計劃書編號D9350C00001
試驗執行中
2023-07-01 - 2026-09-30
Phase I
召募中4
ICD-10C33
氣管惡性腫瘤
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9162.0
氣管惡性腫瘤
一項第一期、多中心、開放性、首次應用於人體針對晚期實體腫瘤患者，使用AZD9592 作為單一療法與合併抗癌藥物之劑量遞增和擴展試驗
-
試驗申請者
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
晚期非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌
試驗目的
主要目標
A 部分（劑量遞增）
•評估 AZD9592 作為單一療法與合併抗癌藥物時的安全性和耐受性，並決定 MTD 和／或 RP2D。
B 部分（劑量擴展）
•評估 AZD9592 作為單一療法與合併抗癌藥物時的安全性和耐受性。
•估計 AZD9592 作為單一療法與合併抗癌藥物時的抗腫瘤活性。次要目標
A 部分（劑量遞增）與 B 部分（劑量擴展）
•估計 AZD9592 作為單一療法與合併抗癌藥物時的抗腫瘤活性。
•描述 AZD9592 作為單一療法的 PK 特性。
•描述合併其他抗癌藥物給予時對於 AZD9592 PK 影響的特性
•確定 AZD9592 作為單一療法與合併抗癌藥物時的免疫原性
藥品名稱
凍晶注射劑
膜衣錠
膜衣錠
主成份
AZD9592
TAGRISSO
TAGRISSO
劑型
243
116
116
劑量
100mg
40mg & 80 mg
40mg & 80 mg
評估指標
主要指標
A 部分（劑量遞增）
•AE/SAE 的發生率
•DLT 的發生率
•實驗室參數、生命徵象、ECG 和身體檢查自基準期以來的變化。
B 部分（劑量擴展）
•AE/SAE 的發生率
•實驗室參數、生命徵象、ECG 和身體檢查自基準期以來的變化。
•依據 RECIST 版本 1.1 評估的放射學反應 (ORR)
ORR
A 部分（劑量遞增）
•AE/SAE 的發生率
•DLT 的發生率
•實驗室參數、生命徵象、ECG 和身體檢查自基準期以來的變化。
B 部分（劑量擴展）
•AE/SAE 的發生率
•實驗室參數、生命徵象、ECG 和身體檢查自基準期以來的變化。
•依據 RECIST 版本 1.1 評估的放射學反應 (ORR)
ORR
主要納入條件
1.3納入條件（核心）
本節說明適用於所有試驗模組的納入條件。有關模組特定納入條件，請參閱個別模組的說明。如果模組中的某個條件與核心條件相牴觸，則應遵循模組特定條件。只有在符合以下所有條件時，患者才有資格納入本試驗：
知情同意
1如附錄 A 所述，有能力提供經簽署的受試者同意書，其包含遵從受試者同意書 (ICF) 及本試驗計畫書所列的要求與限制。
2在進行任何必要的試驗特定程序、採檢與分析之前，先提供已簽名且註明日期的知情同意書。
3依據試驗模組特定條件適用時，在開始治療前同意提供合格的基準期腫瘤檢體。
4在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面受試者同意書（附錄 D）。若患者未提供選擇性基因受試者同意書，仍可納入本試驗。(台灣不參加)
年齡
5簽署受試者同意書時，患者必須 > 18 歲。
患者類型與疾病特性
6美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0 到 1。
7評估至少可參與試驗 ≥ 12 週。
8依據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST v1.1) 有可測量病灶，定義為有至少 1 處病灶可在基準期時使用電腦斷層 (CT) 或磁振造影 (MRI) 精準測出最長直徑 ≥ 10 mm（淋巴結例外，必須短軸 ≥ 15 mm），且適合精準重複測量。先前曾接受放射線照射的病灶或在放射線照射範圍內的病灶，不應作為目標病灶，除非該病灶已證實有明確的疾病惡化。目標病灶不應用於基準期腫瘤切片，除非沒有適合切片的其他病灶，且目標病灶符合附錄 F 所述的要求。
9器官和骨髓功能合格（分別在納入前 14 或 21 天內未輸血或給予生長因子支持下），如表 3 所定義：
表 3器官和骨髓功能合格標準
參數數值
血液學 a血紅素≥ 9.0 g/dL (5.59 mmol/L)
絕對嗜中性白血球計數≥ 1.5 × 109/L (1500/mm3)
血小板計數 ≥ 100 × 109/L (100000/mm3)
國際標準凝血時間比 (INR)≤ 1.5 × 試驗機構正常值上限 (ULN)
肝臟總膽紅素未患有吉伯特氏症候群的情況下，≤ 1.5 × 試驗機構正常值上限
若患者患有吉伯特氏症候群，≤ 3 × 試驗機構正常值上限
丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶(AST)≤ 3 × 試驗機構正常值上限，除非有肝臟轉移，在此情況下必須 ≤ 5 × 正常值上限
腎臟肌酸酐清除率 (CrCl b)肌酸酐清除率 ≥ 60 mL/min（依據 Cockcroft-Gault 或 24 小時尿液收集計算）
a不可為了達到血液學條件而持續或於近期輸血（預定第一劑試驗治療前 14 天內），或者需要接受生長因子的支持（預定第一劑試驗治療前 21 天內）。
bCrCl 將使用 Cockcroft 和 Gault 公式計算 (Cockcroft 和 Gault 1976)。肌酸酐數值以 μmol 為單位：男性（[140 - 年齡] × 體重 [kg] × 1.23）／血清肌酸酐 (μmol/L)；女性（[140 - 年齡] × 體重 [kg] × 1.04）／血清肌酸酐 (μmol/L)。肌酸酐數值以 mg/dL 為單位：男性（[140 - 年齡] × 體重 [kg]）／（72 × 血清肌酸酐 [mg/dL]）；女性 0.85 ×（[140 - 年齡] × 體重 [kg]）／（72 × 血清肌酸酐 [mg/dL]）。
ALT = 丙胺酸轉胺酶；AST = 天門冬胺酸轉胺酶；CrCl = 肌酸酐清除率；INR = 國際標準化比值；ULN = 正常值上限。
生殖
10男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗參與者避孕方法的當地法規。有關具生育能力女性和高度有效避孕方法的定義，請參閱附錄 I。
(a)與具生育能力女性伴侶有性生活的未絕育男性患者：
(i)在試驗期間、和各模組指明的最後一劑試驗介入後時間範圍內，必須使用保險套（加上殺精劑，若可取得）。
(ii)在試驗期間、和各模組指明的最後一劑試驗介入後時間範圍內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。
(iii)在此整個期間，建議女性伴侶也使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。
(b)具生育能力的女性患者：
(i)在篩選時和每次給予試驗性藥品前 3 天內，驗孕結果必須為陰性。
(ii)若與未絕育男性伴侶有性生活，必須同意自納入起、整個試驗期間，和各模組指明的最後一劑試驗介入後時間範圍內，使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。應與負責醫師討論在此時間點之後停止避孕的事宜。週期性禁慾（安全期法、體溫徵象法、排卵後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精劑和泌乳停經法，均非可接受的避孕法。不應同時使用男用保險套和女用保險套。
(iii)自篩選起、直到各模組說明所述的最後一劑試驗介入後時間範圍內，不得哺乳，也不得捐贈或為自用而採集卵子。
11患者願意且能夠在試驗期間遵從試驗計畫書，包括接受治療及排定的回診和檢查。
1.3.1納入條件（模組 1）
有關適用於本試驗所有試驗模組的納入條件，請參閱第 5.1 節。如果試驗模組中的條件與核心條件相牴觸，則應遵循模組特定條件。本節說明適用於模組 1 的納入條件。
NSCLC EGFR mut (L858R/ex19 del)、NSCLC EGFR Exon 20 插入型、NSCLC EGFR 非典型點突變型、NSCLC MET Exon 14 跳躍突變型及 CRC（3L+；BM 未選擇）患者不需要進行預篩選，將只進行主試驗知情同意程序。有關核心知情同意，請參閱第 5.1 節。
兩階段知情同意程序（模組1之A部分 (M1A) 藥效學回填群組、模組1之B部分第2群組 (M1B2)、模組1之B部分第3群組 (M1B3) 中的表皮生長因子受體野生型 (wt) 非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC) 以及模組1之B部分第7群組 (M1B7) 和模組1之B部分第8群組 (M1B8) 中的結直腸癌 (CRC)）
如第 10.4.1 節和表 12 詳述，模組1之A部分藥效學回填群組及模組1之B部分第2群組和模組1之B部分第3群組中的非小細胞肺癌表皮生長因子受體野生型和／或頭頸部鱗狀細胞癌患者，以及模組1之B部分第7群組和模組1之B部分第8群組中的結直腸癌患者，將根據提供之留存腫瘤組織中偵測到的表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體 (c-MET) 表現納入試驗。為了確保患者不會接受不必要的檢測程序，在預篩選和以試驗為目的（篩選、治療和追蹤）將進行一個 2 階段同意知情程序。在開始任何試驗特定程序之前，每位患者人選均必須同意。
有關留存腫瘤組織檢體的進一步詳細資料，請參閱第 10.8.6 節。
預篩選知情同意
進行預篩選時，在請患者同意之前，試驗主持人應根據可取得的醫療資訊，評估患者符合試驗計畫書資格條件的可能性（有關核心和模組特定納入和排除條件，請分別參閱第 5.1、5.2、10.5.1、10.5.2 節）。若預期患者不會符合試驗計畫書的資格條件（例如：腫瘤組織學、排除的醫療病況、禁用的先前療法），則不應考慮徵求其預篩選同意。
為了有時間處理腫瘤檢體，主試驗篩選時取得表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體結果，患者可在其先前抗癌療法期間的任何時候同意進行預篩選。必須在進行任何試驗特定評估之前取得預篩選知情同意。
必要的預篩選組織檢體將送往中央檢測實驗室進行分析。實驗室手冊中定義了新切玻片的指定片數。將檢體送往中央實驗室之前，若可行應於當地完成品質檢查，以確保檢體符合實驗室手冊所述的規格。若無 < 24 個月內採集的留存組織可用，或者該檢體表皮生長因子受體和／或 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體表現為陰性、或不足以得到確切結果，可在患者願意且試驗主持人認為安全可行，預期不會對患者的健康、安全性和福祉造成任何額外風險的情況下，在開始其他預篩選程序之前，依據當地標準照護 (SoC) 程序進行新切片以採集腫瘤組織。
完成預篩選程序且確認患者符合所有預篩選資格條件後，必須先同意參與主試驗，方可進入主試驗篩選以判定試驗介入的資格。主試驗篩選程序必須依據活動時間表 (SoA)，在第 1 週期／第 1 天給予第一劑試驗介入前 28 天內進行。有關檢體處理、操作和運送的詳細資料，將提供於中央實驗室手冊中。
主試驗知情同意
非小細胞肺癌表皮生長因子受體野生型、頭頸部鱗狀細胞癌或結直腸癌（模組1之B部分第7群組和模組1之B部分第8群組）患者將依據表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體檢測結果納入試驗，如第 10.5.1 節所述。有關核心知情同意，請參閱第 5.1 節。
本模組患者的主試驗受試者同意書 (ICF) 將包括同意採集所有生物標記檢體（必要性和選擇性），如活動時間表所述（表 8、表 9 和表 10，依據用藥時間表）。
生殖
1男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗參與者避孕方法的當地法規。有關具生育能力女性和高度有效避孕方法的定義，請參閱附錄 I。
(a)與具生育能力女性伴侶有性生活的未絕育男性患者：
(i)在試驗期間和最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）內，必須使用保險套（加上殺精劑，若可取得）。
(ii)在試驗期間和最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。
(iii)在此整個期間，建議女性伴侶也使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。
(b)具生育能力的女性患者：
(i)在篩選時和每次給予試驗性藥品前 3 天內，驗孕結果必須為陰性。
