計劃書編號D7987C00001
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT05775159
試驗執行中
2023-01-30 - 2028-11-27
Phase II
召募中8
一項第 II 期、開放性、多種藥物、多中心的主要試驗計畫書，評估新型免疫調節劑單藥療法與合併抗癌藥物用於晚期肝膽癌症參與者的療效和安全性 (GEMINI-Hepatobiliary)
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試驗申請者
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
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實際收案人數
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適應症
晚期肝膽癌症患者
試驗目的
我們正在進行這項試驗，以深入瞭解 MEDI5752 、AZD2936的療效、安全性、耐受性、藥物動力學和免疫原性，也希望更瞭解所研究的疾病和相關健康問題。
MEDI5752（一種由實驗室製造的抗體）可結合至免疫細胞上的兩種受體（受體是位於細胞表面的蛋白質）；一種稱為細胞程式死亡蛋白-1 (programmed cell death protein-1, PD-1)，另一種則稱為細胞毒性 T 淋巴球相關抗原 4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)。MEDI5752 的雙特異形式，可達到只用一種藥物便阻斷這兩種訊號的效果，我們希望透過阻斷這些受體，免疫細胞將增強免疫系統偵測和對抗癌症的能力。
AZD2936 是一種對抗人類 PD-1 和具有免疫球蛋白和免疫受體酪胺酸抑制模體結構域的 T 細胞免疫受體 (T cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains, TIGIT) 的雙特異性、人類化抗體。在臨床前試驗中，AZD2936 對 TIGIT 和 PD-1 的雙重阻斷增強了人類 T 細胞功能，並促進了抗腫瘤免疫反應。
藥品名稱
MEDI5752
AVASTIN
LENVIMA
AZD2936
AVASTIN
LENVIMA
AZD2936
主成份
MEDI5752
Bevacizumab
Lenvatinib
AZD2936
Bevacizumab
Lenvatinib
AZD2936
劑型
IV Infusion
IV Infusion
PO
IV Infusion
IV Infusion
PO
IV Infusion
劑量
250 mg/vial
25 mg/mL
8 mg QD for body weight < 60 kg or 12 mg QD for body weight ? 60 kg
750 mg
25 mg/mL
8 mg QD for body weight < 60 kg or 12 mg QD for body weight ? 60 kg
750 mg
評估指標
療效
HCC 子試驗 1：
• ORR 的定義為具有經確認 CR 或經確認 PR 的參與者比例，由當地試驗中心的試驗主持人依據 RECIST 1.1 判定。
• 分析將包括反應可評估分析集內的參與者。參與者將根據其被分配的試驗介入接受分析。
• 自第一劑起、直至惡化，或者如果無惡化時，則直至最後一次可評估之評估期間取得的資料，都將納入 ORR 評估，無論參與者是否停止治療。在無反應或無惡化的情況下停止治療、接受後續療法，接著產生反應的參與者，將不會被納為 ORR 反應者。
• 關注的評估項目為 ORR 的估計值。
BTC 子試驗 2：
•關注的評估項目為第一劑後 6 個月時的 PFS (PFS6) 里程碑估計值。
•PFS 的定義為，自開始試驗介入治療起，直到由當地試驗中心的試驗主持人依照 RECIST 1.1 評估為惡化，或在沒有惡化的情況下因任何原因死亡所經過的時間，以先發生者為準。
•PFS 分析將包括全分析集內的參與者。參與者將根據其被分配到的試驗介入治療接受分析，不論參與者是否退出治療、接受另一種抗癌療法，或在根據 RECIST 1.1 判定的惡化前出現臨床上的惡化。然而，如果參與者在連續錯過 ≥ 2 次回診後立即惡化或死亡，該參與者將被設限在 2 次錯過回診前的最後一次可評量評估時。
