台灣臨床試驗主持人資料庫|TPIDB

適應症

晚期惡性腫瘤

試驗目的

主要試驗目的：比較 SHR-1210 併用 apatinib（以下稱為「rivoceranib」，其國際非專利藥品名稱 [INN]）mesylate（實驗組）或 sorafenib（對照組），作為第一線療法治療未曾接受全身性療法的晚期 HCC 受試者時的整體存活期（OS）和無惡化存活期（PFS）。次要試驗目的：藉由評估 PFS、惡化前所經時間（TTP）、客觀反應率（ORR）、疾病控制率（DCR）及反應持續時間（DoR），比較 SHR-1210 併用rivoceranib或sorafenib作為第一線療法治療未曾接受全身性療法的晚期 HCC 受試者時的療效；評估 SHR-1210 併用rivoceranib或sorafenib作為晚期 HCC 第一線療法時的安全性；評估 SHR 1210 和 rivoceranib 的藥物動力學（PK）及 SHR-1210 的免疫原性，並分析 SHR-1210 在不同 SHR-1210 濃度下的免疫原性。探索性試驗目的：以接受 SHR-1210 併用 rivoceranib mesylate 作為第一線療法的晚期 H

藥品名稱

注射液
錠劑

主成份

Camrelizumab
Rivoceranib (Apatinib) mesylate

劑型

279
110

劑量

200mg/vial
0.25 g

評估指標

主要試驗指標：
OS；
由盲性獨立審查委員會（BIRC）根據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版（RECIST v1.1）評估的 PFS。
次要試驗指標：
療效：
由BIRC根據 RECIST v1.1評估的TTP、ORR、DCR和DoR；
由試驗主持人根據 RECIST v1.1 評估的PFS、TTP、ORR、DCR和DoR；
由 BIRC 根據修訂版 RECIST（mRECIST）評估的 PFS、TTP、ORR、DCR 和DoR。
安全性：
根據 NCI-CTCAE v4.03 判定的不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）發生率及嚴重度；生命徵象、ECG 和異常實驗室檢驗值。
PK 和免疫原性參數：
SHR-1210 的血清濃度和 rivoceranib 的血漿濃度；從基準點以來的試驗期間生成抗 SHR-1210 抗體（ADA）和中和抗體（Nab）的比例；在不同 SHR-1210 濃度下對 SHR-1210 免疫原性的分析。
探索性試驗指標：
惡化 (加劇) 前所經時間（TTD）：定義為從隨機分配到首次惡化（加劇）所經過的時間，惡化（加劇）是以歐洲癌症研究與治療組織（EORTC）生活品質問卷-核心 30（QLQ-C30）的下列子量表判定（即分數相較於基準點下降≥10分且維持連續 2 個時間點，或出現一個時間點且之後 3 週內死亡[任何原因造成]）：
-HRQoL/整體健康狀態
-生理功能
-角色功能
EORTC QLQ-C30 和 EORTC QLQ-HCC18 所有子量表的平均分數及相較於基準點的分數變化（區分週期）；
EQ-5D-5L 問卷中的健康效用指數和 VAS 分數；
由試驗主持人根據 imRECIST 評估的 PFS、TTP、ORR、DCR 和 DoR；
PD-L1 表現水準和腫瘤組織內強烈表現 PD-L1 的比例，分別與 SHR-1210 併用 rivoceranib mesylate 的療效（包括但不限於 ORR、OS）之間的相關性；
根據實驗組內 SHR-1210 ADA/Nab 狀態列出的療效指標（例如最佳整體反應 [BOR]、ORR等）和安全性指標（例如免疫相關不良事件 [irAE]、≥第 3 級治療相關不良事件、治療相關 SAE 等）。

主要納入條件

受試者必須符合所有納入條件，才能納入本試驗：
1.提供知情同意並簽署受試者同意書；
2.大於等於18 歲的男性和女性；
3.經組織病理學或細胞學方法確認患有 HCC；
4.受試者必須能夠提供新鮮或庫存腫瘤組織（甲醛固定石蠟包埋 [FFPE] 組織塊，或至少 5 片未染色 FFPE 玻片）以及相對應的病理報告。如果不到 5 片未染色玻片可用，或者沒有腫瘤組織可用（例如，因先前的診斷性檢測而用盡），則允許在與醫療監測員討論後，依個案情況納入受試者；
5.BCLC 第 B 或 C 期，且不適合接受手術或局部療法，或在接受手術和／或局部療法後已惡化；
6.針對接受局部區域療法後惡化的受試者，局部區域療法（包括但不限於手術、放射療法、肝動脈栓塞、TACE、肝動脈輸注、射頻消融、冷凍消融或經皮酒精注射）必須在基準點放射影像掃描的至少 4 週前完成，且局部區域療法誘發的任何毒性（不包括掉髮）必須已緩解至美國國家癌症研究院 - 通用術語標準不良事件第 4.03 版（NCI-CTCAE v4.03）? 第 1 級；
7.先前未曾為了晚期 HCC 接受全身性治療；
8.患有至少一處可測量病灶（遵循 RECIST v1.1，螺旋 CT 掃描中可測量病灶的主要直徑 ? 10 mm，或腫脹淋巴結的短直徑 ? 15 mm；根據 RECIST v1.1 確認疾病惡化後，先前曾接受局部療法的病灶可作為目標病灶）；
9.Child-Pugh 級別：A 級；
10.ECOG-PS 分數：0-1；
11.預期餘命 ? 12 週；
12.篩選實驗室檢驗值符合要求，包括下列參數（開始接受試驗治療前 7 天內）：
(1)血液學：（血紅素不在此限：在篩選前 14 天內，不可曾以輸血或使用顆粒球群落刺激因子 [G-CSF] 或使用藥物加以矯正）；
‧嗜中性白血球絕對計數 ? 1.5&#215;109/L
‧血小板計數 ?75 &#215; 109/L
‧血紅素 ? 90 g/L；
(2)血液生化：（14 天內未曾輸注白蛋白）：
‧血清白蛋白 ? 29 g/L；
‧血清總膽紅素 ? 1.5 倍正常值上限 (ULN)；
‧丙胺酸轉胺?（ALT）、天門冬胺酸轉胺?（AST）和鹼性磷酸?（AKP）? 5 倍 ULN；
‧血清肌酸酐（Cr）? 1.5 倍 ULN 或 Cr 清除率＞ 50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式如下所示）
‧男性：Cr 清除率 =((140-年齡) &#215;體重)/(72&#215;血清 Cr)
‧女性：Cr 清除率 =((140-年齡) &#215;體重)/(72&#215;血清 Cr) &#215; 0.85
‧體重單位：kg；血清 Cr 單位：mg/mL；
(3)國際標準化比值（INR） ? 2.3 或凝血?原時間（PT） ? 6s 超過正常範圍；
(4)尿蛋白＜ 2+（尿蛋白 ? 2+的受試者可接受 24 小時 (h) 尿蛋白定量，而 24 小時尿蛋白量＜ 1.0 g 者仍可納入）；
13.如果受試者患有活動性 B 型肝炎（HBV）感染：HBV-去氧核糖核酸（DNA）必須＜ 500 IU/mL（如果 copy/mL 是試驗單位唯一可用的單位，則必須＜ 2500 copy/mL），而且在納入試驗前已接受抗 HBV 療法至少 14 天（依當地標準照護接受治療，如 entecavir），且願意在整個試驗期間接受抗病毒療法；C 型肝炎（HCV）核糖核酸（RNA）陽性的受試者，必須遵照當地標準治療指引接受抗病毒療法，且發生 ? CTCAE 第 1 級的肝功能上升；
14.有生育能力的女性：必須同意在簽署受試者同意書後，直到最後一劑試驗藥物後的至少 120 天，實施禁慾（避免與異性性交）或使用可靠且有效的避孕方法。血清人類絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測必須在納入試驗前 7 天內取得陰性結果；且受試者不得處於泌乳期。
如果女性受試者有月經、尚未到達停經後狀態（連續 ? 12 個月無月經，而且除了停經以外未發現其他任何原因），且未曾接受絕育手術（例如：子宮切除術、雙側輸卵管結紮或雙側卵巢切除術），她將被視為具有生育能力。
15.伴侶為具有生育能力之女性的男性受試者，必須同意從簽署受試者同意書當天開始，直到最後一劑試驗藥物後的至少 120 天，實施禁慾或使用保險套，加上另外至少一項可靠且有效的避孕方法。男性受試者也必須同意避免在同一期間捐贈精子。伴侶懷孕中的男性受試者必須使用保險套，且不需使用其他避孕方法。