(ii)若與未絕育男性伴侶有性生活，必須同意自納入起、整個期間，直到最後一劑試驗介入後至少 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）為止，使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。應與負責醫師討論在此時間點之後停止避孕的事宜。週期性禁慾（安全期法、體溫徵象法、排卵後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精劑和泌乳停經法，均非可接受的避孕法。不應同時使用男用保險套和女用保險套。
(iii)自篩選起、直到最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）為止，不得哺乳，也不得捐贈或為自用而採集卵子。
1.3.1.1模組1之A部分劑量遞增的額外納入條件
1經組織學或細胞學確認患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型，且帶有已知與表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 敏感性相關的兩種典型表皮生長因子受體突變（ L858R／外顯子 19 缺失 [ex19 del]）之一，無論是單獨存在或合併其他表皮生長因子受體突變（即 T790M、C797S、G719X、外顯子 20 插入、S768I 和 L861Q）。致敏性表皮生長因子受體突變必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
2必須在第三代表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑治療期間或之後惡化，且轉移性疾病不得接受超過 3 線的全身性治療。
3若最後接受的前一項治療為 osimertinib，能夠提供在先前治療停止後或惡化後採集的腫瘤檢體。
1.3.1.2模組1之A部分藥效學回填群組的額外納入條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1不適合接受手術、化學療法或化學放射療法的治癒性治療。
2患者必須願意提供基準期和治療期間切片，且腫瘤必須適合進行切片。
3若最後接受的前一項治療為第三代表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑或間質表皮轉化因子 (MET) 酪胺酸激酶抑制劑 (TKI)，能夠提供在先前治療停止後或惡化後採集的腫瘤檢體。
1.3.1.2.1模組1之A部分藥效學回填群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體野生型的額外納入條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1經組織學或細胞學確診患有轉移性非小細胞肺癌。
2曾接受含鉑化學療法加上或未加上細胞程式死亡（配體）-1 (PD(L)-1) 抑制劑，但轉移性疾病先前接受不超過 2 線全身性治療。也可能考慮對標準照護之含鉑療法加上或不加上細胞程式死亡（配體）-1抑制劑有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示已告知他／她關於所有治療選項。如有必要，允許首先接受第一線細胞程式死亡（配體）-1抑制劑作為單一療法，隨後接受第二線含鉑化學療法療程的治療順序。
3若患者帶有對標靶治療可能有反應的突變，例如間變性淋巴瘤激酶 (ALK)、v-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1 (BRAF)、轉染重排 (RET) 等，必須對標準照護療法療效不佳或已在標準照護療法後復發（若對於標靶治療可能有反應的突變治療已獲核准），或者試驗主持人依據對先前療法的反應和／或耐受性，而認為臨床試驗是後續治療的最佳選擇。也可能考慮對標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示他／她已獲知所有治療選項。
4在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存腫瘤檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學 (IHC) 檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性。
1.3.1.2.2模組1之A部分藥效學回填群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型 (L858R／外顯子 19 缺失) 的額外納入條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1經組織學或細胞學確認患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型，且帶有已知與表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑敏感性相關的兩種典型表皮生長因子受體突變 (L858R／外顯子 19 缺失) 之一，無論是單獨存在或合併其他表皮生長因子受體突變（即 T790M、C797S、G719X、外顯子 20 插入、S768I 和 L861Q）。致敏性表皮生長因子受體突變必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
2必須在第三代表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑治療期間或之後惡化，但轉移性疾病不得接受超過 3 線的全身性治療。
1.3.1.2.3模組1之A部分藥效學回填群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體非常見突變型及間質表皮轉化因子外顯子 14 跳躍突變型的額外納入條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1經組織學或細胞學確認患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
2有紀錄顯示間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變、非小細胞肺癌表皮生長因子受體外顯子 20插入型或表皮生長因子受體非典型點突變（包括但不限於外顯子 18 中 G719X 和 E709X、外顯子 21 中 L861Q/R 及外顯子 20 中 S768I 的取代突變，或有紀錄顯示表皮生長因子受體外顯子 20）。突變必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
3針對無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，非常見表皮生長因子受體突變型或間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變型，患者必須在接受至少一線先前標準照護療法，但不超過 3 線針對轉移性疾病的先前全身性治療後發生惡化。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示其已獲知所有治療選項。
1.3.1.2.4模組1之A部分藥效學回填群組頭頸部鱗狀細胞癌的額外納入條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1經組織學確診患有口腔、口咽、下咽或喉部的復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。
2針對無法手術切除的局部晚期／轉移性頭頸部鱗狀細胞癌，在接受至少一項且不超過 2 項的先前全身性治療過程中或之後惡化 (與放射治療合併使用的低劑量化療不被視為一項先前全身性治療)。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示已告知他／她關於所有治療選項。
3在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存腫瘤檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性。
1.3.1.2.5模組1之A部分藥效學回填群組結直腸癌的額外納入條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1經組織學或細胞學確診患有轉移性結直腸癌。
2患者必須在接受至少兩線針對轉移性結直腸癌的先前標準照護全身性治療過程中或之後發生惡化。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示他／她已獲知所有治療選項。
1.3.1.3模組1之B部分第1a群組 (M1B1a) 和模組1之B部分第1b群組 (M1B1b) 非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型 (L858R/外顯子 19 缺失) 的額外納入條件
1經組織學或細胞學確認患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型，且帶有已知與表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑敏感性相關的兩種典型表皮生長因子受體突變（L858R／外顯子 19 缺失）之一，無論是單獨存在或合併其他表皮生長因子受體 突變（即 T790M、C797S、G719X、外顯子 20 插入、S768I 和 L861Q）。致敏性表皮生長因子受體突變必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
2必須在第三代表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑治療期間或之後惡化，但轉移性疾病不得接受超過 3 線的全身性治療。
3若最後接受的前一項治療為第三代酪胺酸激酶抑制劑，能夠提供在先前治療停止後或惡化後採集的腫瘤檢體。
4有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.4模組1之B部分第2群組頭頸部鱗狀細胞癌的額外納入條件
1經組織學確診患有口腔、口咽、下咽或喉部的復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。
2在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性，。
3在為了無法手術切除的局部晚期／轉移性頭頸部鱗狀細胞癌接受至少一項且不超過 2 項的先前全身性治療過程中或之後惡化（與放射治療合併使用的低劑量化療不被視為一項先前全身性治療）。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示已告知他／她關於所有治療選項。
4能夠提供在前一項治療停止後採集的腫瘤檢體。
5不適合接受手術、化學療法或化學放射療法的治癒性治療。
6有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.5模組1之B部分第3群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體野生型的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有轉移性非小細胞肺癌。
2在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性。
3曾接受含鉑化學療法加上或未加上細胞程式死亡（配體）-1抑制劑，但轉移性疾病先前接受不超過 2 線全身性治療。也可能考慮對含鉑療法加上或不加上細胞程式死亡（配體）-1抑制劑有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示已告知他／她關於所有治療選項。如有必要，允許首先接受第一線細胞程式死亡（配體）-1抑制劑作為單一療法，隨後接受第二線含鉑化學療法療程的治療順序。
4若患者帶有對標靶治療可能有反應的突變，例如間變性淋巴瘤激酶、v-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1、轉染重排等，必須對標準照護療法療效不佳或已在標準照護療法後復發（若對於標靶治療可能有反應的突變治療已獲核准），或者試驗主持人依據對先前療法的反應和／或耐受性，而認為臨床試驗是後續治療的最佳選擇。也可能考慮對標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示他／她已獲知所有治療選項。
5能夠提供在前一項治療停止後採集的腫瘤檢體。