安全性及耐受性
• 不良事件 (AE)、特別關注不良事件 (AESI)、嚴重不良事件 (SAE) 和導致治療停止之 AE 的發生率
分析將包括安全性分析集內的參與者。
參與者將根據其實際接受的試驗介入接受分析。
HCC 子試驗 1：
• ORR 的定義為具有經確認 CR 或經確認 PR 的參與者比例，由當地試驗中心的試驗主持人依據 RECIST 1.1 判定。
• 分析將包括反應可評估分析集內的參與者。參與者將根據其被分配的試驗介入接受分析。
• 自第一劑起、直至惡化，或者如果無惡化時，則直至最後一次可評估之評估期間取得的資料，都將納入 ORR 評估，無論參與者是否停止治療。在無反應或無惡化的情況下停止治療、接受後續療法，接著產生反應的參與者，將不會被納為 ORR 反應者。
• 關注的評估項目為 ORR 的估計值。
BTC 子試驗 2：
•關注的評估項目為第一劑後 6 個月時的 PFS (PFS6) 里程碑估計值。
•PFS 的定義為，自開始試驗介入治療起，直到由當地試驗中心的試驗主持人依照 RECIST 1.1 評估為惡化，或在沒有惡化的情況下因任何原因死亡所經過的時間，以先發生者為準。
•PFS 分析將包括全分析集內的參與者。參與者將根據其被分配到的試驗介入治療接受分析，不論參與者是否退出治療、接受另一種抗癌療法，或在根據 RECIST 1.1 判定的惡化前出現臨床上的惡化。然而，如果參與者在連續錯過 ≥ 2 次回診後立即惡化或死亡，該參與者將被設限在 2 次錯過回診前的最後一次可評量評估時。
安全性及耐受性
• 不良事件 (AE)、特別關注不良事件 (AESI)、嚴重不良事件 (SAE) 和導致治療停止之 AE 的發生率
分析將包括安全性分析集內的參與者。
參與者將根據其實際接受的試驗介入接受分析。
主要納入條件
子試驗1
納入條件
只有在符合以下所有納入條件時，才有資格納入本試驗：
知情同意
1. 有能力簽署受試者同意書，其包含遵從受試者同意書及本試驗計畫書所列的要求與限制。
2. 在進行任何必要性試驗特定程序、採樣與分析之前，先提供已簽署且註明日期的書面受試者同意書。
3. 在收集用於選擇性基因分析的檢體之前，先提供已簽署且標註日期的書面受試者同意書。不同意選擇性基因研究的參與者仍將符合主試驗參與資格。（台灣不參與選擇性基因研究）
年齡
4. 簽署受試者同意書時年齡大於等於18 歲。（簽署同意書時依台灣法令規定已經成年者)
參與者類型與疾病特性
5. 體重 ＞ 35 kg
6. 根據組織病理學確認患有局部晚期或轉移性和／或無法切除的肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)
7. 世界衛生組織(World Health Organization，WHO)/美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG) 體能狀態為 0 或 1
8. 之前未接受過HCC 全身性療法
9. 不得有資格以局部區域性療法治療無法切除的 HCC。對於在 HCC 局部區域性療法後惡化的參與者，必須在本試驗基準期的大於等於 28 天前完成局部區域性療法
10. 巴塞隆納臨床肝癌分期 (Barcelona Clinic Liver Cancer classification，BCLC) B 期（沒有資格接受局部區域性療法）或 C 期
11. 內科-肝硬化 (Child-Pugh) 分數 A 級
12. 至少有 1 個可測量且先前未接受輻射的病灶，可用電腦斷層掃描 (computerized tomography，CT 或磁振造影(magnetic resonance imaging，MRI) 在基準期時準確測得最長直徑大於等於10 mm（淋巴結除外，淋巴結必須短軸大於等於 15 mm），並且適用於根據實體腫瘤反應評估標準(The Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST) 1.1 指引準確地重複測量。先前接受消融或經動脈化學栓塞 (Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE) 後惡化的病灶，若符合這些條件，則為可測量