排除條件
符合下列任何條件之一的受試者，不得納入本試驗：
1.已知患有肝膽管細胞癌（hepatocholangiocarcinoma）、肝細胞癌合併肉瘤組織變化（sarcomatoid HCC）、混合細胞癌（mixed cell carcinoma）和層狀細胞癌（lamellar cell carcinoma）；或者在過去 5 年內或同時患有 HCC 以外的其他活動性惡性腫瘤。若曾罹患已治癒的局部腫瘤，例如：皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、淺層膀胱癌、攝護腺原位癌、子宮頸原位癌、原位乳癌，仍可納入試驗；
2.準備接受或先前曾接受器官或異體骨髓移植；
3.患有中度至重度腹水合併臨床症狀（即需要治療性穿刺或引流）或 Child-Pugh 分數＞ 2，除非是放射影像檢查顯示有少量腹水但沒有臨床症狀的受試者；無法控制或中度至重度肋膜積液、心包積液。
4.在開始試驗治療前 6 個月內有胃腸出血的病史，或有明顯的胃腸出血傾向，例如：容易出血或重度胃食道靜脈曲張、局部活動性消化性潰瘍、持續性糞便潛血陽性 (+)（如果在基準點為陽性，糞便潛血檢測應重複進行，而且若重複檢測後仍為陽性，將需要進行胃十二指腸鏡檢查 [EGD]；如果 EGD 顯示有出血風險的食道和胃底靜脈曲張靜脈曲張，或有出血風險的其他胃腸障礙，則不可納入該名受試者）；
5.在開始試驗治療前 6 個月內有腹腔廔管、胃腸穿孔或腹腔內膿瘍；
6.已知有基因性或後天性出血（如凝血功能異常）或血栓形成傾向，例如罹患血友病的受試者；目前或近期（開始試驗治療前 10 天內）基於治療目的使用完整劑量口服或靜脈注射型抗凝血劑或血栓溶解劑（允許預防性使用低劑量 aspirin 或低分子量肝素）；
7.目前或近期（開始試驗治療前 10 天內）使用 aspirin（＞ 325 毫克/日，抗血小板的最高劑量）或 dipyridamole、ticlopidine、clopidogrel 和 cilostazol；
8.在開始試驗治療前 6 個月內發生血栓形成或血栓栓塞事件，例如：腦血管意外（含暫時性腦缺血發作、腦出血、腦梗塞）、肺栓塞；
9.有控制不佳的心臟臨床症狀或疾病，例如：(1) 根據紐約心臟學會（NYHA）標準（參閱附錄5）＞第 II 級心臟功能不全，或彩色都卜勒心臟超音波顯示：LVEF（左心室射出分率）＜ 50%；(2) 不穩定型心絞痛；(3) 開始試驗治療前一年內發生心肌梗塞；(4) 有臨床意義且需要治療或介入的心室上或心室性心律不整；(5) QTc ＞ 450ms（男性）或 QTc ＞ 470ms（女性）（QTc 間期是由 Fridericia 公式算出；若 QTc 數值異常，可以在 2 分鐘的間隔下評估三次，並且將採用平均值）；
10.患有無法以抗高血壓藥物達到良好控制的高血壓（收縮壓 ? 140 mmHg 或舒張壓 ? 90 mmHg）（根據 ? 2 次測量所得血壓讀數的平均值），且允許以降壓療法達到上述參數；先前發生高血壓危象或高血壓腦病變；
11.在開始試驗治療前 6 個月內患有重大血管疾病（例如：需要手術修補的主動脈瘤，或最近幾天內發生的周邊動脈血栓）；
12.有嚴重、未癒合或裂開的傷口和活動性潰瘍或未治療的骨折
13.在開始試驗治療前 4 週內接受重大手術療法（除非是為了診斷），或預定於試驗期間接受重大手術或預定於試驗期間接受重大手術；
14.無法吞嚥藥錠、患有吸收不良症候群或任何會影響胃腸吸收的狀況；
15.在開始試驗治療前 6 個月內，發生腸道阻塞和／或有胃腸阻塞的臨床徵象或症狀，包括與原疾病有關或需要例行腸道外水分補充、腸道外營養或管灌餵食的不完全阻塞；
‧在最初診斷時，如果受試者有不完全阻塞／阻塞症候群/腸道阻塞之徵象／症狀，且接受明確的（手術）治療以緩解症狀，則可納入該名受試者；
16.有發生腹腔積氣的證據，且無法以穿孔或近期的手術解釋；
17.先前或目前患有中樞神經系統轉移；
18.患有涉及主要呼吸道或血管的轉移性疾病（例如 HCC 導致腫瘤侵犯腔靜脈或主要門靜脈完全阻塞，其中主要門靜脈定義為：在脾靜脈與上腸繫膜靜脈匯流處與分支成左靜脈與右靜脈的第一個分岔處之間的門靜脈部分）或位於中央的大體積縱膈腔腫瘤塊（與隆突距離＜ 30 mm）；
19.有肝性腦病變的病史；
20.目前患有間質性肺炎或間質性肺病，或有間質性肺炎的病史，或需要荷爾蒙療法的間質性肺炎，或其他肺纖維化而可能干擾免疫相關肺毒性的判斷和治療；器質化肺炎（如閉塞性細支氣管炎）、肺塵病、藥物相關肺炎、特發性肺炎、受試者有在篩選期期間的胸腔電腦斷層（CT）掃描上有活動性肺炎或嚴重肺功能障礙的證據（允許在放射線照射區域有先前的放射性肺炎）；活動性結核病；
21.有活動性自體免疫疾病或自體免疫疾病的病史，且可能復發（包括但不限於自體免疫性肝炎、間質性肺炎、葡萄膜炎、腸炎、腦下垂體炎、血管炎、腎炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能低下[可以荷爾蒙補充療法控制的案例為例外]）。受試者若患有皮膚疾病且不需要全身性治療，則仍有受試資格，例如：白斑病、乾癬、掉髮；患有以胰島素控制的第一型糖尿病者，仍有受試資格；患有在兒童期已完全緩解的氣喘且不需要任何治療者，仍有受試資格，但氣喘病患若需要支氣管擴張劑作為藥物介入措施，則不具受試資格；
22.在開始試驗治療前 14 天內使用免疫抑制劑，或使用全身性皮質類固醇療法，以達到免疫抑制的目標（劑量＞ 10毫克/日的 Prednisone 或等效藥物）；
23.在開始試驗治療前 14 天內使用強效 CYP3A4/CYP2C19 誘導劑，包括 rifampicin（及其類似物）和聖約翰草，或強效 CYP3A4/CYP2C19 抑制劑；
24.已知有對 SHR-1210、rivoceranib、sorafenib 等各研究性藥品的活性成分或任何其他成分或其他單株抗體或標靶抗血管生成藥物發生過敏的病史；