6有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.6模組1之B部分第4群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體外顯子20插入型的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
2有紀錄顯示表皮生長因子受體外顯子 20 插入，無論是單獨存在或合併其他非典型表皮生長因子受體突變（即 T790M、C797S、G719X、S768I 和 L861Q）。表皮生長因子受體外顯子 20 插入必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
3針對非小細胞肺癌表皮生長因子受體外顯子 20 插入型，患者必須在接受至少一線先前標準照護療法，但不超過 3 線先前針對轉移性疾病的全身性治療後發生惡化。也可能考慮對標準照護有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示其已獲知所有治療選項。
4能夠提供在先前治療停止後採集的腫瘤檢體。
5有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.7模組1之B部分第5群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體非典型點突變的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
2有紀錄顯示表皮生長因子受體非典型點突變。就本試驗計畫書而言，表皮生長因子受體非典型點突變包括外顯子 18 中 G719X 和 E709X、外顯子 21 中 L861Q/R 及外顯子 20 中 S768I 的取代突變，以及酪胺酸激脢結構區中的其他活化性點突變。可能納入帶有多種同時發生之非典型表皮生長因子受體突變的腫瘤。表皮生長因子受體非典型點突變必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
3針對帶有表皮生長因子受體非典型點突變之無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，患者必須在接受至少一線先前標準照護療法，但不超過 3 線針對轉移性疾病的先前全身性治療後發生惡化。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示其已獲知所有治療選項。
4能夠提供在先前治療停止後採集的腫瘤檢體。
5有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.8模組1之B部分第6群組非小細胞肺癌間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變型的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
2有紀錄顯示非小細胞肺癌間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變型。非小細胞肺癌間質表皮轉化因子外顯子 14突變型必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
3針對非小細胞肺癌間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變型，患者必須在接受至少一線先前標準照護療法，但不超過 3 線針對轉移性疾病的先前全身性治療後發生惡化。也可能考慮對標準照護有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示他／她已獲知所有治療選項。
4能夠提供在先前治療停止後採集的腫瘤檢體。
5有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.9模組1之B部分第7群組結直腸癌（第二線，生物標記已選擇）的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有轉移性結直腸癌。
2在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性。
3在接受不超過一線針對轉移性結直腸癌的先前標準照護療法後發生惡化。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示其已獲知所有治療選項。先前曾接受抗表皮生長因子受體抗體（包括但不限於 cetuximab 或panitumumab）、抗血管內皮生長因子 (VEGF) 單株抗體（包括但不限於 bevacizumab 或 ramucirumab）或標靶療法（包括但不限於 aflibercept）的結直腸癌患者符合資格（如適用）。
4能夠提供在前一項治療停止後採集的腫瘤檢體。
5有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.10模組1之B部分第8群組結直腸癌（第三線或更後線，生物標記已選擇）的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有轉移性結直腸癌。
2在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性。
3先前接受至少 2 線針對轉移性結直腸癌的標準照護後發生惡化。先前曾接受抗表皮生長因子受體抗體（包括但不限於 cetuximab 或panitumumab）、抗血管內皮生長因子 (VEGF) 單株抗體（包括但不限於 bevacizumab 或 ramucirumab）或標靶療法（包括但不限於 aflibercept）的結直腸癌患者符合資格（如適用）。
4能夠提供在前一項治療停止後採集的腫瘤檢體。
5有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.11模組1之B部分第9群組結直腸癌（第三線或更後線，生物標記未選擇）的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有轉移性結直腸癌。
2先前接受至少 2 線針對轉移性結直腸癌的先前標準照護治療後發生惡化。先前曾接受抗表皮生長因子受體抗體（包括但不限於 cetuximab 或panitumumab）、抗血管內皮生長因子 (VEGF) 單株抗體（包括但不限於 bevacizumab 或 ramucirumab）或標靶療法（包括但不限於 aflibercept）的結直腸癌患者符合資格（如適用）。
3能夠提供在前一項治療停止後採集的腫瘤檢體。
4有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.2納入條件（模組 2）
有關適用於本試驗所有試驗模組的納入條件，請參閱第5.1 節。如果試驗模組中的條件與核心條件相牴觸，則應遵循模組特定條件。本節說明適用於模組 2 的納入條件。
生殖
1男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗參與者避孕方法的當地法規。有關具生育能力女性和高度有效避孕方法的定義，請參閱附錄 I。
(a)與具生育能力女性伴侶有性生活的未絕育男性患者：
(i)在試驗期間和最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）內，必須使用保險套（加上殺精劑，若可取得）。
(ii)在試驗期間和最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。
(iii)在此整個期間，建議女性伴侶也使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。
(b)具生育能力的女性患者：
(i)在篩選時和每次給予試驗性藥品前 3 天內，驗孕結果必須為陰性。
(ii)若與未絕育男性伴侶有性生活，必須同意自納入起、整個期間，直到最後一劑試驗介入後至少 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）為止，使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。應與負責醫師討論在此時間點之後停止避孕的事宜。週期性禁慾（安全期法、體溫徵象法、排卵後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精劑和泌乳停經法，均非可接受的避孕法。不應同時使用男用保險套和女用保險套。
(iii)自篩選起、直到最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）為止，不得哺乳，也不得捐贈或為自用而採集卵子。
1.3.2.1有關非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型 (L858R/外顯子 19 缺失) 的模組2之A部分 (M2A)（劑量遞增和藥效學回填群組）和模組2之B部分第1群組 (M2B1)：
1經組織學或細胞學確認患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型，且帶有已知與表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑敏感性相關的兩種典型表皮生長因子受體突變 (L858R／外顯子 19 缺失) 之一，無論是單獨存在或合併其他表皮生長因子受體突變（即 T790M、C797S、G719X、外顯子 20 插入、S768I 和 L861Q）。致敏性表皮生長因子受體突變必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
2關於轉移性疾病，患者不應接受超過 3 線的全身性治療（先前第三代酪胺酸激酶抑制劑治療後不需要洗除期間，除非患者接受的酪胺酸激酶抑制劑非 osimertinib ）。
3模組2之B部分群組的藥效學回填和配對切片，患者必須願意提供治療期間切片，且腫瘤必須適合進行切片。
4先前接受 osimertinib 治療的患者，應在 80 mg 的每日劑量下對 osimertinib 耐受良好。若患者接受低於每天 osimertinib 80 mg 的劑量，將排除於模組2之A部分群組之外。在試驗主持人仔細評價效益-風險評估並與試驗委託者的試驗醫師討論後，這些患者可能納入模組2之B部分第1群組。
5能夠在基準期時提供腫瘤檢體。在先前治療停止後或放射學紀錄證實惡化且接受的最後一線治療為第三代表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑（例如： osimertinib）後，則應採集切片。
1.3.3納入條件（模組 3）
有關適用於本試驗所有試驗模組的納入條件，請參閱第 1.3 節。如果試驗模組中的條件與核心條件相牴觸，則應遵循模組特定條件。本節說明適用於模組 3 的納入條件。
1經組織學或細胞學確診患有轉移性結直腸癌。
2在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性。
3在接受不超過一線針對轉移性結直腸癌的先前全身性治療後發生惡化。先前的療法不得包括 irinotecan。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示其已獲知所有治療選項。允許先前接受輔助化學療法，前提是該療法已在第一劑試驗治療前完成，且超過 6 個月，以及患者已自所有治療相關毒性中恢復。
4先前曾接受表皮生長因子受體和/或血管內皮生長因子標靶療法的結直腸癌患者符合資格。僅排除曾因穿孔、瘻管、出血、無法控制的高血壓、嚴重蛋白尿或其他與 bevacizumab 相關之併發症而停用先前血管內皮生長因子單株抗體（包括但不限於 bevacizumab、ramucirumab 或 aflibercept）的患者。針對轉移性結直腸癌，接受 bevacizumab 或 bevacizumab 生物相似藥作為其上一線治療的一部分且持續從中受益的患者，有資格參與本試驗（不需要實施先前接受之 bevacizumab 或 bevacizumab 生物相似藥的廓清期）。
生殖
5男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗參與者避孕方法的當地法規。有關具生育能力女性和高度有效避孕方法的定義，請參閱附錄 I。
(a)與具生育能力女性伴侶有性生活的未絕育男性患者：
(i)在試驗期間和最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）內，必須使用保險套（加上殺精劑，若可取得）。
(ii)在試驗期間和最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。
