計劃書編號TYR430-101
尚未開始召募
2025-03-31 - 2028-05-06
Phase I
召募中2
一項多中心、開放標記、首次於人體執行之試驗，旨在研究 TYRA-430 用於治療晚期肝細胞癌和具有活化 FGF/FGFR 途徑變異的其他實體腫瘤 (SURF-431)
-
試驗申請者
艾昆緯股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
艾昆緯股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
適應症
肝細胞癌和具有活化 FGF/FGFR 途徑變異的其他實體腫瘤 (SURF-431)
試驗目的
主要目的: 描述TYRA-430在晚期肝細胞癌和具有FGF/FGFR 途徑變異的其他實體腫瘤受試者中的安全性和耐受性。
次要目的:
(1) 描述 TYRA-430 及其代謝物的 PK 特性，以及藥物暴露與安全性評估和抗腫瘤活性測量之間的相關性。
(2) 評估 TYRA-430 最佳劑量在罹患晚期肝細胞癌且曾接受過治療之受試者中的初步抗腫瘤活性。
藥品名稱
主成份
TYRA-430
劑型
110
110
110
110
110
110
110
110
110
110
110
劑量
5mg
10mg
20mg
10mg
20mg
評估指標
• 評估 FGFR 結合/抑制、毒性、腫瘤反應和TYRA-430 抗藥性的生物標記。
• 評估FGF19表現量作為臨床反應強化(enriching) 的方法: 腫瘤和血漿 FGF19 表現對抗腫瘤活性測量的影響。
• 評估FGF19表現量作為臨床反應強化(enriching) 的方法: 腫瘤和血漿 FGF19 表現對抗腫瘤活性測量的影響。
主要納入條件
A 部分
1. 在簽署受試者同意書 (informed consent form, ICF) 當天年滿 18 歲或以上，且已達到當地法律針對獨立同意所要求之年齡的男性和女性受試者。
2. 患有經組織學證實的局部晚期無法切除/轉移性肝細胞癌 (Hepatocellular Carcinoma, HCC) 或經組織學證實的晚期實體腫瘤且病歷記載帶有 FGF/FGFR 途徑變異，包括 FGFR 基因突變、融合和擴增，以及 FGFR 配體的基因擴增。
a. 針對罹患經組織學證實之局部晚期或轉移性 HCC 的受試者：
i. 不符合資格接受局部治療的巴塞隆納臨床肝癌 (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) B 期，或 C 期。
ii. Child-Pugh 分數 A 級
iii. 接受局部治療之無法切除 HCC 之受試者，不得符合資格。針對 HCC 局部治療後病情惡化的受試者，局部治療必須在本試驗的基準期掃描前的 ≥28 天完成。
iv. 罹患經組織學證實之局部晚期/轉移性肝細胞癌的受試者可納入，不需要存在 FGF/FGFR 途徑變異。
3. 受試者之前必須接受過適合其腫瘤類型的標準照護（除非該腫瘤類型沒有可接受的標準療法，或者標準療法的治療不合適）。可接受任何次數的先前治療（包括 FGFR 抑制劑）。
4. 預期壽命 >12 週。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態 (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) ≤1。
6. 能夠理解並願意簽署 ICF。
7. 有能力吞服口服配方。
8. 器官和骨髓功能充足，如下所示：
a. 嗜中性白血球絕對計數 ≥1.0 × 109/L。
b. 血小板計數 ≥75 × 109/L。
c. 血紅素 ≥9.0 g/dL，允許透過輸血來符合資格。
d. 國際標準化比值 (international normalized ratio, INR) ≤1.5 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)。
e. 如果沒有先前的證據顯示這些參數有既存異常，將允許接受抗凝血劑（例如 warfarin 或肝素）治療的受試者參加。將至少每週進行一次評估的密切監測，直到給藥前測量顯示 INR 根據當地標準照護定義達到穩定為止。
f. 總膽紅素 (Total Bilirubin, TBil) ≤1.5 × ULN。如果 TBil 輕度升高 (<6 mg/dL)，則允許病歷記載患有吉伯特氏症候群。
