計劃書編號CLEE011A2301
2014-03-31 - 2022-12-31
Phase III
終止收納5
一項併用LEE011與 letrozole 治療不曾接受晚期疾病治療之荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的停經後晚期乳癌女性患者之隨機分配、雙盲、安慰劑對照試驗
-
試驗申請者
台灣諾華股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣諾華股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
適應症
停經後女性之荷爾蒙受體陽性、HER2陰性晚期乳癌
試驗目的
雌激素受體陽性乳癌細胞株試驗指出，雌激素和抗雌激素作用在G1期的前期至中期。G1/S轉換由細胞週期蛋白依賴型激酶(CDK)負責調控，活化細胞週期蛋白－CDK複合體，會使視網膜母細胞瘤蛋白(pRb)磷酸化，導致細胞週期的進行。
過去研究指出乳癌細胞的受體活化會誘發D1型細胞週期蛋白表現增加，而以顯微注射法注入D1型細胞週期蛋白抗體，可抑制這些細胞增生。抗雌激素誘發的雌激素受體陽性乳癌細胞生長停滯，也與D1型細胞週期蛋白的表現降低有關。因此，以 CDK/RB 路徑為目標，具有控制雌激素受體陽性乳癌惡化的潛力。
本試驗將針對不曾接受晚期疾病治療之荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性的停經後晚期乳癌女性患者，相對於安慰劑和 letrozole 合併療法，評估判定LEE011(直接以 pRb 為目標) 和 letrozole 合併療法的療效與安全性。
藥品名稱
LEE011
主成份
LEE011
劑型
tablets
劑量
600
評估指標
主要：比較 LEE011 和 letrozole 合併療法，與安慰劑和 letrozole 合併療法的按實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版定義之無惡化存活期。對象為不曾接受過晚期疾病治療，荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性的停經後晚期乳癌女性患者。
重要次要目標：比較兩個治療組的整體存活期。
重要次要目標：比較兩個治療組的整體存活期。
主要納入條件
納入條件 (摘要)
1. 進行任何試驗相關活動前，患者在簽署同意書時必須是≥18歲的成年女性，並已依當地準則簽署受試者同意書。
2. 罹患晚期 (局部復發或轉移) 乳癌，且無法接受治癒性治療的女性。
3. 患者已停經。停經狀態的定義為：
● 曾接受過雙側卵巢切除術。
● 年齡 ≥60 歲。
● 年齡 <60 歲、已無月經 12 個月以上 (未接受化療、tamoxifen、toremifen 或卵巢抑制)，且濾泡刺激素 (FSH) 和雌二醇濃度落於停經後的範圍內 (依據當地之正常範圍)。
註：因治療而誘發無月經的女性，須接受一系列的 FSH 或雌二醇測量，以確認停經狀態(美國國家癌症資訊網治療指南(NCCN Guidelines) 2014年第2版)。本試驗禁止使用卵巢放射線治療，或含促黃體素釋放激素促效劑 (LH-RHa) (goserelin acetate 或 leuprolide acetate) 的治療，來誘發卵巢抑制。
4. 由當地實驗室經組織學及/或細胞學診斷確認為雌激素受體陽性及/或黃體素受體陽性的乳癌患者。
5. 罹患 HER2 陰性乳癌患者，定義為原位雜交檢驗結果陰性，或免疫組織化學染色法 (IHC) 狀態為 0、1+ 或 2+。若 IHC 為 2+，則當地實驗室所進行的原位雜交 (螢光原位雜交法 [FISH]、顯色原位雜交法 [CISH]，或銀染原位雜交法 [SISH]) 檢驗結果須為陰性。
6. 患者必須符合下列任一條件：
● 腫瘤可量測，亦即依據 RECIST 第 1.1 版的標準，至少有一個可量測之病灶。(曾經接受過放射線或其他局部性治療的腫瘤病灶，必須有清楚的紀錄該區域經過完整的治療後疾病惡化，才可被認為是可量測的病灶) 。