(iii)在此整個期間，建議女性伴侶也使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。
(b)具生育能力的女性患者：
(i)在篩選時和每次給予試驗性藥品前 3 天內，驗孕結果必須為陰性。
(ii)若與未絕育男性伴侶有性生活，必須同意自納入起、整個試驗期間，直到最後一劑試驗介入後至少 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）為止，使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。應與負責醫師討論在此時間點之後停止避孕的事宜。週期性禁慾（安全期法、體溫徵象法、排卵後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精劑和泌乳停經法，均非可接受的避孕法。不應同時使用男用保險套和女用保險套。
(iii)自篩選起、直到最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）為止，不得哺乳，也不得捐贈或為自用而採集卵子。
本節說明適用於所有試驗模組的納入條件。有關模組特定納入條件，請參閱個別模組的說明。如果模組中的某個條件與核心條件相牴觸，則應遵循模組特定條件。只有在符合以下所有條件時，患者才有資格納入本試驗：
知情同意
1如附錄 A 所述，有能力提供經簽署的受試者同意書，其包含遵從受試者同意書 (ICF) 及本試驗計畫書所列的要求與限制。
2在進行任何必要的試驗特定程序、採檢與分析之前，先提供已簽名且註明日期的知情同意書。
3依據試驗模組特定條件適用時，在開始治療前同意提供合格的基準期腫瘤檢體。
4在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面受試者同意書（附錄 D）。若患者未提供選擇性基因受試者同意書，仍可納入本試驗。(台灣不參加)
年齡
5簽署受試者同意書時，患者必須 > 18 歲。
患者類型與疾病特性
6美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0 到 1。
7評估至少可參與試驗 ≥ 12 週。
8依據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST v1.1) 有可測量病灶，定義為有至少 1 處病灶可在基準期時使用電腦斷層 (CT) 或磁振造影 (MRI) 精準測出最長直徑 ≥ 10 mm（淋巴結例外，必須短軸 ≥ 15 mm），且適合精準重複測量。先前曾接受放射線照射的病灶或在放射線照射範圍內的病灶，不應作為目標病灶，除非該病灶已證實有明確的疾病惡化。目標病灶不應用於基準期腫瘤切片，除非沒有適合切片的其他病灶，且目標病灶符合附錄 F 所述的要求。
9器官和骨髓功能合格（分別在納入前 14 或 21 天內未輸血或給予生長因子支持下），如表 3 所定義：
表 3器官和骨髓功能合格標準
參數數值
血液學 a血紅素≥ 9.0 g/dL (5.59 mmol/L)
絕對嗜中性白血球計數≥ 1.5 × 109/L (1500/mm3)
血小板計數 ≥ 100 × 109/L (100000/mm3)
國際標準凝血時間比 (INR)≤ 1.5 × 試驗機構正常值上限 (ULN)
肝臟總膽紅素未患有吉伯特氏症候群的情況下，≤ 1.5 × 試驗機構正常值上限
若患者患有吉伯特氏症候群，≤ 3 × 試驗機構正常值上限
丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶(AST)≤ 3 × 試驗機構正常值上限，除非有肝臟轉移，在此情況下必須 ≤ 5 × 正常值上限
腎臟肌酸酐清除率 (CrCl b)肌酸酐清除率 ≥ 60 mL/min（依據 Cockcroft-Gault 或 24 小時尿液收集計算）
a不可為了達到血液學條件而持續或於近期輸血（預定第一劑試驗治療前 14 天內），或者需要接受生長因子的支持（預定第一劑試驗治療前 21 天內）。
bCrCl 將使用 Cockcroft 和 Gault 公式計算 (Cockcroft 和 Gault 1976)。肌酸酐數值以 μmol 為單位：男性（[140 - 年齡] × 體重 [kg] × 1.23）／血清肌酸酐 (μmol/L)；女性（[140 - 年齡] × 體重 [kg] × 1.04）／血清肌酸酐 (μmol/L)。肌酸酐數值以 mg/dL 為單位：男性（[140 - 年齡] × 體重 [kg]）／（72 × 血清肌酸酐 [mg/dL]）；女性 0.85 ×（[140 - 年齡] × 體重 [kg]）／（72 × 血清肌酸酐 [mg/dL]）。
ALT = 丙胺酸轉胺酶；AST = 天門冬胺酸轉胺酶；CrCl = 肌酸酐清除率；INR = 國際標準化比值；ULN = 正常值上限。
生殖
10男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗參與者避孕方法的當地法規。有關具生育能力女性和高度有效避孕方法的定義，請參閱附錄 I。
(a)與具生育能力女性伴侶有性生活的未絕育男性患者：
(i)在試驗期間、和各模組指明的最後一劑試驗介入後時間範圍內，必須使用保險套（加上殺精劑，若可取得）。
(ii)在試驗期間、和各模組指明的最後一劑試驗介入後時間範圍內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。
(iii)在此整個期間，建議女性伴侶也使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。
(b)具生育能力的女性患者：
(i)在篩選時和每次給予試驗性藥品前 3 天內，驗孕結果必須為陰性。
(ii)若與未絕育男性伴侶有性生活，必須同意自納入起、整個試驗期間，和各模組指明的最後一劑試驗介入後時間範圍內，使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。應與負責醫師討論在此時間點之後停止避孕的事宜。週期性禁慾（安全期法、體溫徵象法、排卵後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精劑和泌乳停經法，均非可接受的避孕法。不應同時使用男用保險套和女用保險套。
(iii)自篩選起、直到各模組說明所述的最後一劑試驗介入後時間範圍內，不得哺乳，也不得捐贈或為自用而採集卵子。
11患者願意且能夠在試驗期間遵從試驗計畫書，包括接受治療及排定的回診和檢查。
1.3.1納入條件（模組 1）
有關適用於本試驗所有試驗模組的納入條件，請參閱第 5.1 節。如果試驗模組中的條件與核心條件相牴觸，則應遵循模組特定條件。本節說明適用於模組 1 的納入條件。
NSCLC EGFR mut (L858R/ex19 del)、NSCLC EGFR Exon 20 插入型、NSCLC EGFR 非典型點突變型、NSCLC MET Exon 14 跳躍突變型及 CRC（3L+；BM 未選擇）患者不需要進行預篩選，將只進行主試驗知情同意程序。有關核心知情同意，請參閱第 5.1 節。
兩階段知情同意程序（模組1之A部分 (M1A) 藥效學回填群組、模組1之B部分第2群組 (M1B2)、模組1之B部分第3群組 (M1B3) 中的表皮生長因子受體野生型 (wt) 非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC) 以及模組1之B部分第7群組 (M1B7) 和模組1之B部分第8群組 (M1B8) 中的結直腸癌 (CRC)）
如第 10.4.1 節和表 12 詳述，模組1之A部分藥效學回填群組及模組1之B部分第2群組和模組1之B部分第3群組中的非小細胞肺癌表皮生長因子受體野生型和／或頭頸部鱗狀細胞癌患者，以及模組1之B部分第7群組和模組1之B部分第8群組中的結直腸癌患者，將根據提供之留存腫瘤組織中偵測到的表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體 (c-MET) 表現納入試驗。為了確保患者不會接受不必要的檢測程序，在預篩選和以試驗為目的（篩選、治療和追蹤）將進行一個 2 階段同意知情程序。在開始任何試驗特定程序之前，每位患者人選均必須同意。
有關留存腫瘤組織檢體的進一步詳細資料，請參閱第 10.8.6 節。
預篩選知情同意
進行預篩選時，在請患者同意之前，試驗主持人應根據可取得的醫療資訊，評估患者符合試驗計畫書資格條件的可能性（有關核心和模組特定納入和排除條件，請分別參閱第 5.1、5.2、10.5.1、10.5.2 節）。若預期患者不會符合試驗計畫書的資格條件（例如：腫瘤組織學、排除的醫療病況、禁用的先前療法），則不應考慮徵求其預篩選同意。
為了有時間處理腫瘤檢體，主試驗篩選時取得表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體結果，患者可在其先前抗癌療法期間的任何時候同意進行預篩選。必須在進行任何試驗特定評估之前取得預篩選知情同意。
必要的預篩選組織檢體將送往中央檢測實驗室進行分析。實驗室手冊中定義了新切玻片的指定片數。將檢體送往中央實驗室之前，若可行應於當地完成品質檢查，以確保檢體符合實驗室手冊所述的規格。若無 < 24 個月內採集的留存組織可用，或者該檢體表皮生長因子受體和／或 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體表現為陰性、或不足以得到確切結果，可在患者願意且試驗主持人認為安全可行，預期不會對患者的健康、安全性和福祉造成任何額外風險的情況下，在開始其他預篩選程序之前，依據當地標準照護 (SoC) 程序進行新切片以採集腫瘤組織。
完成預篩選程序且確認患者符合所有預篩選資格條件後，必須先同意參與主試驗，方可進入主試驗篩選以判定試驗介入的資格。主試驗篩選程序必須依據活動時間表 (SoA)，在第 1 週期／第 1 天給予第一劑試驗介入前 28 天內進行。有關檢體處理、操作和運送的詳細資料，將提供於中央實驗室手冊中。
主試驗知情同意
非小細胞肺癌表皮生長因子受體野生型、頭頸部鱗狀細胞癌或結直腸癌（模組1之B部分第7群組和模組1之B部分第8群組）患者將依據表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體檢測結果納入試驗，如第 10.5.1 節所述。有關核心知情同意，請參閱第 5.1 節。
本模組患者的主試驗受試者同意書 (ICF) 將包括同意採集所有生物標記檢體（必要性和選擇性），如活動時間表所述（表 8、表 9 和表 10，依據用藥時間表）。
生殖
1男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗參與者避孕方法的當地法規。有關具生育能力女性和高度有效避孕方法的定義，請參閱附錄 I。
(a)與具生育能力女性伴侶有性生活的未絕育男性患者：
(i)在試驗期間和最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）內，必須使用保險套（加上殺精劑，若可取得）。
(ii)在試驗期間和最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。
(iii)在此整個期間，建議女性伴侶也使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。
(b)具生育能力的女性患者：
(i)在篩選時和每次給予試驗性藥品前 3 天內，驗孕結果必須為陰性。
(ii)若與未絕育男性伴侶有性生活，必須同意自納入起、整個期間，直到最後一劑試驗介入後至少 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）為止，使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。應與負責醫師討論在此時間點之後停止避孕的事宜。週期性禁慾（安全期法、體溫徵象法、排卵後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精劑和泌乳停經法，均非可接受的避孕法。不應同時使用男用保險套和女用保險套。
(iii)自篩選起、直到最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）為止，不得哺乳，也不得捐贈或為自用而採集卵子。
1.3.1.1模組1之A部分劑量遞增的額外納入條件
1經組織學或細胞學確認患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型，且帶有已知與表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 敏感性相關的兩種典型表皮生長因子受體突變（ L858R／外顯子 19 缺失 [ex19 del]）之一，無論是單獨存在或合併其他表皮生長因子受體突變（即 T790M、C797S、G719X、外顯子 20 插入、S768I 和 L861Q）。致敏性表皮生長因子受體突變必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