13. 具有充足的器官和骨髓功能，定義如下。條件「(a)」、「(b)」、「(c)」和「(f)」，在開始接受第一劑前 14 天內，不可利用輸血、輸注或生長因子支持來達成
(a) 血紅素大於等於 9 g/dL
(b) 絕對嗜中性白血球計數大於等於 1.5 × 10^9/L
(c) 血小板計數大於等於 75 × 10^9/L
(d) 總膽紅素 (Total Bilirubin，TBL)小於等於2.0× 正常值上限 (Upper Limit of Normal，ULN)
(e) 天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate Transaminase，AST) 和丙胺酸轉胺酶 (Alanine Aminotransferase，ALT) 小於等於 5 × ULN
(f) 白蛋白 大於等於 2.8 g/dL
(g) 國際標準化比值 (International Normalized Ratio，INR) 小於等於 1.6 × ULN。註：對於未患有肝硬化的參與者，因預防性抗凝血劑（例如心房顫動）引起的 INR 延長可以是例外
(h)尿液試紙讀值為小於2+的蛋白尿（開始試驗治療前 7 天內）。基準期尿液試紙檢測顯示有大於等於2+ 蛋白尿的參與者將進行一次 24 小時尿液收集，以進行蛋白尿定量評估且 24 小時內的蛋白質必須小於1 g。每24 小時尿蛋白大於等於1 g的參與者將不符合參與資格。
(i) 依據 Cockcroft Gault 公式（使用實際體重）判定肌酸酐清除率 (Creatinine Clearance，CrCL) 計算值大於等於 45 mL/分鐘，或以 24 小時尿液 CrCL 判定
男性
CrCL (mL/分鐘) = (體重(kg)x(140-年齡))/(72x血清肌酸酐(mg/dL))
女性：
CrCL (mL/分鐘) = (體重(kg)x(140-年齡)x0.85)/(72x血清肌酸酐(mg/dL))
(j) 以 Fridericia 公式校正後的 QT 間期 (QTcF) 小於等於 480 毫秒
(k) 根據心臟超音波或多頻道心室功能攝影評估的左心室射出分率(Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF) 大於等於 50%
(l) 肌鈣蛋白 I 或 T 小於等於 ULN（依據機構指引和／或由試驗主持人判定為沒有臨床意義）
其他
14. 願意且能夠提供足夠的腫瘤檢體（新鮮檢體，或在治療分配 小於等於 2 年前的庫存檢體），用於生物標記分析
15. 患有B 型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV) 感染（其特徵為B 型肝炎病毒表面抗原[Hepatitis B surface antigen，HBsAg] 和／或B型肝炎核心[Hepatitis B core，HBc]抗體 陽性，且可測得 HBV DNA [大於等於10 IU/mL 或高於當地實驗室的檢測限制值]）的參與者，必須在接受治療分配前依據機構實務接受抗病毒療法，以便在納入前顯示 HBV 穩定的證據或病毒反應徵象（例如：HBV DNA 濃度降低）。參與者必須在試驗期間和最後一劑試驗藥物後 6 個月內，持續接受抗病毒療法。HBc 抗體檢測結果呈陽性且無法測得 HBV DNA（＜10 IU/mL 或低於當地實驗室的檢測限制值）的參與者無需接受抗病毒療法，除非 HBV DNA 在治療期間超過 10 IU/mL 或達到當地實驗室的可檢測限制值。同時患有 HBV 和 D型肝炎病毒(Hepatitis D，HDV) 活動性感染的參與者不符合資格。
16. 患有C型肝炎病毒(Hepatitis C，HCV) 感染的參與者必須經確診患有 HCV，其特徵為納入時有可測得的 HCV RNA 或抗 HCV 抗體。患有活動性 HCV 感染的參與者，在本試驗中必須依據當地機構實務進行管理。
17. 參與者在篩選時的預期壽命必須至少為 12 週。
生育
18. 有處於停經後狀態的證據，或女性停經前參與者的尿液或血清驗孕結果為陰性。
19. 具生育能力的女性：
(a) 在篩選時和在初始試驗介入前，在篩選時和每次施用試驗藥物之前，驗孕結果必須呈陰性
(b) 若與未絕育的男性伴侶有性生活，必須從篩選起使用至少一種高度有效的避孕方法，且必須同意在最後一劑試驗介入後的指定天數內繼續使用此類預防措施：
