計劃書編號ION363-CS1
2023-11-01 - 2028-12-31
其他
召募中2
ICD-10G12.21
肌萎縮性側索硬化症
ICD-9335.20
肌萎縮性側索硬化
一項第 1 至 3 期試驗，評估脊髓腔內給予 ION363 對肉瘤融合基因突變肌萎縮性脊髓側索硬化症 (FUS-ALS) 患者的療效、安全性、藥物動力學和藥效學
-
試驗申請者
美捷國際有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Ionis Pharmaceuticals Inc.
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
肉瘤融合基因突變肌萎縮性脊髓側索硬化症
試驗目的
主要目標: 針對具有肉瘤突變融合 (FUS-ALS) 的肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS) 患者，評估 ION363 在臨床功能及存活率的臨床療效。
次要目標: 針對 FUS-ALS 患者，進一步評估 ION363 在停止、逆轉或減緩臨床功能退化及疾病嚴重度之生物標記的效果。
探索性目標: 針對 FUS-ALS 患者，進一步評估 ION363 在停止、逆轉或減緩臨床功能退化及整體健康的效果。
安全性目標: 評估 ION363 用於 FUS-ALS 患者的安全性及耐受性。
藥品名稱
ULEFNERSEN
主成份
ION363
ION363
ION363
劑型
279
劑量
30 mg/mL
5 mg/mL
5 mg/mL
評估指標
主要評估指標:
主要評估指標為自基準點 (即第 1 天) 至第 1 部分第 505 天，ION363 相對於安慰劑在療效變化的評估結果，以下列合併評估的聯合等級分析量測功能障礙：
- 診間肌萎縮性脊髓側索硬化症功能評分量表-修訂版 (ALSFRS-R) 總分
- 救援的時間。進行救援，如果發生惡化，致使 ALSFRS-R 總分 ＜ 15 分，且試驗第253 天或之後相較於基準點降低 ? 10 分，在間隔至少 4 週後確認。救援表示患者可能停止第 1 部分，並進入試驗第 2 部分。
- 無呼吸器輔助存活期 (VAFS) 定義為發生下列任一事件的最早時間：
○ 死亡
○ 永久性呼吸器輔助 (在缺乏急性可逆性事件的情況下，每天使用呼吸器 [侵入式或非侵入式] ＞ 22 小時，連續 ＞ 21 天)
主要評估指標為自基準點 (即第 1 天) 至第 1 部分第 505 天，ION363 相對於安慰劑在療效變化的評估結果，以下列合併評估的聯合等級分析量測功能障礙：
- 診間肌萎縮性脊髓側索硬化症功能評分量表-修訂版 (ALSFRS-R) 總分
- 救援的時間。進行救援，如果發生惡化，致使 ALSFRS-R 總分 ＜ 15 分，且試驗第253 天或之後相較於基準點降低 ? 10 分，在間隔至少 4 週後確認。救援表示患者可能停止第 1 部分，並進入試驗第 2 部分。
- 無呼吸器輔助存活期 (VAFS) 定義為發生下列任一事件的最早時間：
○ 死亡
○ 永久性呼吸器輔助 (在缺乏急性可逆性事件的情況下，每天使用呼吸器 [侵入式或非侵入式] ＞ 22 小時，連續 ＞ 21 天)
主要納入條件
<納入條件>
第 1 部分納入條件
必須符合以下所有條件，才可納入第 1 部分：
1. 依患者年齡和機構準則指示，必須提交書面知情同意及兒童同意書 (簽名及註明日期) 及當地法律要求的授權書。
2. 進行知情同意時，患者必須 ≥ 10 歲，經試驗主持人判斷具肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS) 疾病發展的表徵或症狀。
3. 經 CLIA (臨床實驗室改進修正案)認證 及 CE (歐洲合格認證) 或同等級的檢驗實驗室確認 FUS 發生基因突變。突變須經不同分級委員會審查及核准。