2必須在第三代表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑治療期間或之後惡化，且轉移性疾病不得接受超過 3 線的全身性治療。
3若最後接受的前一項治療為 osimertinib，能夠提供在先前治療停止後或惡化後採集的腫瘤檢體。
1.3.1.2模組1之A部分藥效學回填群組的額外納入條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1不適合接受手術、化學療法或化學放射療法的治癒性治療。
2患者必須願意提供基準期和治療期間切片，且腫瘤必須適合進行切片。
3若最後接受的前一項治療為第三代表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑或間質表皮轉化因子 (MET) 酪胺酸激酶抑制劑 (TKI)，能夠提供在先前治療停止後或惡化後採集的腫瘤檢體。
1.3.1.2.1模組1之A部分藥效學回填群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體野生型的額外納入條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1經組織學或細胞學確診患有轉移性非小細胞肺癌。
2曾接受含鉑化學療法加上或未加上細胞程式死亡（配體）-1 (PD(L)-1) 抑制劑，但轉移性疾病先前接受不超過 2 線全身性治療。也可能考慮對標準照護之含鉑療法加上或不加上細胞程式死亡（配體）-1抑制劑有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示已告知他／她關於所有治療選項。如有必要，允許首先接受第一線細胞程式死亡（配體）-1抑制劑作為單一療法，隨後接受第二線含鉑化學療法療程的治療順序。
3若患者帶有對標靶治療可能有反應的突變，例如間變性淋巴瘤激酶 (ALK)、v-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1 (BRAF)、轉染重排 (RET) 等，必須對標準照護療法療效不佳或已在標準照護療法後復發（若對於標靶治療可能有反應的突變治療已獲核准），或者試驗主持人依據對先前療法的反應和／或耐受性，而認為臨床試驗是後續治療的最佳選擇。也可能考慮對標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示他／她已獲知所有治療選項。
4在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存腫瘤檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學 (IHC) 檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性。
1.3.1.2.2模組1之A部分藥效學回填群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型 (L858R／外顯子 19 缺失) 的額外納入條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1經組織學或細胞學確認患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型，且帶有已知與表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑敏感性相關的兩種典型表皮生長因子受體突變 (L858R／外顯子 19 缺失) 之一，無論是單獨存在或合併其他表皮生長因子受體突變（即 T790M、C797S、G719X、外顯子 20 插入、S768I 和 L861Q）。致敏性表皮生長因子受體突變必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
2必須在第三代表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑治療期間或之後惡化，但轉移性疾病不得接受超過 3 線的全身性治療。
1.3.1.2.3模組1之A部分藥效學回填群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體非常見突變型及間質表皮轉化因子外顯子 14 跳躍突變型的額外納入條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1經組織學或細胞學確認患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
2有紀錄顯示間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變、非小細胞肺癌表皮生長因子受體外顯子 20插入型或表皮生長因子受體非典型點突變（包括但不限於外顯子 18 中 G719X 和 E709X、外顯子 21 中 L861Q/R 及外顯子 20 中 S768I 的取代突變，或有紀錄顯示表皮生長因子受體外顯子 20）。突變必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
3針對無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，非常見表皮生長因子受體突變型或間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變型，患者必須在接受至少一線先前標準照護療法，但不超過 3 線針對轉移性疾病的先前全身性治療後發生惡化。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示其已獲知所有治療選項。
1.3.1.2.4模組1之A部分藥效學回填群組頭頸部鱗狀細胞癌的額外納入條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1經組織學確診患有口腔、口咽、下咽或喉部的復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。
2針對無法手術切除的局部晚期／轉移性頭頸部鱗狀細胞癌，在接受至少一項且不超過 2 項的先前全身性治療過程中或之後惡化 (與放射治療合併使用的低劑量化療不被視為一項先前全身性治療)。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示已告知他／她關於所有治療選項。
3在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存腫瘤檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性。
1.3.1.2.5模組1之A部分藥效學回填群組結直腸癌的額外納入條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1經組織學或細胞學確診患有轉移性結直腸癌。
2患者必須在接受至少兩線針對轉移性結直腸癌的先前標準照護全身性治療過程中或之後發生惡化。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示他／她已獲知所有治療選項。
1.3.1.3模組1之B部分第1a群組 (M1B1a) 和模組1之B部分第1b群組 (M1B1b) 非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型 (L858R/外顯子 19 缺失) 的額外納入條件
1經組織學或細胞學確認患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型，且帶有已知與表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑敏感性相關的兩種典型表皮生長因子受體突變（L858R／外顯子 19 缺失）之一，無論是單獨存在或合併其他表皮生長因子受體 突變（即 T790M、C797S、G719X、外顯子 20 插入、S768I 和 L861Q）。致敏性表皮生長因子受體突變必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
2必須在第三代表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑治療期間或之後惡化，但轉移性疾病不得接受超過 3 線的全身性治療。
3若最後接受的前一項治療為第三代酪胺酸激酶抑制劑，能夠提供在先前治療停止後或惡化後採集的腫瘤檢體。
4有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.4模組1之B部分第2群組頭頸部鱗狀細胞癌的額外納入條件
1經組織學確診患有口腔、口咽、下咽或喉部的復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。
2在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性，。
3在為了無法手術切除的局部晚期／轉移性頭頸部鱗狀細胞癌接受至少一項且不超過 2 項的先前全身性治療過程中或之後惡化（與放射治療合併使用的低劑量化療不被視為一項先前全身性治療）。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示已告知他／她關於所有治療選項。
4能夠提供在前一項治療停止後採集的腫瘤檢體。
5不適合接受手術、化學療法或化學放射療法的治癒性治療。
6有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.5模組1之B部分第3群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體野生型的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有轉移性非小細胞肺癌。
2在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性。
3曾接受含鉑化學療法加上或未加上細胞程式死亡（配體）-1抑制劑，但轉移性疾病先前接受不超過 2 線全身性治療。也可能考慮對含鉑療法加上或不加上細胞程式死亡（配體）-1抑制劑有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示已告知他／她關於所有治療選項。如有必要，允許首先接受第一線細胞程式死亡（配體）-1抑制劑作為單一療法，隨後接受第二線含鉑化學療法療程的治療順序。
4若患者帶有對標靶治療可能有反應的突變，例如間變性淋巴瘤激酶、v-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1、轉染重排等，必須對標準照護療法療效不佳或已在標準照護療法後復發（若對於標靶治療可能有反應的突變治療已獲核准），或者試驗主持人依據對先前療法的反應和／或耐受性，而認為臨床試驗是後續治療的最佳選擇。也可能考慮對標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示他／她已獲知所有治療選項。
5能夠提供在前一項治療停止後採集的腫瘤檢體。
6有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.6模組1之B部分第4群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體外顯子20插入型的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
2有紀錄顯示表皮生長因子受體外顯子 20 插入，無論是單獨存在或合併其他非典型表皮生長因子受體突變（即 T790M、C797S、G719X、S768I 和 L861Q）。表皮生長因子受體外顯子 20 插入必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
3針對非小細胞肺癌表皮生長因子受體外顯子 20 插入型，患者必須在接受至少一線先前標準照護療法，但不超過 3 線先前針對轉移性疾病的全身性治療後發生惡化。也可能考慮對標準照護有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示其已獲知所有治療選項。
4能夠提供在先前治療停止後採集的腫瘤檢體。