25.在開始試驗治療前 4 週內發生重度感染，包括但不限於為了感染住院、菌血症，或重度肺炎的併發症；在開始試驗治療前 2 週內，使用口服或靜脈型治療用抗生素（為了預防，舉例來說，泌尿道感染或慢性阻塞性肺病惡化而接受抗生素預防治療者，仍有資格參加本試驗）；
26.先天性或後天性免疫缺乏（如 HIV 感染）；
27.同時患有 B 型肝炎和 C 型肝炎的感染；
28.先前曾接受其他 PD-1 抗體或其他針對 PD-1/PD-L1 的免疫療法治療，或先前曾使用 rivoceranib 或 sorafenib；
29.在開始試驗治療前 28 天內接種活性減毒疫苗，或者預計在 SHR-1210 治療期間或最後一劑 SHR-1210 後 60 天內接種這類疫苗；
30.在開始試驗治療前 28 天內或 5 個半衰期內（以較長者為準）接受其他研究性藥品的治療；
31.有其他因素經試驗主持人認定可能影響試驗結果或導致提前中止試驗，例如酗酒、藥物濫用、其他需要同步性療法（concomitant therapy）的嚴重疾病（含精神障礙）、有嚴重的實驗室檢查異常、有家庭或社會因素而可能影響受試者的安全性。受試者必須符合所有納入條件，才能納入本試驗：
1.提供知情同意並簽署受試者同意書；
2.大於等於18 歲的男性和女性（在臺灣，受試者年齡必須大於等於20 歲）；
3.經組織病理學或細胞學方法確認患有 HCC；
4.受試者必須能夠提供新鮮或庫存腫瘤組織（甲醛固定石蠟包埋 [FFPE] 組織塊，或至少 5 片未染色 FFPE 玻片）以及相對應的病理報告。如果不到 5 片未染色玻片可用，或者沒有腫瘤組織可用（例如，因先前的診斷性檢測而用盡），則允許在與醫療監測員討論後，依個案情況納入受試者；
5.BCLC 第 B 或 C 期，且不適合接受手術或局部療法，或在接受手術和／或局部療法後已惡化；
6.針對接受局部區域療法後惡化的受試者，局部區域療法（包括但不限於手術、放射療法、肝動脈栓塞、TACE、肝動脈輸注、射頻消融、冷凍消融或經皮酒精注射）必須在基準點放射影像掃描的至少 4 週前完成，且局部區域療法誘發的任何毒性（不包括掉髮）必須已緩解至美國國家癌症研究院 - 通用術語標準不良事件第 4.03 版（NCI-CTCAE v4.03）? 第 1 級；
7.先前未曾為了晚期 HCC 接受全身性治療；
8.患有至少一處可測量病灶（遵循 RECIST v1.1，螺旋 CT 掃描中可測量病灶的主要直徑 ? 10 mm，或腫脹淋巴結的短直徑 ? 15 mm；根據 RECIST v1.1 確認疾病惡化後，先前曾接受局部療法的病灶可作為目標病灶）；
9.Child-Pugh 級別：A 級；
10.ECOG-PS 分數：0-1；
11.預期餘命 ? 12 週；
12.篩選實驗室檢驗值符合要求，包括下列參數（開始接受試驗治療前 7 天內）：
(1)血液學：（血紅素不在此限：在篩選前 14 天內，不可曾以輸血或使用顆粒球群落刺激因子 [G-CSF] 或使用藥物加以矯正）；
‧嗜中性白血球絕對計數 ? 1.5&#215;109/L
‧血小板計數 ?75 &#215; 109/L
‧血紅素 ? 90 g/L；
(2)血液生化：（14 天內未曾輸注白蛋白）：
‧血清白蛋白 ? 29 g/L；
‧血清總膽紅素 ? 1.5 倍正常值上限 (ULN)；
‧丙胺酸轉胺?（ALT）、天門冬胺酸轉胺?（AST）和鹼性磷酸?（AKP）? 5 倍 ULN；
‧血清肌酸酐（Cr）? 1.5 倍 ULN 或 Cr 清除率＞ 50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式如下所示）
‧男性：Cr 清除率 =((140-年齡) &#215;體重)/(72&#215;血清 Cr)
‧女性：Cr 清除率 =((140-年齡) &#215;體重)/(72&#215;血清 Cr) &#215; 0.85
‧體重單位：kg；血清 Cr 單位：mg/mL；
(3)國際標準化比值（INR） ? 2.3 或凝血?原時間（PT） ? 6s 超過正常範圍；
(4)尿蛋白＜ 2+（尿蛋白 ? 2+的受試者可接受 24 小時 (h) 尿蛋白定量，而 24 小時尿蛋白量＜ 1.0 g 者仍可納入）；
13.如果受試者患有活動性 B 型肝炎（HBV）感染：HBV-去氧核糖核酸（DNA）必須＜ 500 IU/mL（如果 copy/mL 是試驗單位唯一可用的單位，則必須＜ 2500 copy/mL），而且在納入試驗前已接受抗 HBV 療法至少 14 天（依當地標準照護接受治療，如 entecavir），且願意在整個試驗期間接受抗病毒療法；C 型肝炎（HCV）核糖核酸（RNA）陽性的受試者，必須遵照當地標準治療指引接受抗病毒療法，且發生 ? CTCAE 第 1 級的肝功能上升；
14.有生育能力的女性：必須同意在簽署受試者同意書後，直到最後一劑試驗藥物後的至少 120 天，實施禁慾（避免與異性性交）或使用可靠且有效的避孕方法。血清人類絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測必須在納入試驗前 7 天內取得陰性結果；且受試者不得處於泌乳期。
如果女性受試者有月經、尚未到達停經後狀態（連續 ? 12 個月無月經，而且除了停經以外未發現其他任何原因），且未曾接受絕育手術（例如：子宮切除術、雙側輸卵管結紮或雙側卵巢切除術），她將被視為具有生育能力。
15.伴侶為具有生育能力之女性的男性受試者，必須同意從簽署受試者同意書當天開始，直到最後一劑試驗藥物後的至少 120 天，實施禁慾或使用保險套，加上另外至少一項可靠且有效的避孕方法。男性受試者也必須同意避免在同一期間捐贈精子。伴侶懷孕中的男性受試者必須使用保險套，且不需使用其他避孕方法。