4. 直立 (坐姿) SVC ≥ 50% 預測值 (根據性別、年齡及身高調整後)，如果 SVC < 50% 預估值，進行知情同意時必須年滿 10 至 30 歲 (含)，且在知情同意前 12 個月內開始出現 ALS 症狀。5. (依試驗主持人判斷) 有能力且願意遵守所有試驗要求，包括往返試驗機構、程序、評估及回診
6. 使用 edaravone (依達拉奉)、riluzole (銳利得)、Relyvrio (sodium phenylbutyrate/taurursodiol (苯基丁酸鈉/牛磺酸二醇) 複合劑，在加拿大稱為 Albrioza)、sodium phenylbutyrate 或 tauroursodeoxycholic acid (TUDCA，又稱為 taurursodiol 或 urosodiol) 的患者，在試驗第一天前必須維持穩定劑量 ≥ 28 天，且願意在整個試驗期間持續接受該劑量，除非試驗主持人基於醫學原因認定應停用，在這種情況下可能無法在試驗期間重新用藥。
7. 符合下列條件：
a. 女性必須未懷孕、未哺乳，且符合以下其中一項：
i. 手術絕育 (如，切除子宮、雙側輸卵管切除、摘除雙側卵巢或男性伴侶輸精管結紮)
ii. 已停經 (定義為，沒有其他醫學原因，持續 12 個月無月經)。在停經後範圍內的高濃度濾泡刺激素 (FSH)，可能用於確認未使用荷爾蒙避孕法或荷爾蒙補充療法之女性的停經狀態。然而，在缺乏 12 個月閉經的情況下，單次 FSH 測量並不足夠)
iii. 禁慾* 或
iv. 同意自簽署 ICF 直到最後一劑試驗藥物後至少 40 週內，與有生育能力的男性發生性行為時，使用高度有效的避孕方法 (請參閱 6.3.1 節)
b. 男性必須禁慾*、手術絕育 (曾進行輸精管結紮，且追蹤時精液分析結果呈陰性，或未懷孕的女性伴侶已進行手術絕育)，或自簽署 ICF 直到最後一劑試驗藥物後至少 40 週內，與有生育能力的女性 (WOCBP) 發生性行為時，同意使用高度有效的避孕方法。
* 僅接受絕對禁慾 (亦即禁慾符合患者的偏好及平日生活型態)。不接受安全期避孕法 (例如日曆法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法)、聲明在試驗期間禁慾和性交中斷法等避孕方式。
8. 試驗第 1 天前已穩定接受併用藥物及營養支持至少 1 個月。試驗第 1 天前，如果併用藥物及營養支持未持續至少 1 個月，經試驗主持人判斷後可允許納入
9. 具有一名知情者/照護者，經試驗主持人判斷與患者之間的聯繫頻繁且暢通，在整個試驗期間能夠就患者的認知及功能性能力提供正確資訊。此外，年齡 < 18 歲的患者，須有可靠、具備能力、至少年滿 18 歲的試驗陪同人員 (父母、照護者或其他)，且願意陪同患者參加所有試驗回診。
第 2 部分納入條件
必須符合以下所有條件，才可納入第 2 部分：
1. 第 1 部分已完成或曾接受救援，或納入試驗主持人發起試驗 (IIS) 且接受至少 1 劑 ION363。IIS 的患者必須提交書面知情同意 (及兒童同意書，依患者年齡和機構準則指示) (簽名並註明日期)，以及當地法律要求的授權書。
2. 符合下列條件：
a. 女性必須未懷孕、未哺乳，且符合以下其中一項：
i. 手術絕育 (如，切除子宮、雙側輸卵管切除、摘除雙側卵巢或男性伴侶輸精管結紮)
ii. 已停經 (定義為，沒有其他醫學原因，持續 12 個月無月經。在停經後範圍內的高 FSH，可能用於確認未使用荷爾蒙避孕法或荷爾蒙補充療法之女性的停經狀態。然而，在缺乏 12 個月閉經的情況下，單次 FSH 測量並不足夠。
iii. 絕育* 或
iv. 同意自簽署 ICF 直到最後一劑試驗藥物後至少 40 週內，與有生育能力的男性發生性行為時，使用高度有效的避孕方法 (請參閱 6.3.1 節)
b. 男性必須絕育*、手術絕育 (曾進行輸精管結紮，且追蹤時精液分析結果呈陰性，或未懷孕的女性伴侶已進行手術絕育)，或自簽署 ICF 直到最後一劑試驗藥物後至少 40 週內，與 WOCBP 發生性行為時，同意使用高度有效的避孕方法