5有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.7模組1之B部分第5群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體非典型點突變的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
2有紀錄顯示表皮生長因子受體非典型點突變。就本試驗計畫書而言，表皮生長因子受體非典型點突變包括外顯子 18 中 G719X 和 E709X、外顯子 21 中 L861Q/R 及外顯子 20 中 S768I 的取代突變，以及酪胺酸激脢結構區中的其他活化性點突變。可能納入帶有多種同時發生之非典型表皮生長因子受體突變的腫瘤。表皮生長因子受體非典型點突變必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
3針對帶有表皮生長因子受體非典型點突變之無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，患者必須在接受至少一線先前標準照護療法，但不超過 3 線針對轉移性疾病的先前全身性治療後發生惡化。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示其已獲知所有治療選項。
4能夠提供在先前治療停止後採集的腫瘤檢體。
5有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.8模組1之B部分第6群組非小細胞肺癌間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變型的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
2有紀錄顯示非小細胞肺癌間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變型。非小細胞肺癌間質表皮轉化因子外顯子 14突變型必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
3針對非小細胞肺癌間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變型，患者必須在接受至少一線先前標準照護療法，但不超過 3 線針對轉移性疾病的先前全身性治療後發生惡化。也可能考慮對標準照護有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示他／她已獲知所有治療選項。
4能夠提供在先前治療停止後採集的腫瘤檢體。
5有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.9模組1之B部分第7群組結直腸癌（第二線，生物標記已選擇）的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有轉移性結直腸癌。
2在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性。
3在接受不超過一線針對轉移性結直腸癌的先前標準照護療法後發生惡化。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示其已獲知所有治療選項。先前曾接受抗表皮生長因子受體抗體（包括但不限於 cetuximab 或panitumumab）、抗血管內皮生長因子 (VEGF) 單株抗體（包括但不限於 bevacizumab 或 ramucirumab）或標靶療法（包括但不限於 aflibercept）的結直腸癌患者符合資格（如適用）。
4能夠提供在前一項治療停止後採集的腫瘤檢體。
5有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.10模組1之B部分第8群組結直腸癌（第三線或更後線，生物標記已選擇）的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有轉移性結直腸癌。
2在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性。
3先前接受至少 2 線針對轉移性結直腸癌的標準照護後發生惡化。先前曾接受抗表皮生長因子受體抗體（包括但不限於 cetuximab 或panitumumab）、抗血管內皮生長因子 (VEGF) 單株抗體（包括但不限於 bevacizumab 或 ramucirumab）或標靶療法（包括但不限於 aflibercept）的結直腸癌患者符合資格（如適用）。
4能夠提供在前一項治療停止後採集的腫瘤檢體。
5有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.1.11模組1之B部分第9群組結直腸癌（第三線或更後線，生物標記未選擇）的額外納入條件
1經組織學或細胞學確診患有轉移性結直腸癌。
2先前接受至少 2 線針對轉移性結直腸癌的先前標準照護治療後發生惡化。先前曾接受抗表皮生長因子受體抗體（包括但不限於 cetuximab 或panitumumab）、抗血管內皮生長因子 (VEGF) 單株抗體（包括但不限於 bevacizumab 或 ramucirumab）或標靶療法（包括但不限於 aflibercept）的結直腸癌患者符合資格（如適用）。
3能夠提供在前一項治療停止後採集的腫瘤檢體。
4有關配對切片研究，患者必須簽署提供治療期間切片的受試者同意書，且腫瘤必須適合進行切片。不適用於中國患者。
1.3.2納入條件（模組 2）
有關適用於本試驗所有試驗模組的納入條件，請參閱第5.1 節。如果試驗模組中的條件與核心條件相牴觸，則應遵循模組特定條件。本節說明適用於模組 2 的納入條件。
生殖
1男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗參與者避孕方法的當地法規。有關具生育能力女性和高度有效避孕方法的定義，請參閱附錄 I。
(a)與具生育能力女性伴侶有性生活的未絕育男性患者：
(i)在試驗期間和最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）內，必須使用保險套（加上殺精劑，若可取得）。
(ii)在試驗期間和最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。
(iii)在此整個期間，建議女性伴侶也使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。
(b)具生育能力的女性患者：
(i)在篩選時和每次給予試驗性藥品前 3 天內，驗孕結果必須為陰性。
(ii)若與未絕育男性伴侶有性生活，必須同意自納入起、整個期間，直到最後一劑試驗介入後至少 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）為止，使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。應與負責醫師討論在此時間點之後停止避孕的事宜。週期性禁慾（安全期法、體溫徵象法、排卵後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精劑和泌乳停經法，均非可接受的避孕法。不應同時使用男用保險套和女用保險套。
(iii)自篩選起、直到最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）為止，不得哺乳，也不得捐贈或為自用而採集卵子。
1.3.2.1有關非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型 (L858R/外顯子 19 缺失) 的模組2之A部分 (M2A)（劑量遞增和藥效學回填群組）和模組2之B部分第1群組 (M2B1)：
1經組織學或細胞學確認患有無法手術切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變型，且帶有已知與表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑敏感性相關的兩種典型表皮生長因子受體突變 (L858R／外顯子 19 缺失) 之一，無論是單獨存在或合併其他表皮生長因子受體突變（即 T790M、C797S、G719X、外顯子 20 插入、S768I 和 L861Q）。致敏性表皮生長因子受體突變必須使用符合當地法規的驗證分析法紀錄證實。
2關於轉移性疾病，患者不應接受超過 3 線的全身性治療（先前第三代酪胺酸激酶抑制劑治療後不需要洗除期間，除非患者接受的酪胺酸激酶抑制劑非 osimertinib ）。
3模組2之B部分群組的藥效學回填和配對切片，患者必須願意提供治療期間切片，且腫瘤必須適合進行切片。
4先前接受 osimertinib 治療的患者，應在 80 mg 的每日劑量下對 osimertinib 耐受良好。若患者接受低於每天 osimertinib 80 mg 的劑量，將排除於模組2之A部分群組之外。在試驗主持人仔細評價效益-風險評估並與試驗委託者的試驗醫師討論後，這些患者可能納入模組2之B部分第1群組。
5能夠在基準期時提供腫瘤檢體。在先前治療停止後或放射學紀錄證實惡化且接受的最後一線治療為第三代表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑（例如： osimertinib）後，則應採集切片。
1.3.3納入條件（模組 3）
有關適用於本試驗所有試驗模組的納入條件，請參閱第 1.3 節。如果試驗模組中的條件與核心條件相牴觸，則應遵循模組特定條件。本節說明適用於模組 3 的納入條件。
1經組織學或細胞學確診患有轉移性結直腸癌。
2在預篩選時使用過去 24 個月內採集之留存檢體或新鮮組織切片，以中央免疫組織化學檢測前瞻性判定表皮生長因子受體和 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體為陽性。
3在接受不超過一線針對轉移性結直腸癌的先前全身性治療後發生惡化。先前的療法不得包括 irinotecan。也可能考慮對第一線標準照護療法有禁忌症或不符合條件的患者，前提是有紀錄顯示其已獲知所有治療選項。允許先前接受輔助化學療法，前提是該療法已在第一劑試驗治療前完成，且超過 6 個月，以及患者已自所有治療相關毒性中恢復。
4先前曾接受表皮生長因子受體和/或血管內皮生長因子標靶療法的結直腸癌患者符合資格。僅排除曾因穿孔、瘻管、出血、無法控制的高血壓、嚴重蛋白尿或其他與 bevacizumab 相關之併發症而停用先前血管內皮生長因子單株抗體（包括但不限於 bevacizumab、ramucirumab 或 aflibercept）的患者。針對轉移性結直腸癌，接受 bevacizumab 或 bevacizumab 生物相似藥作為其上一線治療的一部分且持續從中受益的患者，有資格參與本試驗（不需要實施先前接受之 bevacizumab 或 bevacizumab 生物相似藥的廓清期）。
生殖
5男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗參與者避孕方法的當地法規。有關具生育能力女性和高度有效避孕方法的定義，請參閱附錄 I。
(a)與具生育能力女性伴侶有性生活的未絕育男性患者：
(i)在試驗期間和最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）內，必須使用保險套（加上殺精劑，若可取得）。
(ii)在試驗期間和最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。
(iii)在此整個期間，建議女性伴侶也使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。
(b)具生育能力的女性患者：
(i)在篩選時和每次給予試驗性藥品前 3 天內，驗孕結果必須為陰性。
(ii)若與未絕育男性伴侶有性生活，必須同意自納入起、整個試驗期間，直到最後一劑試驗介入後至少 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）為止，使用一種高度有效的避孕方法（請參閱附錄 I）。應與負責醫師討論在此時間點之後停止避孕的事宜。週期性禁慾（安全期法、體溫徵象法、排卵後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精劑和泌乳停經法，均非可接受的避孕法。不應同時使用男用保險套和女用保險套。
(iii)自篩選起、直到最後一劑試驗介入後 7 個月（5 個半衰期加上 6 個月）為止，不得哺乳，也不得捐贈或為自用而採集卵子。
主要排除條件
本節說明適用於所有試驗模組的排除條件。有關模組特定排除條件，請參閱各試驗模組說明。