g. 丙胺酸轉胺酶 (Alanine aminotransferase, ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST)
≤3 × ULN（針對癌症侵犯肝臟的受試者，則為 ≤5 × ULN）。
h. 血清白蛋白 >2.8 g/dL。
i. 肌酸酐清除率 (Creatinine Clearance, CrCl) ≥60 mL/min，可以透過 24 小時尿液收集直接測量，也可以使用針對成人的慢性腎病流行病學合作研究 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) 公式計算。
9. 心電圖 (ECG) 上以 Fridericia 公式針對心跳速率的校正後 QT (QT corrected for heart rate by Fridericia's formula, QTcF) 間期 <470 ms，不論性別。
a. 如果篩選 ECG 顯示針對心跳速率的校正後 QT 間期 (QT corrected, QTc) >470 ms，則可能重複進行三次（至少間隔 5 分鐘），而且三次 ECGs 的平均值可用於判定資格。
10. 受試者及其伴侶應在進入試驗前直到最後一劑試驗治療後最多 180 天，按照試驗計畫書和當地法規實施避孕。
a. 具有生育能力的女性受試者，必須在開始使用 TYRA-430 前 7 天內取得陰性血清驗孕結果。
b. 經證實不具有生育能力的女性受試者（即透過子宮切除術和/或雙側卵巢切除術進行手術絕育；或化學絕育；或在沒有化療、抗雌激素或卵巢抑制的情況下無月經 ≥12 個月）不需要接受驗孕。
11. 同意提供自納入時起不超過 2 年前取得的庫存腫瘤組織（如果有）。如果沒有庫存檢體可用，不一定要進行切片。
1. 在簽署受試者同意書 (informed consent form, ICF) 當天年滿 18 歲或以上，且已達到當地法律針對獨立同意所要求之年齡的男性和女性受試者。
2. 患有經組織學證實的局部晚期無法切除/轉移性肝細胞癌 (Hepatocellular Carcinoma, HCC) 或經組織學證實的晚期實體腫瘤且病歷記載帶有 FGF/FGFR 途徑變異，包括 FGFR 基因突變、融合和擴增，以及 FGFR 配體的基因擴增。
a. 針對罹患經組織學證實之局部晚期或轉移性 HCC 的受試者：
i. 不符合資格接受局部治療的巴塞隆納臨床肝癌 (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) B 期，或 C 期。
ii. Child-Pugh 分數 A 級
iii. 接受局部治療之無法切除 HCC 之受試者，不得符合資格。針對 HCC 局部治療後病情惡化的受試者，局部治療必須在本試驗的基準期掃描前的 ≥28 天完成。
iv. 罹患經組織學證實之局部晚期/轉移性肝細胞癌的受試者可納入，不需要存在 FGF/FGFR 途徑變異。
3. 受試者之前必須接受過適合其腫瘤類型的標準照護（除非該腫瘤類型沒有可接受的標準療法，或者標準療法的治療不合適）。可接受任何次數的先前治療（包括 FGFR 抑制劑）。
4. 預期壽命 >12 週。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態 (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) ≤1。
6. 能夠理解並願意簽署 ICF。
7. 有能力吞服口服配方。
8. 器官和骨髓功能充足，如下所示：
a. 嗜中性白血球絕對計數 ≥1.0 × 109/L。
b. 血小板計數 ≥75 × 109/L。
c. 血紅素 ≥9.0 g/dL，允許透過輸血來符合資格。
d. 國際標準化比值 (international normalized ratio, INR) ≤1.5 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)。
e. 如果沒有先前的證據顯示這些參數有既存異常，將允許接受抗凝血劑（例如 warfarin 或肝素）治療的受試者參加。將至少每週進行一次評估的密切監測，直到給藥前測量顯示 INR 根據當地標準照護定義達到穩定為止。
f. 總膽紅素 (Total Bilirubin, TBil) ≤1.5 × ULN。如果 TBil 輕度升高 (<6 mg/dL)，則允許病歷記載患有吉伯特氏症候群。
g. 丙胺酸轉胺酶 (Alanine aminotransferase, ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST)