* 僅接受絕對禁慾 (亦即禁慾符合患者的偏好及平日生活型態)。不接受安全期避孕法 (例如日曆法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法)、聲明在試驗期間禁慾和性交中斷法等避孕方式。
3. 經試驗主持人判斷，適合參與試驗
<排除條件>
第 1 部分排除條件
若符合以下任一項條件，即無法參與第 1 部分：
1. 需要永久性呼吸器輔助 (每天使用呼吸器 [侵入式或非侵入式] > 22 小時，連續 > 21 天) 或氣管切開術
2. 任何已知的遺傳變異 (除了 FUS 基因以外) 為 ALS 額顳葉失智症 (FTD) 疾病類群的致病性或可能為其致病性
3. 以下檢驗結果呈陽性：
a. 人類免疫缺陷病毒 (HIV)
b. C 型肝炎 (HCV)，除非先前已治療，且治療結束後血清/血漿 HCV RNA 呈陰性至少 6 個月
c. B 型肝炎表面抗原檢驗具 B 型肝炎病毒 (HBV)，除非正接受核苷酸/核苷類似物治療
4. 醫療病史或身體檢查具臨床意義的異常 (如，篩選前 3 個月內曾發生急性冠心症、篩選前 2 個月內曾進行重大手術)
5. 活動性感染需要全身性抗病毒或抗微生物治療，無法在試驗第 1 天前完成
6. 高血壓控制不良 (血壓 > 160/100 mm Hg)
7. 篩選前 1 年內罹患惡性腫瘤，但不包括已治療成功的皮膚基底或鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌。具其他惡性腫瘤病史且曾接受根治性目的治療的患者，若在 6 個月內未復發，經試驗主持人判斷也可能符合資格。
8. 阻塞性水腦症
9. 引流腦脊髓液的功能性腦室腹腔引流手術或植入 CNS 導管
10. 已知有重大腦部或脊髓疾病，可能影響 LP 程序、CSF 循環或安全性評估，包括腫瘤或 MRI 或電腦斷層 (CT) 檢查異常、蛛網膜下出血、MRI 或眼科檢查顯示顱內壓升高、椎骨狹窄或彎曲、Chiari 畸形、阻塞性水腦症、脊髓空洞症、脊髓拉扯症候群及結締組織疾病，例如 Ehlers-Danlos 症候群和馬凡氏症候群
11. 依試驗主持人判斷，且根據簡易智能測驗 (MMSE) (分數< 20) 或同等評估分數顯示具有非因發育失能所致的顯著認知障礙，臨床失智症或不穩定型精神疾病，包括精神病、自殺意念、自殺企圖或未經治療的重度憂鬱症
12. 同時參加其他介入性臨床試驗
13. 先前或目前在接受任何其他寡核苷酸 (包括小干擾 RNA[siRNA]、tofersen) 治療。本排除條件不適用於 2019 冠狀病毒疾病 (COVID-19) 疫苗接種，可允許 COVID-19 疫苗
14. 篩選前 1 個月或研究藥品的 5 個半衰期內 (以較長時間為準)，接受其他試驗性藥物、生物製劑或醫材治療
15. 曾接受基因治療或細胞移植，或任何其他實驗性腦部手術
16. 預期需要、經試驗主持人判斷而施用的任何抗血小板或抗凝劑治療，依據當地或試驗機構準則及/或試驗主持人諮詢相關治療醫師後，判定在 LP 程序前及/或後暫停並不安全。允許低劑量阿斯匹靈 (≤ 100 mg/天，以單一療法施用)，在 LP 程序期間可以持續使用。
17. 具臨床意義的血小板計數偏低 (定義為 < 100,000/mm3)，凝血檢驗或實驗室檢驗異常，可能造成患者不適合納入
18. 不願意遵守試驗程序，包括試驗計畫書指定的追蹤，或不願意完全配合試驗主持人
19. 有其他情況，依試驗主持人判斷不適合納入本試驗，或可能妨礙患者完成試驗
第 1 部分納入條件
必須符合以下所有條件，才可納入第 1 部分：
1. 依患者年齡和機構準則指示，必須提交書面知情同意及兒童同意書 (簽名及註明日期) 及當地法律要求的授權書。
2. 進行知情同意時，患者必須 ≥ 10 歲，經試驗主持人判斷具肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS) 疾病發展的表徵或症狀。
