過敏
19.有任何其他原因，經試驗中心試驗主持人或醫療監測員判定會使受試者不適合參與本試驗，包括但不限於 COVID-19 感染風險。
20.適用於下列群組的額外排除條件：
i.群組 1-3d：
•紐約心臟協會 (NYHA) 第 III 和 IV 級
ii.群組 3d：
•有腎臟透析或移植的病史
•篩選前 6 個月內有急性腎功能不全的病史
•在篩選前 4 週內開始接受血管收縮素轉化酶 (ACE) 抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑 (ARB) 療法，或調整其劑量
•尿蛋白與肌酸酐比值 (UPCR) > 0.5 g/g 且未接受 ACE 抑制劑或 ARB 治療
•篩選前的 6 個月期間曾發生心血管事件
iii.群組 3e：
•顯著的心臟纖維化，定義為在心臟 MRI 上顯示有超過 3 個節段發生完整厚度的釓顯影劑延遲增強
•依據當地醫院／試驗機構準則，患有任何心臟 MRI 的禁忌症
•在篩選前的 4 週未服用穩定劑量的 ACE 抑制劑、ARB、低劑量阿斯匹靈或 P2Y12 抑制劑
•NHYA 第 IV 級