MEDI5752：3 個月（即 90 天）
Bevacizumab：6 個月（即 180 天）
Lenvatinib：1 個月（即 30 天）
(c) 強烈建議具生育能力女性參與者之未絕育男性伴侶自篩選到最後一劑試驗用藥品後上述指定天數內，使用男用保險套加上殺精劑（註：男用保險套作為唯一的避孕方法並不可靠）。
20. 女性參與者自篩選起至最後一劑試驗介入後上述指定天數內，不得哺餵母乳，也不得捐贈或為自用而採集卵子。與具生育能力女性伴侶有性生活的未絕育男性參與者，必須從篩選起使用保險套加上殺精劑，且必須同意在最後一劑試驗用藥品後以上述指定天數繼續使用此預防措施。 （註：男用保險套作為唯一的避孕方法並不可靠）。強烈建議男性參與者的女性伴侶，在此期間也應使用至少一種高度有效的避孕方法。此外，男性參與者在試驗期間及最後一劑試驗藥物後的上述指定天數內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。
子試驗2
納入條件
只有在符合以下所有納入條件時，參與者才有資格納入本試驗：
知情同意
1. 有能力簽署受試者同意書，包含遵從受試者同意書及本試驗計畫書所列之要求與限制。
2. 在進行任何必要性試驗特定程序、採樣與分析之前，先提供已簽署且註明日期的書面受試者同意書。
3. 在蒐集用於選擇性基因學分析的檢體之前，提供已簽署且註明日期的書面受試者同意書。（臺灣不參與選擇性基因研究）
年齡
4. 篩選時年齡 ≥ 18 歲。
參與者類型與疾病特性
5. 身體質量指數 (BMI) ＞ 17
6. 經組織學檢查確認患有無法切除的晚期或轉移性膽道腺癌，包括膽管癌（肝內或肝外）和膽囊癌。
(a) 患有先前未接受治療之無法切除或轉移性疾病的參與者。
(b) 在接受治癒性手術的 ＞ 6 個月後以及在完成輔助療法（化療和／或放療，若曾接受）的 ＞ 6 個月後疾病復發的參與者。
7. 納入時的世界衛生組織(World Health Organization，WHO)/美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG) 體能狀態分數為 0-1。
8. 至少有 1 處目標病灶在基準期時根據實體腫瘤反應評估標準(The Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST) 1.1 判定為目標病灶 (Target Lesion，TL)。
9. 未曾接受免疫介導性療法，包括但不限於其他的抗 CTLA-4、抗 TIGIT、抗淋巴細胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3，LAG3）、抗T細胞免疫球蛋白及含黏蛋白結構域之分子3 (T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3，TIM3)、抗 PD-1、抗細胞程式死亡蛋白配體-1 (programmed cell death protein ligand-1，PD-L1)、抗 PD-L2 抗體，不包括治療性抗癌疫苗。
10. 具有充足的器官和骨髓功能，定義如下。條件「a」、「b」、「c」不可利用在開始接受第一劑前 14 天內進行的輸血、輸注或生長因子支持來達成：
(a) 血紅素 ≥ 9.0 g/dL。
(b) 絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 109/L。
(c) 血小板計數 ≥ 100 × 109/L。
(d) 若參與者未患有吉伯特氏症候群，血清膽紅素 ≤ 1.5 × 正常值上限 (Upper Limit of Normal，ULN)；若參與者患有吉伯特氏症候群，血清膽紅素 ≤ 3 × ULN。任何有臨床意義的膽道阻塞均應在治療分配前緩解。
(e) 丙胺酸轉胺酶 (Alanine Aminotransferase，ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate Transaminase，AST) ≤ 2.5 × ULN；對於有肝轉移的參與者，ALT 和 AST ≤ 5 × ULN。
(f) 白蛋白 ≥ 2.8 g/dL