患者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1目前患有癌症相關脊髓壓迫或有軟腦膜癌病病史的患者（註：有癌症相關脊髓壓迫病史的患者，若已治療且無症狀，則無需排除於本試驗之外）。影像顯示患有局灶性軟腦膜疾病的患者，若無症狀且腦脊髓液的細胞學檢查腫瘤細胞存在為陰性，則在諮詢試驗委託者的試驗醫師後，可能符合資格。
2先前療法留下 ≥ 第 2 級（美國國家癌症研究所 (NCI) 常見不良事件評價標準版本 5.0 (CTCAE v5.0) ）的未緩解毒性（不包括白斑、掉髮，和以替代荷爾蒙療法控制的內分泌疾病。經試驗主持人酌情考量且諮詢試驗委託者的試驗醫師後，有化療誘發之第 2 級神經病變的患者或許可能符合資格）。
3過去 12 個月內曾患有未受控制的併發疾病，包含但不限於物質濫用、與腹瀉有關的嚴重慢性腸胃道病況，或可能限制遵守試驗要求的精神疾病／社會狀況，大幅增加引發不良事件 (AE) 的風險，或損害患者提供書面受試者同意書的能力。
4心血管疾病，定義為：
(a)有症狀或需要治療（美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準版本 5.0 第 3 級）的心律不整（例如多灶性心室早期收縮、雙聯律、三聯律、心室性心搏過速）病史；治療後有症狀或控制不良的心房顫動、或無症狀的持續性心室性心搏過速。
註：在開始試驗介入前，應矯治會增加心律不整事件風險的血清電解質異常（即：鈉、鉀、鈣、鎂）。
(b)由試驗主持人判定為患有控制不良的高血壓。
(c)6 個月內曾發生急性冠狀動脈症候群／急性心肌梗塞、不穩定型心絞痛、以經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈繞道手術進行冠狀動脈介入程序。
(d)有腦部灌流問題（例如：頸動脈狹窄）或中風的病史，或篩選前 6 個月內曾發生短暫性腦缺血發作。
(e)有症狀的心臟衰竭（以紐約心臟協會 ≥ 第 2 級定義）。
(f)先前或目前患有心肌病變。
(g)重度瓣膜性心臟病。
(h)平均靜止的校正後 QT 間期 (QTcF) > 470 毫秒， 5 分鐘內記錄三次心電圖 (ECG) 取得的平均值。
(i)有任何會增加校正後 QT 間期延長風險或心律不整事件風險的因子，例如心臟衰竭、先天性長 QT 症候群、有長 QT 症候群或在 40 歲以下發生原因不明猝死的家族病史。
(j)已知會延長校正後 QT 間期的併用藥物應謹慎使用，且自第一劑試驗介入起和試驗治療期間不得使用（請參閱附錄 G）。
5有需要口服或靜脈輸注類固醇之藥物誘發非感染性間質性肺病／肺炎的病史。若患者有臨床上和放射學上已緩解、且不需要類固醇治療之放射性肺炎的病史，可能符合資格。試驗主持人必須在納入患者前，以個案方式仔細評定效益-風險評估，並與阿斯特捷利康試驗醫師討論。
6活動性感染，包括結核病和 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染（由已知B 型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 陽性結果證實）、C 型肝炎病毒 (HCV) 或人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染（由第一型人類免疫缺乏病毒 (HIV-1) 或第二型人類免疫缺乏病毒 (HIV-2) 抗體陽性證實）。過去曾感染B 型肝炎病毒／C 型肝炎病毒或感染已獲得緩解的患者符合資格，如果：
(a)B 型肝炎病毒表面抗原陰性，且抗 B 型肝炎核心抗體 (anti-HBc) 陽性，或
(b)B 型肝炎病毒表面抗原陽性，但轉胺酶已經正常、且 B 型肝炎病毒去氧核糖核酸 (DNA) 濃度介於 0 至 2000 IU/mL 之間（非活性帶原者狀態）> 6 個月，且願意開始並至少在試驗期間維持抗病毒治療。
(c)B 型肝炎病毒去氧核糖核酸濃度 > 2000 IU/mL，但過去 3 個月接受預防性抗病毒治療，且將於試驗期間維持抗病毒治療。
(d)C 型肝炎病毒抗體檢測結果為陽性，只有當 C 型肝炎病毒核糖核酸 (RNA) 的聚合酶連鎖反應 (PCR) 檢測結果為陰性時，方符合資格。
7有原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
(a)已接受以治癒為目的之治療的惡性腫瘤，在第一劑試驗介入前至少 2 年無已知活動性疾病，且潛在復發風險低。
(b)經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣。
(c)經適當治療且無疾病證據的原位癌。
(d)監測中的局部非侵入性原發性疾病。
先前／併用療法
8接受以下列任何藥劑和介入方式的治療：
(a)在第一劑試驗介入前的下列時間範圍內，使用任何其他抗癌藥物：
(i)細胞毒性治療：21 天。
(ii)非細胞毒性藥物：21 天或 5 個半衰期（以時間較短者為準）。
(iii)生物製劑，包括免疫腫瘤學藥物：28 天。
(iv)先前臨床試驗的任何試驗藥品或試驗介入：28 天或 5 個半衰期（以時間較短者為準）。
(b)放射療法：患者在第一劑試驗介入前 4 週內曾接受廣泛照射範圍的放射線（包括全腦放射療法），或在第一劑試驗介入前 14 天內曾因緩和性目的而接受限制照射範圍的放射療法（包括立體定位放射療法或伽瑪刀）。若患者的放射療法相關毒性尚未恢復至第 1 級或基準期程度，將不符合資格。
(c)重大手術（由試驗主持人定義）：第一劑試驗介入前 28 天內。
(d)先前曾接受含有具抑制第一型拓撲異構酶 (TOP1) 活性之化療藥物的另一種抗體-藥物複合體 (ADC) 治療。
(e)先前曾接受表皮生長因子受體 (EGFR) 和／或 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體 (c-MET) 標靶抗體-藥物複合體治療。
(f)氯化奎寧/羥氯奎寧：第一劑試驗介入前至少 14 天。
9已知與多型性心室心搏過速相關的任何併用藥物。
10已知為細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 強效抑制劑的任何併用藥物（附錄 G）。
11在第一劑試驗介入前 30 天內曾接種過活性減毒疫苗。註：患者若已納入，在接受試驗介入期間、及最後一劑試驗介入後最長 30 天內，不應接種活性疫苗。在為個別患者進行效益／風險評估後，且在符合當地規則和法規以及疫苗接種準則下，患者可在試驗主持人酌情考量接種嚴重特殊傳染性肺炎 (COVID-19) 疫苗。註：嚴重特殊傳染性肺炎疫苗可在篩選期間和劑量限制毒性 (DLT) 期後給予；患者必須在接受試驗介入的 > 3 天前接種嚴重特殊傳染性肺炎疫苗，且在接受試驗介入前必須已自任何疫苗相關不良事件中恢復，以避免因疫苗相關不良事件與試驗性藥品不良事件可能重疊而導致安全性資料判讀出現偏差。
先前／同時的臨床試驗經驗
12同時納入另一項臨床試驗中，除非該試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗或處於介入性試驗的追蹤期。
13患者已知對試驗介入或藥品的任何賦形劑過敏。
其他排除條件
14參與本試驗的規畫和／或執行（同時適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
15若患者經試驗主持人判定為不太可能會遵從試驗程序、限制與要求，則該患者不應參與本試驗。
16先前曾納入本試驗和接受治療。
17僅適用於女性 - 目前懷孕（驗孕檢測確認為陽性）或哺乳中。
1.4.1排除條件（模組 1）
有關適用於所有試驗模組的排除條件，請參閱第 5.2 節。本節說明適用於模組 1 的排除條件。
1患有腦部轉移的患者，除非經治療、無症狀、穩定，且在第一劑 AZD9592 前不需要連續接受單日劑量 > prednisone 10 mg 或等效劑量的皮質類固醇至少 2 週。
1.4.1.1模組1之A部分藥效學回填群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體野生型的額外排除條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1帶有致敏性表皮生長因子受體突變（例如：外顯子 19 缺失、外顯子 21 (ex21) L858R、外顯子 21 L861Q、外顯子 18 (ex18) G719X 、或外顯子 20 (ex20) 插入、T790M 或 S768I 突變）的患者。
2患有非小細胞肺癌間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變型的患者。
1.4.1.2模組1之A部分藥效學回填群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體非常見突變型及間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變型的額外排除條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1帶有以下表皮生長因子受體突變的患者：外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R。
1.4.1.3模組1之B部分第3群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體野生型的額外排除條件
1帶有致敏性表皮生長因子受體突變（例如：外顯子 19 缺失、外顯子 21 L858R、外顯子 21 L861Q、外顯子 18 G719X 或外顯子 20插入、T790M 、或 S768I 突變）的患者。
1.4.1.4模組1之B部分第4群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體外顯子20插入型的額外排除條件
1帶有以下表皮生長因子受體突變的患者：外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R。
1.4.1.5模組1之B部分第5群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體非典型點突變型的額外排除條件
1帶有以下表皮生長因子受體突變的患者：外顯子 19 缺失、外顯子 21 L858R 或外顯子 20 插入。
1.4.1.6模組1之B部分第7群組結直腸癌（第二線，生物標記已選擇）的額外排除條件
1先前曾接受含 irinotecan 的化學療法療程。
1.4.1.7要求使用 G-CSF 進行初級預防群組的額外排除標準
1對 G-CSF 製劑有禁忌症或已知的不耐受性。
1.4.2排除條件（模組 2）
有關適用於所有試驗模組的排除條件，請參閱第 5.2 節。本節說明適用於模組 2 的排除條件。
1患有腦部轉移的患者，除非無症狀、穩定，且在開始參與試驗前不需要接受立即局部治療或連續接受單日劑量 > prednisone 10 mg 或等效劑量的皮質類固醇至少 2 週。
2對 osimertinib 或與 osimertinib 具有相似化學結構或類別的藥物之活性成分或非活性賦形劑有過敏反應的病史。
3難治療的噁心和嘔吐、慢性腸胃道疾病、無法吞嚥配方藥品，或先前曾接受重大腸切除術而無法充分吸收 osimertinib。
4目前接受（或接受第一劑試驗治療前無法停止使用）已知為細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 强效誘導劑之藥物或草藥補充劑（至少 3 週前）（附錄 G 2）的患者。所有患者均必須盡量避免同時使用已知對細胞色素 P450 3A4有誘導劑作用的任何藥物、草藥補充劑和／或攝取食物。
1.4.2.1要求使用 G-CSF 進行初級預防群組的額外排除標準
1對 G-CSF 製劑有禁忌症或已知的不耐受性。
1.4.3排除條件（模組 3）
1先前曾因轉移性結直腸癌接受 irinotecan。
2患有腦部轉移的患者，除非經治療、無症狀、穩定，且在第一劑 AZD9592 前不需要連續接受單日劑量 > prednisone 10 mg 或等效劑量的皮質類固醇至少 2 週。
3 對 5-FU、leucovorin 或 bevacizumab之活性成分或非活性賦形劑有過敏反應的病史。
4對 fluoropyrimidine 類藥物（fluorouracil、capecitabine 或其他相似藥物）產生早發性嚴重毒性的病史或依據當地實驗室檢測已知患有二氫嘧啶脫氫酶缺乏症。
5過去 6 個月內曾發生重大出血事件（例如，咳血、上／下腸胃道出血），除非已切除出血來源。
6過去 6 個月內曾發生腸胃道瘻管、穿孔或腹內膿瘍。
7過去 6 個月內曾發生嚴重蛋白尿或腎病症候群，或患有未緩解之腎損傷。
8完整劑量的抗凝劑、抗凝治療。但允許預防性劑量的抗凝劑。
9曾於加入試驗前 6 個月內發生動脈血栓栓塞事件 。
10對 5-FU、leucovorin 或 bevacizumab 有禁忌症。
1.4.3.1要求使用 G-CSF 進行初級預防群組的額外排除標準
1對 G-CSF 製劑有禁忌症或已知的不耐受性。