或
● 如果沒有可量測的腫瘤，至少要有一個顯著的溶骨性病灶。(病人沒有可量測的腫瘤，且只有一個曾經接受過放射線治療的顯著溶骨性病灶，若有紀錄證明該骨病灶經放射線治療後疾病惡化，則可參與試驗)。
7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數為 0 分或 1 分。
8. 具有足夠的骨髓及器官功能，依下列實驗室檢驗數值判定(由中央實驗室評估)：
● 絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 x 109/L。
● 血小板 ≥ 100 x 109/L。
● 血紅素 ≥ 9.0 g/dL。
● 血鉀、血鈉、血鈣 (依據血清白蛋白校正)、血鎂和血磷，在中央實驗室認可之正常範圍內。
● 國際標準凝血時間比值 (INR) ≤ 1.5。
● 血清肌酸酐在中央實驗室認可之正常範圍內。
● 無肝轉移的患者，其丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST)，應低於 2.5 × 正常值上限 (ULN)。肝轉移患者的 ALT 和 AST 應 < 5 × ULN。
● 總血清膽紅素 <正常值上限(ULN)；吉伯特氏症候群 (Gilbert’s syndrome) 確診患者，其總膽紅素應 ≤ 3.0 × ULN，且直接膽紅素在中央實驗室認可之正常範圍內。
排除條件 (摘要)
1. 曾使用過任何 CDK4/6 抑制劑。
2. 已知對 LEE011 或 letrozole 其中的成分或賦形劑過敏。
3. 罹患發炎性乳癌的患者。
4. 曾因晚期乳癌接受過任何全身性抗癌療法 (包括荷爾蒙療法及化療) 的患者。
註：
● 曾接受乳癌 (術前) 輔助治療之患者可參加試驗。若先前的 (術前) 輔助治療中包含 letrozole 或 anastrozole ，從治療結束後到隨機分配前的無疾病間隔時間必須超過 12 個月。
● 患者在接受隨機分配前曾使用≤ 14天的letrozole 或 anastrozole治療晚期疾病，可參加本試驗。
● 任何曾進行過的(術前) 輔助抗癌治療都必須在隨機分配前至少5個半衰期或7天前停止(取時間較長者) 。
5. 患者目前正同時使用其他抗腫瘤藥物。
6. 患者開始試驗治療前 14 天內，曾接受重大手術，或尚未從手術的重大副作用復原。
7. 患者自先前的抗癌治療產生的急性副作用，尚未完全恢復至美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準(NCI CTCAE) 第 4.03版之第 1 級或更輕微 (掉髮或其他根據試驗醫師的評估為不具風險的副作用不在此限) 。
8. 患者在隨機分配前 ≤ 4 週曾接受過放射線治療，或 ≤ 2 週曾接受過局部放射線緩和治療，且此類治療之副作用尚未恢復至第 1 級或更輕微 (掉髮除外)，及/或 ≥ 25% 骨髓(R. E. Ellis 1961) 接受過放射線照射。(見附錄4)
9. 患者目前患有其他惡性腫瘤，或隨機分配前 3 年內曾患有其他惡性腫瘤，但接受過適當治療的基底或鱗狀細胞癌、非黑色素皮膚癌，或已切除治癒之子宮頸癌除外。
10. 患者出現中樞神經系統 (CNS) 轉移。
11. 患者有胃腸道 (GI) 功能不全，或可能顯著改變試驗藥物吸收的腸胃道疾病 (例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除)。
12. 已知患有 (HIV) 感染病史 (不強制檢驗)。
13. 同時患有其他嚴重及/或控制不良的疾病，且根據試驗主持人的判斷，患者應禁止參與臨床試驗 (例如慢性胰臟炎、慢性活性肝炎等)。
14. 目前患有活性心臟疾病，或曾有心臟功能異常病史，包含下列任何一項：
● 參加試驗前 12 個月內，曾發生心絞痛、有症狀之心包膜炎，或心肌梗塞。
● 病歷記載有鬱血性心臟衰竭 (紐約心臟學會功能分類標準第 III-IV 級)病史。
● 病歷記載有心肌病變。
● 多時閘心室造影 (MUGA) 掃描或心臟超音波檢查 (ECHO)，顯示左心室射出分率 (LVEF) < 50%。