3. 經 CLIA (臨床實驗室改進修正案)認證 及 CE (歐洲合格認證) 或同等級的檢驗實驗室確認 FUS 發生基因突變。突變須經不同分級委員會審查及核准。
4. 直立 (坐姿) SVC ≥ 50% 預測值 (根據性別、年齡及身高調整後)，如果 SVC < 50% 預估值，進行知情同意時必須年滿 10 至 30 歲 (含)，且在知情同意前 12 個月內開始出現 ALS 症狀。5. (依試驗主持人判斷) 有能力且願意遵守所有試驗要求，包括往返試驗機構、程序、評估及回診
6. 使用 edaravone (依達拉奉)、riluzole (銳利得)、Relyvrio (sodium phenylbutyrate/taurursodiol (苯基丁酸鈉/牛磺酸二醇) 複合劑，在加拿大稱為 Albrioza)、sodium phenylbutyrate 或 tauroursodeoxycholic acid (TUDCA，又稱為 taurursodiol 或 urosodiol) 的患者，在試驗第一天前必須維持穩定劑量 ≥ 28 天，且願意在整個試驗期間持續接受該劑量，除非試驗主持人基於醫學原因認定應停用，在這種情況下可能無法在試驗期間重新用藥。
7. 符合下列條件：
a. 女性必須未懷孕、未哺乳，且符合以下其中一項：
i. 手術絕育 (如，切除子宮、雙側輸卵管切除、摘除雙側卵巢或男性伴侶輸精管結紮)
ii. 已停經 (定義為，沒有其他醫學原因，持續 12 個月無月經)。在停經後範圍內的高濃度濾泡刺激素 (FSH)，可能用於確認未使用荷爾蒙避孕法或荷爾蒙補充療法之女性的停經狀態。然而，在缺乏 12 個月閉經的情況下，單次 FSH 測量並不足夠)
iii. 禁慾* 或
iv. 同意自簽署 ICF 直到最後一劑試驗藥物後至少 40 週內，與有生育能力的男性發生性行為時，使用高度有效的避孕方法 (請參閱 6.3.1 節)
b. 男性必須禁慾*、手術絕育 (曾進行輸精管結紮，且追蹤時精液分析結果呈陰性，或未懷孕的女性伴侶已進行手術絕育)，或自簽署 ICF 直到最後一劑試驗藥物後至少 40 週內，與有生育能力的女性 (WOCBP) 發生性行為時，同意使用高度有效的避孕方法。
* 僅接受絕對禁慾 (亦即禁慾符合患者的偏好及平日生活型態)。不接受安全期避孕法 (例如日曆法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法)、聲明在試驗期間禁慾和性交中斷法等避孕方式。
8. 試驗第 1 天前已穩定接受併用藥物及營養支持至少 1 個月。試驗第 1 天前，如果併用藥物及營養支持未持續至少 1 個月，經試驗主持人判斷後可允許納入
9. 具有一名知情者/照護者，經試驗主持人判斷與患者之間的聯繫頻繁且暢通，在整個試驗期間能夠就患者的認知及功能性能力提供正確資訊。此外，年齡 < 18 歲的患者，須有可靠、具備能力、至少年滿 18 歲的試驗陪同人員 (父母、照護者或其他)，且願意陪同患者參加所有試驗回診。
第 2 部分納入條件
必須符合以下所有條件，才可納入第 2 部分：
1. 第 1 部分已完成或曾接受救援，或納入試驗主持人發起試驗 (IIS) 且接受至少 1 劑 ION363。IIS 的患者必須提交書面知情同意 (及兒童同意書，依患者年齡和機構準則指示) (簽名並註明日期)，以及當地法律要求的授權書。
2. 符合下列條件：
a. 女性必須未懷孕、未哺乳，且符合以下其中一項：
i. 手術絕育 (如，切除子宮、雙側輸卵管切除、摘除雙側卵巢或男性伴侶輸精管結紮)
ii. 已停經 (定義為，沒有其他醫學原因，持續 12 個月無月經。在停經後範圍內的高 FSH，可能用於確認未使用荷爾蒙避孕法或荷爾蒙補充療法之女性的停經狀態。然而，在缺乏 12 個月閉經的情況下，單次 FSH 測量並不足夠。
iii. 絕育* 或
iv. 同意自簽署 ICF 直到最後一劑試驗藥物後至少 40 週內，與有生育能力的男性發生性行為時，使用高度有效的避孕方法 (請參閱 6.3.1 節)