排除條件
符合下列任何條件之一的受試者，不得納入本試驗：
1.已知患有肝膽管細胞癌（hepatocholangiocarcinoma）、肝細胞癌合併肉瘤組織變化（sarcomatoid HCC）、混合細胞癌（mixed cell carcinoma）和層狀細胞癌（lamellar cell carcinoma）；或者在過去 5 年內或同時患有 HCC 以外的其他活動性惡性腫瘤。若曾罹患已治癒的局部腫瘤，例如：皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、淺層膀胱癌、攝護腺原位癌、子宮頸原位癌、原位乳癌，仍可納入試驗；
2.準備接受或先前曾接受器官或異體骨髓移植；
3.患有中度至重度腹水合併臨床症狀（即需要治療性穿刺或引流）或 Child-Pugh 分數＞ 2，除非是放射影像檢查顯示有少量腹水但沒有臨床症狀的受試者；無法控制或中度至重度肋膜積液、心包積液。
4.在開始試驗治療前 6 個月內有胃腸出血的病史，或有明顯的胃腸出血傾向，例如：容易出血或重度胃食道靜脈曲張、局部活動性消化性潰瘍、持續性糞便潛血陽性 (+)（如果在基準點為陽性，糞便潛血檢測應重複進行，而且若重複檢測後仍為陽性，將需要進行胃十二指腸鏡檢查 [EGD]；如果 EGD 顯示有出血風險的食道和胃底靜脈曲張靜脈曲張，或有出血風險的其他胃腸障礙，則不可納入該名受試者）；
5.在開始試驗治療前 6 個月內有腹腔廔管、胃腸穿孔或腹腔內膿瘍；
6.已知有基因性或後天性出血（如凝血功能異常）或血栓形成傾向，例如罹患血友病的受試者；目前或近期（開始試驗治療前 10 天內）基於治療目的使用完整劑量口服或靜脈注射型抗凝血劑或血栓溶解劑（允許預防性使用低劑量 aspirin 或低分子量肝素）；
7.目前或近期（開始試驗治療前 10 天內）使用 aspirin（＞ 325 毫克/日，抗血小板的最高劑量）或 dipyridamole、ticlopidine、clopidogrel 和 cilostazol；
8.在開始試驗治療前 6 個月內發生血栓形成或血栓栓塞事件，例如：腦血管意外（含暫時性腦缺血發作、腦出血、腦梗塞）、肺栓塞；
9.有控制不佳的心臟臨床症狀或疾病，例如：(1) 根據紐約心臟學會（NYHA）標準（參閱附錄5）＞第 II 級心臟功能不全，或彩色都卜勒心臟超音波顯示：LVEF（左心室射出分率）＜ 50%；(2) 不穩定型心絞痛；(3) 開始試驗治療前一年內發生心肌梗塞；(4) 有臨床意義且需要治療或介入的心室上或心室性心律不整；(5) QTc ＞ 450ms（男性）或 QTc ＞ 470ms（女性）（QTc 間期是由 Fridericia 公式算出；若 QTc 數值異常，可以在 2 分鐘的間隔下評估三次，並且將採用平均值）；
10.患有無法以抗高血壓藥物達到良好控制的高血壓（收縮壓 ? 140 mmHg 或舒張壓 ? 90 mmHg）（根據 ? 2 次測量所得血壓讀數的平均值），且允許以降壓療法達到上述參數；先前發生高血壓危象或高血壓腦病變；
11.在開始試驗治療前 6 個月內患有重大血管疾病（例如：需要手術修補的主動脈瘤，或最近幾天內發生的周邊動脈血栓）；
12.有嚴重、未癒合或裂開的傷口和活動性潰瘍或未治療的骨折
13.在開始試驗治療前 4 週內接受重大手術療法（除非是為了診斷），或預定於試驗期間接受重大手術或預定於試驗期間接受重大手術；
14.無法吞嚥藥錠、患有吸收不良症候群或任何會影響胃腸吸收的狀況；
15.在開始試驗治療前 6 個月內，發生腸道阻塞和／或有胃腸阻塞的臨床徵象或症狀，包括與原疾病有關或需要例行腸道外水分補充、腸道外營養或管灌餵食的不完全阻塞；
‧在最初診斷時，如果受試者有不完全阻塞／阻塞症候群/腸道阻塞之徵象／症狀，且接受明確的（手術）治療以緩解症狀，則可納入該名受試者；
16.有發生腹腔積氣的證據，且無法以穿孔或近期的手術解釋；
17.先前或目前患有中樞神經系統轉移；
18.患有涉及主要呼吸道或血管的轉移性疾病（例如 HCC 導致腫瘤侵犯腔靜脈或主要門靜脈完全阻塞，其中主要門靜脈定義為：在脾靜脈與上腸繫膜靜脈匯流處與分支成左靜脈與右靜脈的第一個分岔處之間的門靜脈部分）或位於中央的大體積縱膈腔腫瘤塊（與隆突距離＜ 30 mm）；
19.有肝性腦病變的病史；
20.目前患有間質性肺炎或間質性肺病，或有間質性肺炎的病史，或需要荷爾蒙療法的間質性肺炎，或其他肺纖維化而可能干擾免疫相關肺毒性的判斷和治療；器質化肺炎（如閉塞性細支氣管炎）、肺塵病、藥物相關肺炎、特發性肺炎、受試者有在篩選期期間的胸腔電腦斷層（CT）掃描上有活動性肺炎或嚴重肺功能障礙的證據（允許在放射線照射區域有先前的放射性肺炎）；活動性結核病；
21.有活動性自體免疫疾病或自體免疫疾病的病史，且可能復發（包括但不限於自體免疫性肝炎、間質性肺炎、葡萄膜炎、腸炎、腦下垂體炎、血管炎、腎炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能低下[可以荷爾蒙補充療法控制的案例為例外]）。受試者若患有皮膚疾病且不需要全身性治療，則仍有受試資格，例如：白斑病、乾癬、掉髮；患有以胰島素控制的第一型糖尿病者，仍有受試資格；患有在兒童期已完全緩解的氣喘且不需要任何治療者，仍有受試資格，但氣喘病患若需要支氣管擴張劑作為藥物介入措施，則不具受試資格；
22.在開始試驗治療前 14 天內使用免疫抑制劑，或使用全身性皮質類固醇療法，以達到免疫抑制的目標（劑量＞ 10毫克/日的 Prednisone 或等效藥物）；
23.在開始試驗治療前 14 天內使用強效 CYP3A4/CYP2C19 誘導劑，包括 rifampicin（及其類似物）和聖約翰草，或強效 CYP3A4/CYP2C19 抑制劑；
24.已知有對 SHR-1210、rivoceranib、sorafenib 等各研究性藥品的活性成分或任何其他成分或其他單株抗體或標靶抗血管生成藥物發生過敏的病史；
25.在開始試驗治療前 4 週內發生重度感染，包括但不限於為了感染住院、菌血症，或重度肺炎的併發症；在開始試驗治療前 2 週內，使用口服或靜脈型治療用抗生素（為了預防，舉例來說，泌尿道感染或慢性阻塞性肺病惡化而接受抗生素預防治療者，仍有資格參加本試驗）；
26.先天性或後天性免疫缺乏（如 HIV 感染）；
27.同時患有 B 型肝炎和 C 型肝炎的感染；
28.先前曾接受其他 PD-1 抗體或其他針對 PD-1/PD-L1 的免疫療法治療，或先前曾使用 rivoceranib 或 sorafenib；
29.在開始試驗治療前 28 天內接種活性減毒疫苗，或者預計在 SHR-1210 治療期間或最後一劑 SHR-1210 後 60 天內接種這類疫苗；
30.在開始試驗治療前 28 天內或 5 個半衰期內（以較長者為準）接受其他研究性藥品的治療；
31.有其他因素經試驗主持人認定可能影響試驗結果或導致提前中止試驗，例如酗酒、藥物濫用、其他需要同步性療法（concomitant therapy）的嚴重疾病（含精神障礙）、有嚴重的實驗室檢查異常、有家庭或社會因素而可能影響受試者的安全性。