≤3 × ULN（針對癌症侵犯肝臟的受試者，則為 ≤5 × ULN）。
h. 血清白蛋白 >2.8 g/dL。
i. 肌酸酐清除率 (Creatinine Clearance, CrCl) ≥60 mL/min，可以透過 24 小時尿液收集直接測量，也可以使用針對成人的慢性腎病流行病學合作研究 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) 公式計算。
9. 心電圖 (ECG) 上以 Fridericia 公式針對心跳速率的校正後 QT (QT corrected for heart rate by Fridericia's formula, QTcF) 間期 <470 ms，不論性別。
a. 如果篩選 ECG 顯示針對心跳速率的校正後 QT 間期 (QT corrected, QTc) >470 ms，則可能重複進行三次（至少間隔 5 分鐘），而且三次 ECGs 的平均值可用於判定資格。
10. 受試者及其伴侶應在進入試驗前直到最後一劑試驗治療後最多 180 天，按照試驗計畫書和當地法規實施避孕。
a. 具有生育能力的女性受試者，必須在開始使用 TYRA-430 前 7 天內取得陰性血清驗孕結果。
b. 經證實不具有生育能力的女性受試者（即透過子宮切除術和/或雙側卵巢切除術進行手術絕育；或化學絕育；或在沒有化療、抗雌激素或卵巢抑制的情況下無月經 ≥12 個月）不需要接受驗孕。
11. 同意提供自納入時起不超過 2 年前取得的庫存腫瘤組織（如果有）。如果沒有庫存檢體可用，不一定要進行切片。
主要排除條件
1. 患有適合接受治癒性局部療法的疾病。
2. 受試者先前抗癌療法所造成的可逆毒性尚未恢復到
< 第 1 級或基準期狀態（但無臨床意義或不預期能緩解的毒性除外，包括但不限於掉髮、疲勞、皮膚變色或第 1 級神經病變）。
3. 曾接受以下抗癌療法：
a. 在第一劑 TYRA-430 前 28 天內，曾接受任何免疫療法或其他抗體療法。
b. 在第一劑 TYRA-430 前，接受酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) 為時 <5 天或 5 倍末端排除半衰期（以較長者為準）。
c. 在第一劑 TYRA-430 前 <14 天內，曾接受上方未列出的其他全身性療法。
4. 在第一劑試驗藥物前 14 天內，曾接受大範圍或涵蓋重要器官的放射治療。在第一劑試驗藥物前 7 天內，曾接受不涵蓋重要器官的局部病灶部位（例如肢體）放射治療。
5. 受試者曾因顯著毒性而停止先前的抗 FGFR 療法；根據常見不良事件評價標準第 5.0 版 (Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0, CTCAE v5.0)，顯著毒性定義為 ≥第 3 級的肝毒性或任何第 4 級毒性。
6. 在篩選前 4 週內曾接受重大手術。
7. 出於任何原因，經試驗主持人認定會嚴重損害受試者遵守試驗程序的能力和提高受試者承受的風險。
8. 在參與本試驗期間或接受最後一劑 TYRA-430 後 180 天內懷孕中、哺乳中或計畫懷孕的女性和計畫讓伴侶受孕的男性。
9. 傷口癒合能力受損，定義為有皮膚/褥瘡潰瘍、慢性腿部潰瘍、已知的胃潰瘍或未癒合的切口。
10. 在篩選期間（治療的 14 天內且在第 1 週期第 1 天之前）血清磷濃度持續 > ULN，且雖以磷酸鹽結合劑進行醫療處置卻仍保持 > ULN。
11. 先前或目前患有無法控制的心血管疾病，包括：
a. 不穩定型心絞痛、心肌梗塞，或過去 12 個月內已知患有紐約心臟學會分類第三至四級的鬱血性心臟衰竭、無法控制的高血壓。
b. 過去 3 個月內曾發生腦血管意外或暫時性腦缺血發作。
c. 過去 3 個月內曾發生肺栓塞。
12. 與 QT 間期延長和多型性心室性心搏過速 (torsades de pointes, TdP) 相關的危險因子：
a. 反覆顯示基準期 QTcF >470 msec。
註記：如果篩選 ECG 顯示 QTcF >470 msec，可以連續三次的方式重複進行。如果三次 ECGs 的平均 QTcF <470 msec，則可納入該名受試者。
b. 有 QT 延長症候群的家族病史。
c. 無法控制的心律不整，包括可能導致 QTc 延長的緩脈心律不整（例如第二型第二度或第三度心臟傳導阻滯）。
d. 增加 TdP 風險的疾病，例如低血鉀症、低血鎂症和心臟衰竭。
註記：可以先矯治低血鉀症和/或低血鎂症，再重複檢測；如果鉀和鎂濃度在正常範圍內，則可以納入該名受試者。