b. 男性必須絕育*、手術絕育 (曾進行輸精管結紮，且追蹤時精液分析結果呈陰性，或未懷孕的女性伴侶已進行手術絕育)，或自簽署 ICF 直到最後一劑試驗藥物後至少 40 週內，與 WOCBP 發生性行為時，同意使用高度有效的避孕方法
* 僅接受絕對禁慾 (亦即禁慾符合患者的偏好及平日生活型態)。不接受安全期避孕法 (例如日曆法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法)、聲明在試驗期間禁慾和性交中斷法等避孕方式。
3. 經試驗主持人判斷，適合參與試驗
<排除條件>
第 1 部分排除條件
若符合以下任一項條件，即無法參與第 1 部分：
1. 需要永久性呼吸器輔助 (每天使用呼吸器 [侵入式或非侵入式] > 22 小時，連續 > 21 天) 或氣管切開術
2. 任何已知的遺傳變異 (除了 FUS 基因以外) 為 ALS 額顳葉失智症 (FTD) 疾病類群的致病性或可能為其致病性
3. 以下檢驗結果呈陽性：
a. 人類免疫缺陷病毒 (HIV)
b. C 型肝炎 (HCV)，除非先前已治療，且治療結束後血清/血漿 HCV RNA 呈陰性至少 6 個月
c. B 型肝炎表面抗原檢驗具 B 型肝炎病毒 (HBV)，除非正接受核苷酸/核苷類似物治療
4. 醫療病史或身體檢查具臨床意義的異常 (如，篩選前 3 個月內曾發生急性冠心症、篩選前 2 個月內曾進行重大手術)
5. 活動性感染需要全身性抗病毒或抗微生物治療，無法在試驗第 1 天前完成
6. 高血壓控制不良 (血壓 > 160/100 mm Hg)
7. 篩選前 1 年內罹患惡性腫瘤，但不包括已治療成功的皮膚基底或鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌。具其他惡性腫瘤病史且曾接受根治性目的治療的患者，若在 6 個月內未復發，經試驗主持人判斷也可能符合資格。
8. 阻塞性水腦症
9. 引流腦脊髓液的功能性腦室腹腔引流手術或植入 CNS 導管
10. 已知有重大腦部或脊髓疾病，可能影響 LP 程序、CSF 循環或安全性評估，包括腫瘤或 MRI 或電腦斷層 (CT) 檢查異常、蛛網膜下出血、MRI 或眼科檢查顯示顱內壓升高、椎骨狹窄或彎曲、Chiari 畸形、阻塞性水腦症、脊髓空洞症、脊髓拉扯症候群及結締組織疾病，例如 Ehlers-Danlos 症候群和馬凡氏症候群
11. 依試驗主持人判斷，且根據簡易智能測驗 (MMSE) (分數< 20) 或同等評估分數顯示具有非因發育失能所致的顯著認知障礙，臨床失智症或不穩定型精神疾病，包括精神病、自殺意念、自殺企圖或未經治療的重度憂鬱症
12. 同時參加其他介入性臨床試驗
13. 先前或目前在接受任何其他寡核苷酸 (包括小干擾 RNA[siRNA]、tofersen) 治療。本排除條件不適用於 2019 冠狀病毒疾病 (COVID-19) 疫苗接種，可允許 COVID-19 疫苗
14. 篩選前 1 個月或研究藥品的 5 個半衰期內 (以較長時間為準)，接受其他試驗性藥物、生物製劑或醫材治療
15. 曾接受基因治療或細胞移植，或任何其他實驗性腦部手術
16. 預期需要、經試驗主持人判斷而施用的任何抗血小板或抗凝劑治療，依據當地或試驗機構準則及/或試驗主持人諮詢相關治療醫師後，判定在 LP 程序前及/或後暫停並不安全。允許低劑量阿斯匹靈 (≤ 100 mg/天，以單一療法施用)，在 LP 程序期間可以持續使用。
17. 具臨床意義的血小板計數偏低 (定義為 < 100,000/mm3)，凝血檢驗或實驗室檢驗異常，可能造成患者不適合納入
18. 不願意遵守試驗程序，包括試驗計畫書指定的追蹤，或不願意完全配合試驗主持人
19. 有其他情況，依試驗主持人判斷不適合納入本試驗，或可能妨礙患者完成試驗
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
10 人
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全球人數
95 人