主要排除條件

受試者必須符合所有納入條件，才能納入本試驗：
1.提供知情同意並簽署受試者同意書；
2.大於等於18 歲的男性和女性；
3.經組織病理學或細胞學方法確認患有 HCC；
4.受試者必須能夠提供新鮮或庫存腫瘤組織（甲醛固定石蠟包埋 [FFPE] 組織塊，或至少 5 片未染色 FFPE 玻片）以及相對應的病理報告。如果不到 5 片未染色玻片可用，或者沒有腫瘤組織可用（例如，因先前的診斷性檢測而用盡），則允許在與醫療監測員討論後，依個案情況納入受試者；
5.BCLC 第 B 或 C 期，且不適合接受手術或局部療法，或在接受手術和／或局部療法後已惡化；
6.針對接受局部區域療法後惡化的受試者，局部區域療法（包括但不限於手術、放射療法、肝動脈栓塞、TACE、肝動脈輸注、射頻消融、冷凍消融或經皮酒精注射）必須在基準點放射影像掃描的至少 4 週前完成，且局部區域療法誘發的任何毒性（不包括掉髮）必須已緩解至美國國家癌症研究院 - 通用術語標準不良事件第 4.03 版（NCI-CTCAE v4.03）? 第 1 級；
7.先前未曾為了晚期 HCC 接受全身性治療；
8.患有至少一處可測量病灶（遵循 RECIST v1.1，螺旋 CT 掃描中可測量病灶的主要直徑 ? 10 mm，或腫脹淋巴結的短直徑 ? 15 mm；根據 RECIST v1.1 確認疾病惡化後，先前曾接受局部療法的病灶可作為目標病灶）；
9.Child-Pugh 級別：A 級；
10.ECOG-PS 分數：0-1；
11.預期餘命 ? 12 週；
12.篩選實驗室檢驗值符合要求，包括下列參數（開始接受試驗治療前 7 天內）：
(1)血液學：（血紅素不在此限：在篩選前 14 天內，不可曾以輸血或使用顆粒球群落刺激因子 [G-CSF] 或使用藥物加以矯正）；
‧嗜中性白血球絕對計數 ? 1.5&#215;109/L
‧血小板計數 ?75 &#215; 109/L
‧血紅素 ? 90 g/L；
(2)血液生化：（14 天內未曾輸注白蛋白）：
‧血清白蛋白 ? 29 g/L；
‧血清總膽紅素 ? 1.5 倍正常值上限 (ULN)；
‧丙胺酸轉胺?（ALT）、天門冬胺酸轉胺?（AST）和鹼性磷酸?（AKP）? 5 倍 ULN；
‧血清肌酸酐（Cr）? 1.5 倍 ULN 或 Cr 清除率＞ 50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式如下所示）
‧男性：Cr 清除率 =((140-年齡) &#215;體重)/(72&#215;血清 Cr)
‧女性：Cr 清除率 =((140-年齡) &#215;體重)/(72&#215;血清 Cr) &#215; 0.85
‧體重單位：kg；血清 Cr 單位：mg/mL；
(3)國際標準化比值（INR） ? 2.3 或凝血?原時間（PT） ? 6s 超過正常範圍；
(4)尿蛋白＜ 2+（尿蛋白 ? 2+的受試者可接受 24 小時 (h) 尿蛋白定量，而 24 小時尿蛋白量＜ 1.0 g 者仍可納入）；
13.如果受試者患有活動性 B 型肝炎（HBV）感染：HBV-去氧核糖核酸（DNA）必須＜ 500 IU/mL（如果 copy/mL 是試驗單位唯一可用的單位，則必須＜ 2500 copy/mL），而且在納入試驗前已接受抗 HBV 療法至少 14 天（依當地標準照護接受治療，如 entecavir），且願意在整個試驗期間接受抗病毒療法；C 型肝炎（HCV）核糖核酸（RNA）陽性的受試者，必須遵照當地標準治療指引接受抗病毒療法，且發生 ? CTCAE 第 1 級的肝功能上升；
14.有生育能力的女性：必須同意在簽署受試者同意書後，直到最後一劑試驗藥物後的至少 120 天，實施禁慾（避免與異性性交）或使用可靠且有效的避孕方法。血清人類絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測必須在納入試驗前 7 天內取得陰性結果；且受試者不得處於泌乳期。
如果女性受試者有月經、尚未到達停經後狀態（連續 ? 12 個月無月經，而且除了停經以外未發現其他任何原因），且未曾接受絕育手術（例如：子宮切除術、雙側輸卵管結紮或雙側卵巢切除術），她將被視為具有生育能力。
15.伴侶為具有生育能力之女性的男性受試者，必須同意從簽署受試者同意書當天開始，直到最後一劑試驗藥物後的至少 120 天，實施禁慾或使用保險套，加上另外至少一項可靠且有效的避孕方法。男性受試者也必須同意避免在同一期間捐贈精子。伴侶懷孕中的男性受試者必須使用保險套，且不需使用其他避孕方法。