患者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1目前患有癌症相關脊髓壓迫或有軟腦膜癌病病史的患者（註：有癌症相關脊髓壓迫病史的患者，若已治療且無症狀，則無需排除於本試驗之外）。影像顯示患有局灶性軟腦膜疾病的患者，若無症狀且腦脊髓液的細胞學檢查腫瘤細胞存在為陰性，則在諮詢試驗委託者的試驗醫師後，可能符合資格。
2先前療法留下 ≥ 第 2 級（美國國家癌症研究所 (NCI) 常見不良事件評價標準版本 5.0 (CTCAE v5.0) ）的未緩解毒性（不包括白斑、掉髮，和以替代荷爾蒙療法控制的內分泌疾病。經試驗主持人酌情考量且諮詢試驗委託者的試驗醫師後，有化療誘發之第 2 級神經病變的患者或許可能符合資格）。
3過去 12 個月內曾患有未受控制的併發疾病，包含但不限於物質濫用、與腹瀉有關的嚴重慢性腸胃道病況，或可能限制遵守試驗要求的精神疾病／社會狀況，大幅增加引發不良事件 (AE) 的風險，或損害患者提供書面受試者同意書的能力。
4心血管疾病，定義為：
(a)有症狀或需要治療（美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準版本 5.0 第 3 級）的心律不整（例如多灶性心室早期收縮、雙聯律、三聯律、心室性心搏過速）病史；治療後有症狀或控制不良的心房顫動、或無症狀的持續性心室性心搏過速。
註：在開始試驗介入前，應矯治會增加心律不整事件風險的血清電解質異常（即：鈉、鉀、鈣、鎂）。
(b)由試驗主持人判定為患有控制不良的高血壓。
(c)6 個月內曾發生急性冠狀動脈症候群／急性心肌梗塞、不穩定型心絞痛、以經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈繞道手術進行冠狀動脈介入程序。
(d)有腦部灌流問題（例如：頸動脈狹窄）或中風的病史，或篩選前 6 個月內曾發生短暫性腦缺血發作。
(e)有症狀的心臟衰竭（以紐約心臟協會 ≥ 第 2 級定義）。
(f)先前或目前患有心肌病變。
(g)重度瓣膜性心臟病。
(h)平均靜止的校正後 QT 間期 (QTcF) > 470 毫秒， 5 分鐘內記錄三次心電圖 (ECG) 取得的平均值。
(i)有任何會增加校正後 QT 間期延長風險或心律不整事件風險的因子，例如心臟衰竭、先天性長 QT 症候群、有長 QT 症候群或在 40 歲以下發生原因不明猝死的家族病史。
(j)已知會延長校正後 QT 間期的併用藥物應謹慎使用，且自第一劑試驗介入起和試驗治療期間不得使用（請參閱附錄 G）。
5有需要口服或靜脈輸注類固醇之藥物誘發非感染性間質性肺病／肺炎的病史。若患者有臨床上和放射學上已緩解、且不需要類固醇治療之放射性肺炎的病史，可能符合資格。試驗主持人必須在納入患者前，以個案方式仔細評定效益-風險評估，並與阿斯特捷利康試驗醫師討論。
6活動性感染，包括結核病和 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染（由已知B 型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 陽性結果證實）、C 型肝炎病毒 (HCV) 或人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染（由第一型人類免疫缺乏病毒 (HIV-1) 或第二型人類免疫缺乏病毒 (HIV-2) 抗體陽性證實）。過去曾感染B 型肝炎病毒／C 型肝炎病毒或感染已獲得緩解的患者符合資格，如果：
(a)B 型肝炎病毒表面抗原陰性，且抗 B 型肝炎核心抗體 (anti-HBc) 陽性，或
(b)B 型肝炎病毒表面抗原陽性，但轉胺酶已經正常、且 B 型肝炎病毒去氧核糖核酸 (DNA) 濃度介於 0 至 2000 IU/mL 之間（非活性帶原者狀態）> 6 個月，且願意開始並至少在試驗期間維持抗病毒治療。
(c)B 型肝炎病毒去氧核糖核酸濃度 > 2000 IU/mL，但過去 3 個月接受預防性抗病毒治療，且將於試驗期間維持抗病毒治療。
(d)C 型肝炎病毒抗體檢測結果為陽性，只有當 C 型肝炎病毒核糖核酸 (RNA) 的聚合酶連鎖反應 (PCR) 檢測結果為陰性時，方符合資格。
7有原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
(a)已接受以治癒為目的之治療的惡性腫瘤，在第一劑試驗介入前至少 2 年無已知活動性疾病，且潛在復發風險低。
(b)經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣。
(c)經適當治療且無疾病證據的原位癌。
(d)監測中的局部非侵入性原發性疾病。
先前／併用療法
8接受以下列任何藥劑和介入方式的治療：
(a)在第一劑試驗介入前的下列時間範圍內，使用任何其他抗癌藥物：
(i)細胞毒性治療：21 天。
(ii)非細胞毒性藥物：21 天或 5 個半衰期（以時間較短者為準）。
(iii)生物製劑，包括免疫腫瘤學藥物：28 天。
(iv)先前臨床試驗的任何試驗藥品或試驗介入：28 天或 5 個半衰期（以時間較短者為準）。
(b)放射療法：患者在第一劑試驗介入前 4 週內曾接受廣泛照射範圍的放射線（包括全腦放射療法），或在第一劑試驗介入前 14 天內曾因緩和性目的而接受限制照射範圍的放射療法（包括立體定位放射療法或伽瑪刀）。若患者的放射療法相關毒性尚未恢復至第 1 級或基準期程度，將不符合資格。
(c)重大手術（由試驗主持人定義）：第一劑試驗介入前 28 天內。
(d)先前曾接受含有具抑制第一型拓撲異構酶 (TOP1) 活性之化療藥物的另一種抗體-藥物複合體 (ADC) 治療。
(e)先前曾接受表皮生長因子受體 (EGFR) 和／或 c-間質表皮轉化酪胺酸激酶受體 (c-MET) 標靶抗體-藥物複合體治療。
(f)氯化奎寧/羥氯奎寧：第一劑試驗介入前至少 14 天。
9已知與多型性心室心搏過速相關的任何併用藥物。
10已知為細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 強效抑制劑的任何併用藥物（附錄 G）。
11在第一劑試驗介入前 30 天內曾接種過活性減毒疫苗。註：患者若已納入，在接受試驗介入期間、及最後一劑試驗介入後最長 30 天內，不應接種活性疫苗。在為個別患者進行效益／風險評估後，且在符合當地規則和法規以及疫苗接種準則下，患者可在試驗主持人酌情考量接種嚴重特殊傳染性肺炎 (COVID-19) 疫苗。註：嚴重特殊傳染性肺炎疫苗可在篩選期間和劑量限制毒性 (DLT) 期後給予；患者必須在接受試驗介入的 > 3 天前接種嚴重特殊傳染性肺炎疫苗，且在接受試驗介入前必須已自任何疫苗相關不良事件中恢復，以避免因疫苗相關不良事件與試驗性藥品不良事件可能重疊而導致安全性資料判讀出現偏差。
先前／同時的臨床試驗經驗
12同時納入另一項臨床試驗中，除非該試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗或處於介入性試驗的追蹤期。
13患者已知對試驗介入或藥品的任何賦形劑過敏。
其他排除條件
14參與本試驗的規畫和／或執行（同時適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
15若患者經試驗主持人判定為不太可能會遵從試驗程序、限制與要求，則該患者不應參與本試驗。
16先前曾納入本試驗和接受治療。
17僅適用於女性 - 目前懷孕（驗孕檢測確認為陽性）或哺乳中。
1.4.1排除條件（模組 1）
有關適用於所有試驗模組的排除條件，請參閱第 5.2 節。本節說明適用於模組 1 的排除條件。
1患有腦部轉移的患者，除非經治療、無症狀、穩定，且在第一劑 AZD9592 前不需要連續接受單日劑量 > prednisone 10 mg 或等效劑量的皮質類固醇至少 2 週。
1.4.1.1模組1之A部分藥效學回填群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體野生型的額外排除條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1帶有致敏性表皮生長因子受體突變（例如：外顯子 19 缺失、外顯子 21 (ex21) L858R、外顯子 21 L861Q、外顯子 18 (ex18) G719X 、或外顯子 20 (ex20) 插入、T790M 或 S768I 突變）的患者。
2患有非小細胞肺癌間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變型的患者。
1.4.1.2模組1之A部分藥效學回填群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體非常見突變型及間質表皮轉化因子外顯子 14跳躍突變型的額外排除條件
中國的試驗中心將不會參與藥效學回填群組。
1帶有以下表皮生長因子受體突變的患者：外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R。
1.4.1.3模組1之B部分第3群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體野生型的額外排除條件
1帶有致敏性表皮生長因子受體突變（例如：外顯子 19 缺失、外顯子 21 L858R、外顯子 21 L861Q、外顯子 18 G719X 或外顯子 20插入、T790M 、或 S768I 突變）的患者。
1.4.1.4模組1之B部分第4群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體外顯子20插入型的額外排除條件
1帶有以下表皮生長因子受體突變的患者：外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R。
1.4.1.5模組1之B部分第5群組非小細胞肺癌表皮生長因子受體非典型點突變型的額外排除條件
1帶有以下表皮生長因子受體突變的患者：外顯子 19 缺失、外顯子 21 L858R 或外顯子 20 插入。
1.4.1.6模組1之B部分第7群組結直腸癌（第二線，生物標記已選擇）的額外排除條件
1先前曾接受含 irinotecan 的化學療法療程。
1.4.1.7要求使用 G-CSF 進行初級預防群組的額外排除標準
1對 G-CSF 製劑有禁忌症或已知的不耐受性。
1.4.2排除條件（模組 2）
有關適用於所有試驗模組的排除條件，請參閱第 5.2 節。本節說明適用於模組 2 的排除條件。
1患有腦部轉移的患者，除非無症狀、穩定，且在開始參與試驗前不需要接受立即局部治療或連續接受單日劑量 > prednisone 10 mg 或等效劑量的皮質類固醇至少 2 週。
2對 osimertinib 或與 osimertinib 具有相似化學結構或類別的藥物之活性成分或非活性賦形劑有過敏反應的病史。
3難治療的噁心和嘔吐、慢性腸胃道疾病、無法吞嚥配方藥品，或先前曾接受重大腸切除術而無法充分吸收 osimertinib。
4目前接受（或接受第一劑試驗治療前無法停止使用）已知為細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 强效誘導劑之藥物或草藥補充劑（至少 3 週前）（附錄 G 2）的患者。所有患者均必須盡量避免同時使用已知對細胞色素 P450 3A4有誘導劑作用的任何藥物、草藥補充劑和／或攝取食物。
1.4.2.1要求使用 G-CSF 進行初級預防群組的額外排除標準
1對 G-CSF 製劑有禁忌症或已知的不耐受性。
1.4.3排除條件（模組 3）
1先前曾因轉移性結直腸癌接受 irinotecan。
2患有腦部轉移的患者，除非經治療、無症狀、穩定，且在第一劑 AZD9592 前不需要連續接受單日劑量 > prednisone 10 mg 或等效劑量的皮質類固醇至少 2 週。
3 對 5-FU、leucovorin 或 bevacizumab之活性成分或非活性賦形劑有過敏反應的病史。
4對 fluoropyrimidine 類藥物（fluorouracil、capecitabine 或其他相似藥物）產生早發性嚴重毒性的病史或依據當地實驗室檢測已知患有二氫嘧啶脫氫酶缺乏症。
5過去 6 個月內曾發生重大出血事件（例如，咳血、上／下腸胃道出血），除非已切除出血來源。
6過去 6 個月內曾發生腸胃道瘻管、穿孔或腹內膿瘍。
7過去 6 個月內曾發生嚴重蛋白尿或腎病症候群，或患有未緩解之腎損傷。
8完整劑量的抗凝劑、抗凝治療。但允許預防性劑量的抗凝劑。
9曾於加入試驗前 6 個月內發生動脈血栓栓塞事件 。
10對 5-FU、leucovorin 或 bevacizumab 有禁忌症。
1.4.3.1要求使用 G-CSF 進行初級預防群組的額外排除標準
1對 G-CSF 製劑有禁忌症或已知的不耐受性。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
32 人
-
全球人數
759 人