13. 活動性、症狀性或未經治療的腦部轉移。
a. 在簽署完整試驗 ICF 的至少 4 週前曾接受治療的腦部轉移，如果在第 1 週期第 1 天前已在臨床和放射影像上穩定至少 1 個月，且不需要長期皮質類固醇治療，則可允許納入。
註記：對於有腦部轉移治療病史的受試者，在篩選時和臨床上有必要時必須進行腦部核磁共振造影 (magnetic resonance imaging, MRI)。
b. 不允許有軟腦膜疾病。
14. 診斷患有原發性中樞神經系統 (CNS) 惡性腫瘤的受試者。
15. 患有會影響 TYRA-430 之口服用藥或吸收的胃腸道疾病。
16. 在第一劑試驗藥物前 28 天內，患有任何病因引起之臨床活動性持續性間質性肺病 (interstitial lung disease, ILD)，包括藥物誘發性 ILD 和放射性肺炎。允許患有第 1 級無症狀肺炎。
17. 在第一劑 TYRA-430 前 <28 天內曾接種或將接種活疫苗，或在第一劑 TYRA-430 前 <14 天內曾接種嚴重特殊傳染性肺炎 (COVID-19) 疫苗。
18. 患有活動性無法控制的感染（細菌、病毒或真菌）的受試者，包括結核病、人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 感染、後天免疫缺乏症候群相關疾病，或活動性 B 型或 C 型肝炎感染。
a. 受試者若有 B 型肝炎病毒感染史且 B 型肝炎表面抗體呈陽性，或者 B 型肝炎核心抗體呈陽性且聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 檢測呈陰性，或者有活動性 B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 感染且正在接受積極抗病毒療法，並根據機構標準病毒充分獲得抑制（納入前 HBV 去氧核醣核酸 [DNA] < 1,000 IU/mL 或等效之 copies/mL 數），則允許納入。每個週期都會監測病毒量。如果納入時未接受抗病毒療法的受試者發生病毒再活化，將按照當地實務指引開始進行抗 HBV 療法。
b. 受試者若患有 C 型肝炎感染且先前接受過抗病毒療法，而且 PCR 檢測顯示 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 陰性，則允許納入。
19. 在簽署 ICF 的 3 年內有第二個原發性惡性腫瘤的病史（接受過根除性治療的早期癌症除外，例如經過切除的基底細胞或鱗狀細胞或黑色素瘤原位皮膚癌和/或經過完全切除的攝護腺癌、子宮頸上皮內贅瘤、分化型甲狀腺癌、乳管原位癌，或試驗主持人認定無臨床意義的其他癌症）。
20. 已知對 TYRA-430 或製劑中的任何賦形劑過敏。
21. 正在使用 CYP3A4 酵素強效或中效抑制劑和/或誘導劑的受試者，不得參加。
註記：可以改用無 CYP3A4 交互作用之類似藥物的受試者，在開始接受 TYRA-430 之前需要經歷 2 週的洗除期。
2. 受試者先前抗癌療法所造成的可逆毒性尚未恢復到
< 第 1 級或基準期狀態（但無臨床意義或不預期能緩解的毒性除外，包括但不限於掉髮、疲勞、皮膚變色或第 1 級神經病變）。
3. 曾接受以下抗癌療法：
a. 在第一劑 TYRA-430 前 28 天內，曾接受任何免疫療法或其他抗體療法。
b. 在第一劑 TYRA-430 前，接受酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) 為時 <5 天或 5 倍末端排除半衰期（以較長者為準）。
c. 在第一劑 TYRA-430 前 <14 天內，曾接受上方未列出的其他全身性療法。
4. 在第一劑試驗藥物前 14 天內，曾接受大範圍或涵蓋重要器官的放射治療。在第一劑試驗藥物前 7 天內，曾接受不涵蓋重要器官的局部病灶部位（例如肢體）放射治療。
5. 受試者曾因顯著毒性而停止先前的抗 FGFR 療法；根據常見不良事件評價標準第 5.0 版 (Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0, CTCAE v5.0)，顯著毒性定義為 ≥第 3 級的肝毒性或任何第 4 級毒性。
6. 在篩選前 4 週內曾接受重大手術。
7. 出於任何原因，經試驗主持人認定會嚴重損害受試者遵守試驗程序的能力和提高受試者承受的風險。
8. 在參與本試驗期間或接受最後一劑 TYRA-430 後 180 天內懷孕中、哺乳中或計畫懷孕的女性和計畫讓伴侶受孕的男性。