排除條件
符合下列任何條件之一的受試者，不得納入本試驗：
1.已知患有肝膽管細胞癌（hepatocholangiocarcinoma）、肝細胞癌合併肉瘤組織變化（sarcomatoid HCC）、混合細胞癌（mixed cell carcinoma）和層狀細胞癌（lamellar cell carcinoma）；或者在過去 5 年內或同時患有 HCC 以外的其他活動性惡性腫瘤。若曾罹患已治癒的局部腫瘤，例如：皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、淺層膀胱癌、攝護腺原位癌、子宮頸原位癌、原位乳癌，仍可納入試驗；
2.準備接受或先前曾接受器官或異體骨髓移植；
3.患有中度至重度腹水合併臨床症狀（即需要治療性穿刺或引流）或 Child-Pugh 分數＞ 2，除非是放射影像檢查顯示有少量腹水但沒有臨床症狀的受試者；無法控制或中度至重度肋膜積液、心包積液。
4.在開始試驗治療前 6 個月內有胃腸出血的病史，或有明顯的胃腸出血傾向，例如：容易出血或重度胃食道靜脈曲張、局部活動性消化性潰瘍、持續性糞便潛血陽性 (+)（如果在基準點為陽性，糞便潛血檢測應重複進行，而且若重複檢測後仍為陽性，將需要進行胃十二指腸鏡檢查 [EGD]；如果 EGD 顯示有出血風險的食道和胃底靜脈曲張靜脈曲張，或有出血風險的其他胃腸障礙，則不可納入該名受試者）；
5.在開始試驗治療前 6 個月內有腹腔廔管、胃腸穿孔或腹腔內膿瘍；
6.已知有基因性或後天性出血（如凝血功能異常）或血栓形成傾向，例如罹患血友病的受試者；目前或近期（開始試驗治療前 10 天內）基於治療目的使用完整劑量口服或靜脈注射型抗凝血劑或血栓溶解劑（允許預防性使用低劑量 aspirin 或低分子量肝素）；
7.目前或近期（開始試驗治療前 10 天內）使用 aspirin（＞ 325 毫克/日，抗血小板的最高劑量）或 dipyridamole、ticlopidine、clopidogrel 和 cilostazol；
8.在開始試驗治療前 6 個月內發生血栓形成或血栓栓塞事件，例如：腦血管意外（含暫時性腦缺血發作、腦出血、腦梗塞）、肺栓塞；
9.有控制不佳的心臟臨床症狀或疾病，例如：(1) 根據紐約心臟學會（NYHA）標準（參閱附錄5）＞第 II 級心臟功能不全，或彩色都卜勒心臟超音波顯示：LVEF（左心室射出分率）＜ 50%；(2) 不穩定型心絞痛；(3) 開始試驗治療前一年內發生心肌梗塞；(4) 有臨床意義且需要治療或介入的心室上或心室性心律不整；(5) QTc ＞ 450ms（男性）或 QTc ＞ 470ms（女性）（QTc 間期是由 Fridericia 公式算出；若 QTc 數值異常，可以在 2 分鐘的間隔下評估三次，並且將採用平均值）；
10.患有無法以抗高血壓藥物達到良好控制的高血壓（收縮壓 ? 140 mmHg 或舒張壓 ? 90 mmHg）（根據 ? 2 次測量所得血壓讀數的平均值），且允許以降壓療法達到上述參數；先前發生高血壓危象或高血壓腦病變；
11.在開始試驗治療前 6 個月內患有重大血管疾病（例如：需要手術修補的主動脈瘤，或最近幾天內發生的周邊動脈血栓）；
12.有嚴重、未癒合或裂開的傷口和活動性潰瘍或未治療的骨折
13.在開始試驗治療前 4 週內接受重大手術療法（除非是為了診斷），或預定於試驗期間接受重大手術或預定於試驗期間接受重大手術；
14.無法吞嚥藥錠、患有吸收不良症候群或任何會影響胃腸吸收的狀況；
15.在開始試驗治療前 6 個月內，發生腸道阻塞和／或有胃腸阻塞的臨床徵象或症狀，包括與原疾病有關或需要例行腸道外水分補充、腸道外營養或管灌餵食的不完全阻塞；
‧在最初診斷時，如果受試者有不完全阻塞／阻塞症候群/腸道阻塞之徵象／症狀，且接受明確的（手術）治療以緩解症狀，則可納入該名受試者；
16.有發生腹腔積氣的證據，且無法以穿孔或近期的手術解釋；
17.先前或目前患有中樞神經系統轉移；
18.患有涉及主要呼吸道或血管的轉移性疾病（例如 HCC 導致腫瘤侵犯腔靜脈或主要門靜脈完全阻塞，其中主要門靜脈定義為：在脾靜脈與上腸繫膜靜脈匯流處與分支成左靜脈與右靜脈的第一個分岔處之間的門靜脈部分）或位於中央的大體積縱膈腔腫瘤塊（與隆突距離＜ 30 mm）；
19.有肝性腦病變的病史；
20.目前患有間質性肺炎或間質性肺病，或有間質性肺炎的病史，或需要荷爾蒙療法的間質性肺炎，或其他肺纖維化而可能干擾免疫相關肺毒性的判斷和治療；器質化肺炎（如閉塞性細支氣管炎）、肺塵病、藥物相關肺炎、特發性肺炎、受試者有在篩選期期間的胸腔電腦斷層（CT）掃描上有活動性肺炎或嚴重肺功能障礙的證據（允許在放射線照射區域有先前的放射性肺炎）；活動性結核病；
21.有活動性自體免疫疾病或自體免疫疾病的病史，且可能復發（包括但不限於自體免疫性肝炎、間質性肺炎、葡萄膜炎、腸炎、腦下垂體炎、血管炎、腎炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能低下[可以荷爾蒙補充療法控制的案例為例外]）。受試者若患有皮膚疾病且不需要全身性治療，則仍有受試資格，例如：白斑病、乾癬、掉髮；患有以胰島素控制的第一型糖尿病者，仍有受試資格；患有在兒童期已完全緩解的氣喘且不需要任何治療者，仍有受試資格，但氣喘病患若需要支氣管擴張劑作為藥物介入措施，則不具受試資格；
22.在開始試驗治療前 14 天內使用免疫抑制劑，或使用全身性皮質類固醇療法，以達到免疫抑制的目標（劑量＞ 10毫克/日的 Prednisone 或等效藥物）；
23.在開始試驗治療前 14 天內使用強效 CYP3A4/CYP2C19 誘導劑，包括 rifampicin（及其類似物）和聖約翰草，或強效 CYP3A4/CYP2C19 抑制劑；
24.已知有對 SHR-1210、rivoceranib、sorafenib 等各研究性藥品的活性成分或任何其他成分或其他單株抗體或標靶抗血管生成藥物發生過敏的病史；