● 過去 12 個月內曾發生任何心律不整，例如心室性、心室上、結節性心律不整，或傳導異常。
● 篩選期時出現下列任何心臟參數：心搏過緩 (休息時心跳速率 < 50)、心搏過速 (休息時心跳速率 > 90)、PR 間期 > 220 msec、QRS 間期 >109 msec 或 QTcF >450 msec。
● 收縮壓 >160 或 <90 mmHg。
15. 患者正在服用下列任何藥物，並且無法在試驗治療開始7天前停藥(內容詳見附錄 1)：
● 已知為強效 CYP3A4/5 誘發劑或抑制劑的藥物。
● 已知具有延長 QT 間期，或誘發尖端扭轉型心室性心搏過速 (torsades de pointes) 風險的藥物。
● 治療濃度範圍狹隘且主要經由 CYP3A4/5 代謝的藥物。
● 中草藥
16. 患者目前正在使用全身性皮質類固醇，或開始試驗治療前 ≤ 2 週曾使用全身性皮質類固醇，或尚未完全從此類治療的副作用康復。
註：允許以下列方式使用皮質類固醇：單次使用、局部使用 (例如治療出疹)、吸入式噴霧 (例如治療阻塞性呼吸道疾病)、眼藥水或局部注射 (例如關節內注射)。
1. 進行任何試驗相關活動前，患者在簽署同意書時必須是≥18歲的成年女性，並已依當地準則簽署受試者同意書。
2. 罹患晚期 (局部復發或轉移) 乳癌，且無法接受治癒性治療的女性。
3. 患者已停經。停經狀態的定義為：
● 曾接受過雙側卵巢切除術。
● 年齡 ≥60 歲。
● 年齡 <60 歲、已無月經 12 個月以上 (未接受化療、tamoxifen、toremifen 或卵巢抑制)，且濾泡刺激素 (FSH) 和雌二醇濃度落於停經後的範圍內 (依據當地之正常範圍)。
註：因治療而誘發無月經的女性，須接受一系列的 FSH 或雌二醇測量，以確認停經狀態(美國國家癌症資訊網治療指南(NCCN Guidelines) 2014年第2版)。本試驗禁止使用卵巢放射線治療，或含促黃體素釋放激素促效劑 (LH-RHa) (goserelin acetate 或 leuprolide acetate) 的治療，來誘發卵巢抑制。
4. 由當地實驗室經組織學及/或細胞學診斷確認為雌激素受體陽性及/或黃體素受體陽性的乳癌患者。
5. 罹患 HER2 陰性乳癌患者，定義為原位雜交檢驗結果陰性，或免疫組織化學染色法 (IHC) 狀態為 0、1+ 或 2+。若 IHC 為 2+，則當地實驗室所進行的原位雜交 (螢光原位雜交法 [FISH]、顯色原位雜交法 [CISH]，或銀染原位雜交法 [SISH]) 檢驗結果須為陰性。
6. 患者必須符合下列任一條件：
● 腫瘤可量測，亦即依據 RECIST 第 1.1 版的標準，至少有一個可量測之病灶。(曾經接受過放射線或其他局部性治療的腫瘤病灶，必須有清楚的紀錄該區域經過完整的治療後疾病惡化，才可被認為是可量測的病灶) 。
或
● 如果沒有可量測的腫瘤，至少要有一個顯著的溶骨性病灶。(病人沒有可量測的腫瘤，且只有一個曾經接受過放射線治療的顯著溶骨性病灶，若有紀錄證明該骨病灶經放射線治療後疾病惡化，則可參與試驗)。
7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數為 0 分或 1 分。
8. 具有足夠的骨髓及器官功能，依下列實驗室檢驗數值判定(由中央實驗室評估)：
● 絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 x 109/L。
● 血小板 ≥ 100 x 109/L。
● 血紅素 ≥ 9.0 g/dL。
● 血鉀、血鈉、血鈣 (依據血清白蛋白校正)、血鎂和血磷，在中央實驗室認可之正常範圍內。
● 國際標準凝血時間比值 (INR) ≤ 1.5。
● 血清肌酸酐在中央實驗室認可之正常範圍內。
● 無肝轉移的患者，其丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST)，應低於 2.5 × 正常值上限 (ULN)。肝轉移患者的 ALT 和 AST 應 < 5 × ULN。