(g) 國際標準化比值 (International Normalized Ratio，INR) ≤ 1.6
(h) 根據 24 小時尿液測定的清除率 (Clearance，CL) ＞ 50 mL/min，或依據 Cockcroft-Gault 公式計算（使用實際體重）：
1. 男性
肌酸酐 CL (mL/分鐘) = (體重(kg)x(140-年齡))/(72x血清肌酸酐(mg/dL))
2. 女性：
肌酸酐 CL (mL/分鐘) = (體重(kg)x(140-年齡)x0.85)/(72x血清肌酸酐(mg/dL))
(i) QT 間期 (QTcF) ≤ 480 毫秒
(j) 根據心臟超音波或多頻道心室功能攝影評估的左心室射出分率(Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF) ≥ 50%
(k) 肌鈣蛋白 I 或 T ≤ ULN（依據機構指引和／或由試驗主持人判定為沒有臨床意義）
11. 參與者在篩選時的預期壽命必須至少為 12 週。
其他
12. 願意且能夠提供足夠的腫瘤檢體（新鮮或於治療分配前 ≤ 2 年留存）用於生物標記分析（用於切片的腫瘤病灶不應是作為 RECIST TL 的病灶，除非沒有適合切片的其他病灶）。
13. 患有B 型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV) 感染（其特徵為B 型肝炎病毒表面抗原[Hepatitis B surface antigen，HBsAg] 和／或抗B型肝炎核心[Hepatitis B core，HBc] 陽性，且可測得 HBV DNA [≥10 IU/mL 或高於當地實驗室的最低檢測濃度]）的參與者，必須在接受隨機分配前依據機構實務接受抗病毒療法，以確保充分的病毒抑制。參與者必須在試驗期間和最後一劑試驗藥物後 6 個月內，持續接受抗病毒療法。抗 HBc 檢測結果呈陽性且無法測得 HBV DNA（＜10 IU/mL 或低於當地實驗室的檢測限制值）的參與者無需接受抗病毒療法，除非 HBV DNA 在治療期間超過 10 IU/mL 或達到當地實驗室的最低檢測濃度。由抗C型肝炎病毒 (Hepatitis C，HCV)抗體陽性證據證明患有 HBV 和 HCV 活動性共同感染的參與者，以及活動性共同感染 HBV 和 D 型肝炎病毒的參與者，不符合參與資格。
生育
14. 有處於停經後狀態的證據，或女性停經前參與者的尿液或血清驗孕結果為陰性。
15. 具生育能力的女性：
(a) 篩選時和初次試驗介入前的驗孕結果必須為陰性
(b) 若與未絕育的男性伴侶有性生活，必須從篩選起使用至少一種高度有效的避孕方法，且必須同意在最後一劑試驗介入後的指定天數內繼續使用此類預防措施：
AZD2936：4 個月（即：120 天）
MEDI5752：3 個月（即 90 天）
Gemcitabine/cisplatin：6 個月（即：180 天）
(c) 強烈建議具生育能力女性參與者之未絕育男性伴侶自篩選到最後一劑試驗介入後上述指定天數內，使用男用保險套加上殺精劑（註：若作為唯一的避孕方法使用，男用保險套並不可靠）。
16. 女性參與者自篩選起至最後一劑試驗介入後上述指定天數內，不得哺餵母乳，也不得捐贈或為自用而採集卵子。
17. 與具生育能力女性伴侶有性生活的未絕育男性參與者，必須從篩選起使用保險套加上殺精劑，且必須同意在最後一劑試驗介入後上述指定天數內繼續使用此預防措施。（註：若將男用保險套作為唯一的避孕方法使用，效果並不可靠)。強烈建議男性參與者的女性伴侶，在此期間也應使用至少一種高度有效的避孕方法。此外，男性參與者在試驗期間及最後一劑試驗介入後的上述指定天數內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。子試驗1
納入條件
只有在符合以下所有納入條件時，才有資格納入本試驗：
知情同意
1. 有能力簽署受試者同意書，其包含遵從受試者同意書及本試驗計畫書所列的要求與限制。
2. 在進行任何必要性試驗特定程序、採樣與分析之前，先提供已簽署且註明日期的書面受試者同意書。
3. 在收集用於選擇性基因分析的檢體之前，先提供已簽署且標註日期的書面受試者同意書。不同意選擇性基因研究的參與者仍將符合主試驗參與資格。（台灣不參與選擇性基因研究）
年齡
4. 簽署受試者同意書時年齡大於等於18 歲。（簽署同意書時依台灣法令規定已經成年者)