25.在開始試驗治療前 4 週內發生重度感染，包括但不限於為了感染住院、菌血症，或重度肺炎的併發症；在開始試驗治療前 2 週內，使用口服或靜脈型治療用抗生素（為了預防，舉例來說，泌尿道感染或慢性阻塞性肺病惡化而接受抗生素預防治療者，仍有資格參加本試驗）；
26.先天性或後天性免疫缺乏（如 HIV 感染）；
27.同時患有 B 型肝炎和 C 型肝炎的感染；
28.先前曾接受其他 PD-1 抗體或其他針對 PD-1/PD-L1 的免疫療法治療，或先前曾使用 rivoceranib 或 sorafenib；
29.在開始試驗治療前 28 天內接種活性減毒疫苗，或者預計在 SHR-1210 治療期間或最後一劑 SHR-1210 後 60 天內接種這類疫苗；
30.在開始試驗治療前 28 天內或 5 個半衰期內（以較長者為準）接受其他研究性藥品的治療；
31.有其他因素經試驗主持人認定可能影響試驗結果或導致提前中止試驗，例如酗酒、藥物濫用、其他需要同步性療法（concomitant therapy）的嚴重疾病（含精神障礙）、有嚴重的實驗室檢查異常、有家庭或社會因素而可能影響受試者的安全性。受試者必須符合所有納入條件，才能納入本試驗：
1.提供知情同意並簽署受試者同意書；
2.大於等於18 歲的男性和女性（在臺灣，受試者年齡必須大於等於20 歲）；
3.經組織病理學或細胞學方法確認患有 HCC；
4.受試者必須能夠提供新鮮或庫存腫瘤組織（甲醛固定石蠟包埋 [FFPE] 組織塊，或至少 5 片未染色 FFPE 玻片）以及相對應的病理報告。如果不到 5 片未染色玻片可用，或者沒有腫瘤組織可用（例如，因先前的診斷性檢測而用盡），則允許在與醫療監測員討論後，依個案情況納入受試者；
5.BCLC 第 B 或 C 期，且不適合接受手術或局部療法，或在接受手術和／或局部療法後已惡化；
6.針對接受局部區域療法後惡化的受試者，局部區域療法（包括但不限於手術、放射療法、肝動脈栓塞、TACE、肝動脈輸注、射頻消融、冷凍消融或經皮酒精注射）必須在基準點放射影像掃描的至少 4 週前完成，且局部區域療法誘發的任何毒性（不包括掉髮）必須已緩解至美國國家癌症研究院 - 通用術語標準不良事件第 4.03 版（NCI-CTCAE v4.03）? 第 1 級；
7.先前未曾為了晚期 HCC 接受全身性治療；
8.患有至少一處可測量病灶（遵循 RECIST v1.1，螺旋 CT 掃描中可測量病灶的主要直徑 ? 10 mm，或腫脹淋巴結的短直徑 ? 15 mm；根據 RECIST v1.1 確認疾病惡化後，先前曾接受局部療法的病灶可作為目標病灶）；
9.Child-Pugh 級別：A 級；
10.ECOG-PS 分數：0-1；
11.預期餘命 ? 12 週；
12.篩選實驗室檢驗值符合要求，包括下列參數（開始接受試驗治療前 7 天內）：
(1)血液學：（血紅素不在此限：在篩選前 14 天內，不可曾以輸血或使用顆粒球群落刺激因子 [G-CSF] 或使用藥物加以矯正）；
‧嗜中性白血球絕對計數 ? 1.5&#215;109/L
‧血小板計數 ?75 &#215; 109/L
‧血紅素 ? 90 g/L；
(2)血液生化：（14 天內未曾輸注白蛋白）：
‧血清白蛋白 ? 29 g/L；
‧血清總膽紅素 ? 1.5 倍正常值上限 (ULN)；
‧丙胺酸轉胺?（ALT）、天門冬胺酸轉胺?（AST）和鹼性磷酸?（AKP）? 5 倍 ULN；
‧血清肌酸酐（Cr）? 1.5 倍 ULN 或 Cr 清除率＞ 50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式如下所示）
‧男性：Cr 清除率 =((140-年齡) &#215;體重)/(72&#215;血清 Cr)
‧女性：Cr 清除率 =((140-年齡) &#215;體重)/(72&#215;血清 Cr) &#215; 0.85
‧體重單位：kg；血清 Cr 單位：mg/mL；
(3)國際標準化比值（INR） ? 2.3 或凝血?原時間（PT） ? 6s 超過正常範圍；
(4)尿蛋白＜ 2+（尿蛋白 ? 2+的受試者可接受 24 小時 (h) 尿蛋白定量，而 24 小時尿蛋白量＜ 1.0 g 者仍可納入）；
13.如果受試者患有活動性 B 型肝炎（HBV）感染：HBV-去氧核糖核酸（DNA）必須＜ 500 IU/mL（如果 copy/mL 是試驗單位唯一可用的單位，則必須＜ 2500 copy/mL），而且在納入試驗前已接受抗 HBV 療法至少 14 天（依當地標準照護接受治療，如 entecavir），且願意在整個試驗期間接受抗病毒療法；C 型肝炎（HCV）核糖核酸（RNA）陽性的受試者，必須遵照當地標準治療指引接受抗病毒療法，且發生 ? CTCAE 第 1 級的肝功能上升；
14.有生育能力的女性：必須同意在簽署受試者同意書後，直到最後一劑試驗藥物後的至少 120 天，實施禁慾（避免與異性性交）或使用可靠且有效的避孕方法。血清人類絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測必須在納入試驗前 7 天內取得陰性結果；且受試者不得處於泌乳期。
如果女性受試者有月經、尚未到達停經後狀態（連續 ? 12 個月無月經，而且除了停經以外未發現其他任何原因），且未曾接受絕育手術（例如：子宮切除術、雙側輸卵管結紮或雙側卵巢切除術），她將被視為具有生育能力。
15.伴侶為具有生育能力之女性的男性受試者，必須同意從簽署受試者同意書當天開始，直到最後一劑試驗藥物後的至少 120 天，實施禁慾或使用保險套，加上另外至少一項可靠且有效的避孕方法。男性受試者也必須同意避免在同一期間捐贈精子。伴侶懷孕中的男性受試者必須使用保險套，且不需使用其他避孕方法。