9. 傷口癒合能力受損，定義為有皮膚/褥瘡潰瘍、慢性腿部潰瘍、已知的胃潰瘍或未癒合的切口。
10. 在篩選期間（治療的 14 天內且在第 1 週期第 1 天之前）血清磷濃度持續 > ULN，且雖以磷酸鹽結合劑進行醫療處置卻仍保持 > ULN。
11. 先前或目前患有無法控制的心血管疾病，包括：
a. 不穩定型心絞痛、心肌梗塞，或過去 12 個月內已知患有紐約心臟學會分類第三至四級的鬱血性心臟衰竭、無法控制的高血壓。
b. 過去 3 個月內曾發生腦血管意外或暫時性腦缺血發作。
c. 過去 3 個月內曾發生肺栓塞。
12. 與 QT 間期延長和多型性心室性心搏過速 (torsades de pointes, TdP) 相關的危險因子：
a. 反覆顯示基準期 QTcF >470 msec。
註記：如果篩選 ECG 顯示 QTcF >470 msec，可以連續三次的方式重複進行。如果三次 ECGs 的平均 QTcF <470 msec，則可納入該名受試者。
b. 有 QT 延長症候群的家族病史。
c. 無法控制的心律不整，包括可能導致 QTc 延長的緩脈心律不整（例如第二型第二度或第三度心臟傳導阻滯）。
d. 增加 TdP 風險的疾病，例如低血鉀症、低血鎂症和心臟衰竭。
註記：可以先矯治低血鉀症和/或低血鎂症，再重複檢測；如果鉀和鎂濃度在正常範圍內，則可以納入該名受試者。
13. 活動性、症狀性或未經治療的腦部轉移。
a. 在簽署完整試驗 ICF 的至少 4 週前曾接受治療的腦部轉移，如果在第 1 週期第 1 天前已在臨床和放射影像上穩定至少 1 個月，且不需要長期皮質類固醇治療，則可允許納入。
註記：對於有腦部轉移治療病史的受試者，在篩選時和臨床上有必要時必須進行腦部核磁共振造影 (magnetic resonance imaging, MRI)。
b. 不允許有軟腦膜疾病。
14. 診斷患有原發性中樞神經系統 (CNS) 惡性腫瘤的受試者。
15. 患有會影響 TYRA-430 之口服用藥或吸收的胃腸道疾病。
16. 在第一劑試驗藥物前 28 天內，患有任何病因引起之臨床活動性持續性間質性肺病 (interstitial lung disease, ILD)，包括藥物誘發性 ILD 和放射性肺炎。允許患有第 1 級無症狀肺炎。
17. 在第一劑 TYRA-430 前 <28 天內曾接種或將接種活疫苗，或在第一劑 TYRA-430 前 <14 天內曾接種嚴重特殊傳染性肺炎 (COVID-19) 疫苗。
18. 患有活動性無法控制的感染（細菌、病毒或真菌）的受試者，包括結核病、人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 感染、後天免疫缺乏症候群相關疾病，或活動性 B 型或 C 型肝炎感染。
a. 受試者若有 B 型肝炎病毒感染史且 B 型肝炎表面抗體呈陽性，或者 B 型肝炎核心抗體呈陽性且聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 檢測呈陰性，或者有活動性 B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 感染且正在接受積極抗病毒療法，並根據機構標準病毒充分獲得抑制（納入前 HBV 去氧核醣核酸 [DNA] < 1,000 IU/mL 或等效之 copies/mL 數），則允許納入。每個週期都會監測病毒量。如果納入時未接受抗病毒療法的受試者發生病毒再活化，將按照當地實務指引開始進行抗 HBV 療法。
b. 受試者若患有 C 型肝炎感染且先前接受過抗病毒療法，而且 PCR 檢測顯示 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 陰性，則允許納入。
19. 在簽署 ICF 的 3 年內有第二個原發性惡性腫瘤的病史（接受過根除性治療的早期癌症除外，例如經過切除的基底細胞或鱗狀細胞或黑色素瘤原位皮膚癌和/或經過完全切除的攝護腺癌、子宮頸上皮內贅瘤、分化型甲狀腺癌、乳管原位癌，或試驗主持人認定無臨床意義的其他癌症）。
20. 已知對 TYRA-430 或製劑中的任何賦形劑過敏。
21. 正在使用 CYP3A4 酵素強效或中效抑制劑和/或誘導劑的受試者，不得參加。
註記：可以改用無 CYP3A4 交互作用之類似藥物的受試者，在開始接受 TYRA-430 之前需要經歷 2 週的洗除期。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
15 人
-
全球人數
100 人