● 總血清膽紅素 <正常值上限(ULN)；吉伯特氏症候群 (Gilbert’s syndrome) 確診患者，其總膽紅素應 ≤ 3.0 × ULN，且直接膽紅素在中央實驗室認可之正常範圍內。
排除條件 (摘要)
1. 曾使用過任何 CDK4/6 抑制劑。
2. 已知對 LEE011 或 letrozole 其中的成分或賦形劑過敏。
3. 罹患發炎性乳癌的患者。
4. 曾因晚期乳癌接受過任何全身性抗癌療法 (包括荷爾蒙療法及化療) 的患者。
註：
● 曾接受乳癌 (術前) 輔助治療之患者可參加試驗。若先前的 (術前) 輔助治療中包含 letrozole 或 anastrozole ，從治療結束後到隨機分配前的無疾病間隔時間必須超過 12 個月。
● 患者在接受隨機分配前曾使用≤ 14天的letrozole 或 anastrozole治療晚期疾病，可參加本試驗。
● 任何曾進行過的(術前) 輔助抗癌治療都必須在隨機分配前至少5個半衰期或7天前停止(取時間較長者) 。
5. 患者目前正同時使用其他抗腫瘤藥物。
6. 患者開始試驗治療前 14 天內，曾接受重大手術，或尚未從手術的重大副作用復原。
7. 患者自先前的抗癌治療產生的急性副作用，尚未完全恢復至美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準(NCI CTCAE) 第 4.03版之第 1 級或更輕微 (掉髮或其他根據試驗醫師的評估為不具風險的副作用不在此限) 。
8. 患者在隨機分配前 ≤ 4 週曾接受過放射線治療，或 ≤ 2 週曾接受過局部放射線緩和治療，且此類治療之副作用尚未恢復至第 1 級或更輕微 (掉髮除外)，及/或 ≥ 25% 骨髓(R. E. Ellis 1961) 接受過放射線照射。(見附錄4)
9. 患者目前患有其他惡性腫瘤，或隨機分配前 3 年內曾患有其他惡性腫瘤，但接受過適當治療的基底或鱗狀細胞癌、非黑色素皮膚癌，或已切除治癒之子宮頸癌除外。
10. 患者出現中樞神經系統 (CNS) 轉移。
11. 患者有胃腸道 (GI) 功能不全，或可能顯著改變試驗藥物吸收的腸胃道疾病 (例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除)。
12. 已知患有 (HIV) 感染病史 (不強制檢驗)。
13. 同時患有其他嚴重及/或控制不良的疾病，且根據試驗主持人的判斷，患者應禁止參與臨床試驗 (例如慢性胰臟炎、慢性活性肝炎等)。
14. 目前患有活性心臟疾病，或曾有心臟功能異常病史，包含下列任何一項：
● 參加試驗前 12 個月內，曾發生心絞痛、有症狀之心包膜炎，或心肌梗塞。
● 病歷記載有鬱血性心臟衰竭 (紐約心臟學會功能分類標準第 III-IV 級)病史。
● 病歷記載有心肌病變。
● 多時閘心室造影 (MUGA) 掃描或心臟超音波檢查 (ECHO)，顯示左心室射出分率 (LVEF) < 50%。
● 過去 12 個月內曾發生任何心律不整，例如心室性、心室上、結節性心律不整，或傳導異常。
● 篩選期時出現下列任何心臟參數：心搏過緩 (休息時心跳速率 < 50)、心搏過速 (休息時心跳速率 > 90)、PR 間期 > 220 msec、QRS 間期 >109 msec 或 QTcF >450 msec。
● 收縮壓 >160 或 <90 mmHg。
15. 患者正在服用下列任何藥物，並且無法在試驗治療開始7天前停藥(內容詳見附錄 1)：
● 已知為強效 CYP3A4/5 誘發劑或抑制劑的藥物。
● 已知具有延長 QT 間期，或誘發尖端扭轉型心室性心搏過速 (torsades de pointes) 風險的藥物。
● 治療濃度範圍狹隘且主要經由 CYP3A4/5 代謝的藥物。
● 中草藥
16. 患者目前正在使用全身性皮質類固醇，或開始試驗治療前 ≤ 2 週曾使用全身性皮質類固醇，或尚未完全從此類治療的副作用康復。
註：允許以下列方式使用皮質類固醇：單次使用、局部使用 (例如治療出疹)、吸入式噴霧 (例如治療阻塞性呼吸道疾病)、眼藥水或局部注射 (例如關節內注射)。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
19 人
-
全球人數
668 人