排除條件
符合下列任何條件之一的受試者，不得納入本試驗：
1.已知患有肝膽管細胞癌（hepatocholangiocarcinoma）、肝細胞癌合併肉瘤組織變化（sarcomatoid HCC）、混合細胞癌（mixed cell carcinoma）和層狀細胞癌（lamellar cell carcinoma）；或者在過去 5 年內或同時患有 HCC 以外的其他活動性惡性腫瘤。若曾罹患已治癒的局部腫瘤，例如：皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、淺層膀胱癌、攝護腺原位癌、子宮頸原位癌、原位乳癌，仍可納入試驗；
2.準備接受或先前曾接受器官或異體骨髓移植；
3.患有中度至重度腹水合併臨床症狀（即需要治療性穿刺或引流）或 Child-Pugh 分數＞ 2，除非是放射影像檢查顯示有少量腹水但沒有臨床症狀的受試者；無法控制或中度至重度肋膜積液、心包積液。
4.在開始試驗治療前 6 個月內有胃腸出血的病史，或有明顯的胃腸出血傾向，例如：容易出血或重度胃食道靜脈曲張、局部活動性消化性潰瘍、持續性糞便潛血陽性 (+)（如果在基準點為陽性，糞便潛血檢測應重複進行，而且若重複檢測後仍為陽性，將需要進行胃十二指腸鏡檢查 [EGD]；如果 EGD 顯示有出血風險的食道和胃底靜脈曲張靜脈曲張，或有出血風險的其他胃腸障礙，則不可納入該名受試者）；
5.在開始試驗治療前 6 個月內有腹腔廔管、胃腸穿孔或腹腔內膿瘍；
6.已知有基因性或後天性出血（如凝血功能異常）或血栓形成傾向，例如罹患血友病的受試者；目前或近期（開始試驗治療前 10 天內）基於治療目的使用完整劑量口服或靜脈注射型抗凝血劑或血栓溶解劑（允許預防性使用低劑量 aspirin 或低分子量肝素）；
7.目前或近期（開始試驗治療前 10 天內）使用 aspirin（＞ 325 毫克/日，抗血小板的最高劑量）或 dipyridamole、ticlopidine、clopidogrel 和 cilostazol；
8.在開始試驗治療前 6 個月內發生血栓形成或血栓栓塞事件，例如：腦血管意外（含暫時性腦缺血發作、腦出血、腦梗塞）、肺栓塞；
9.有控制不佳的心臟臨床症狀或疾病，例如：(1) 根據紐約心臟學會（NYHA）標準（參閱附錄5）＞第 II 級心臟功能不全，或彩色都卜勒心臟超音波顯示：LVEF（左心室射出分率）＜ 50%；(2) 不穩定型心絞痛；(3) 開始試驗治療前一年內發生心肌梗塞；(4) 有臨床意義且需要治療或介入的心室上或心室性心律不整；(5) QTc ＞ 450ms（男性）或 QTc ＞ 470ms（女性）（QTc 間期是由 Fridericia 公式算出；若 QTc 數值異常，可以在 2 分鐘的間隔下評估三次，並且將採用平均值）；
10.患有無法以抗高血壓藥物達到良好控制的高血壓（收縮壓 ? 140 mmHg 或舒張壓 ? 90 mmHg）（根據 ? 2 次測量所得血壓讀數的平均值），且允許以降壓療法達到上述參數；先前發生高血壓危象或高血壓腦病變；
11.在開始試驗治療前 6 個月內患有重大血管疾病（例如：需要手術修補的主動脈瘤，或最近幾天內發生的周邊動脈血栓）；
12.有嚴重、未癒合或裂開的傷口和活動性潰瘍或未治療的骨折
13.在開始試驗治療前 4 週內接受重大手術療法（除非是為了診斷），或預定於試驗期間接受重大手術或預定於試驗期間接受重大手術；
14.無法吞嚥藥錠、患有吸收不良症候群或任何會影響胃腸吸收的狀況；
15.在開始試驗治療前 6 個月內，發生腸道阻塞和／或有胃腸阻塞的臨床徵象或症狀，包括與原疾病有關或需要例行腸道外水分補充、腸道外營養或管灌餵食的不完全阻塞；
‧在最初診斷時，如果受試者有不完全阻塞／阻塞症候群/腸道阻塞之徵象／症狀，且接受明確的（手術）治療以緩解症狀，則可納入該名受試者；
16.有發生腹腔積氣的證據，且無法以穿孔或近期的手術解釋；
17.先前或目前患有中樞神經系統轉移；
18.患有涉及主要呼吸道或血管的轉移性疾病（例如 HCC 導致腫瘤侵犯腔靜脈或主要門靜脈完全阻塞，其中主要門靜脈定義為：在脾靜脈與上腸繫膜靜脈匯流處與分支成左靜脈與右靜脈的第一個分岔處之間的門靜脈部分）或位於中央的大體積縱膈腔腫瘤塊（與隆突距離＜ 30 mm）；
19.有肝性腦病變的病史；
20.目前患有間質性肺炎或間質性肺病，或有間質性肺炎的病史，或需要荷爾蒙療法的間質性肺炎，或其他肺纖維化而可能干擾免疫相關肺毒性的判斷和治療；器質化肺炎（如閉塞性細支氣管炎）、肺塵病、藥物相關肺炎、特發性肺炎、受試者有在篩選期期間的胸腔電腦斷層（CT）掃描上有活動性肺炎或嚴重肺功能障礙的證據（允許在放射線照射區域有先前的放射性肺炎）；活動性結核病；
21.有活動性自體免疫疾病或自體免疫疾病的病史，且可能復發（包括但不限於自體免疫性肝炎、間質性肺炎、葡萄膜炎、腸炎、腦下垂體炎、血管炎、腎炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能低下[可以荷爾蒙補充療法控制的案例為例外]）。受試者若患有皮膚疾病且不需要全身性治療，則仍有受試資格，例如：白斑病、乾癬、掉髮；患有以胰島素控制的第一型糖尿病者，仍有受試資格；患有在兒童期已完全緩解的氣喘且不需要任何治療者，仍有受試資格，但氣喘病患若需要支氣管擴張劑作為藥物介入措施，則不具受試資格；
22.在開始試驗治療前 14 天內使用免疫抑制劑，或使用全身性皮質類固醇療法，以達到免疫抑制的目標（劑量＞ 10毫克/日的 Prednisone 或等效藥物）；
23.在開始試驗治療前 14 天內使用強效 CYP3A4/CYP2C19 誘導劑，包括 rifampicin（及其類似物）和聖約翰草，或強效 CYP3A4/CYP2C19 抑制劑；
24.已知有對 SHR-1210、rivoceranib、sorafenib 等各研究性藥品的活性成分或任何其他成分或其他單株抗體或標靶抗血管生成藥物發生過敏的病史；
25.在開始試驗治療前 4 週內發生重度感染，包括但不限於為了感染住院、菌血症，或重度肺炎的併發症；在開始試驗治療前 2 週內，使用口服或靜脈型治療用抗生素（為了預防，舉例來說，泌尿道感染或慢性阻塞性肺病惡化而接受抗生素預防治療者，仍有資格參加本試驗）；
26.先天性或後天性免疫缺乏（如 HIV 感染）；
27.同時患有 B 型肝炎和 C 型肝炎的感染；
28.先前曾接受其他 PD-1 抗體或其他針對 PD-1/PD-L1 的免疫療法治療，或先前曾使用 rivoceranib 或 sorafenib；
29.在開始試驗治療前 28 天內接種活性減毒疫苗，或者預計在 SHR-1210 治療期間或最後一劑 SHR-1210 後 60 天內接種這類疫苗；
30.在開始試驗治療前 28 天內或 5 個半衰期內（以較長者為準）接受其他研究性藥品的治療；
31.有其他因素經試驗主持人認定可能影響試驗結果或導致提前中止試驗，例如酗酒、藥物濫用、其他需要同步性療法（concomitant therapy）的嚴重疾病（含精神障礙）、有嚴重的實驗室檢查異常、有家庭或社會因素而可能影響受試者的安全性。

臨床試驗計畫

一項隨機分配、開放標示、多國、多中心，在未曾接受全身性療法的晚期肝細胞癌 (HCC) 受試者中，比較 PD-1 抗體 SHR-1210 加上 Apatinib (Rivoceranib) Mesylate 或 Sorafenib 作為第一線療法的第三期臨床試驗

試驗主持人及試驗醫院

適應症