參與者類型與疾病特性
5. 體重 ＞ 35 kg
6. 根據組織病理學確認患有局部晚期或轉移性和／或無法切除的肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)
7. 世界衛生組織(World Health Organization，WHO)/美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG) 體能狀態為 0 或 1
8. 之前未接受過HCC 全身性療法
9. 不得有資格以局部區域性療法治療無法切除的 HCC。對於在 HCC 局部區域性療法後惡化的參與者，必須在本試驗基準期的大於等於 28 天前完成局部區域性療法
10. 巴塞隆納臨床肝癌分期 (Barcelona Clinic Liver Cancer classification，BCLC) B 期（沒有資格接受局部區域性療法）或 C 期
11. 內科-肝硬化 (Child-Pugh) 分數 A 級
12. 至少有 1 個可測量且先前未接受輻射的病灶，可用電腦斷層掃描 (computerized tomography，CT 或磁振造影(magnetic resonance imaging，MRI) 在基準期時準確測得最長直徑大於等於10 mm（淋巴結除外，淋巴結必須短軸大於等於 15 mm），並且適用於根據實體腫瘤反應評估標準(The Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST) 1.1 指引準確地重複測量。先前接受消融或經動脈化學栓塞 (Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE) 後惡化的病灶，若符合這些條件，則為可測量
13. 具有充足的器官和骨髓功能，定義如下。條件「(a)」、「(b)」、「(c)」和「(f)」，在開始接受第一劑前 14 天內，不可利用輸血、輸注或生長因子支持來達成
(a) 血紅素大於等於 9 g/dL
(b) 絕對嗜中性白血球計數大於等於 1.5 × 10^9/L
(c) 血小板計數大於等於 75 × 10^9/L
(d) 總膽紅素 (Total Bilirubin，TBL)小於等於2.0× 正常值上限 (Upper Limit of Normal，ULN)
(e) 天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate Transaminase，AST) 和丙胺酸轉胺酶 (Alanine Aminotransferase，ALT) 小於等於 5 × ULN
(f) 白蛋白 大於等於 2.8 g/dL
(g) 國際標準化比值 (International Normalized Ratio，INR) 小於等於 1.6 × ULN。註：對於未患有肝硬化的參與者，因預防性抗凝血劑（例如心房顫動）引起的 INR 延長可以是例外
(h)尿液試紙讀值為小於2+的蛋白尿（開始試驗治療前 7 天內）。基準期尿液試紙檢測顯示有大於等於2+ 蛋白尿的參與者將進行一次 24 小時尿液收集，以進行蛋白尿定量評估且 24 小時內的蛋白質必須小於1 g。每24 小時尿蛋白大於等於1 g的參與者將不符合參與資格。
(i) 依據 Cockcroft Gault 公式（使用實際體重）判定肌酸酐清除率 (Creatinine Clearance，CrCL) 計算值大於等於 45 mL/分鐘，或以 24 小時尿液 CrCL 判定
男性
CrCL (mL/分鐘) = (體重(kg)x(140-年齡))/(72x血清肌酸酐(mg/dL))
女性：
CrCL (mL/分鐘) = (體重(kg)x(140-年齡)x0.85)/(72x血清肌酸酐(mg/dL))
(j) 以 Fridericia 公式校正後的 QT 間期 (QTcF) 小於等於 480 毫秒
(k) 根據心臟超音波或多頻道心室功能攝影評估的左心室射出分率(Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF) 大於等於 50%
(l) 肌鈣蛋白 I 或 T 小於等於 ULN（依據機構指引和／或由試驗主持人判定為沒有臨床意義）
其他
14. 願意且能夠提供足夠的腫瘤檢體（新鮮檢體，或在治療分配 小於等於 2 年前的庫存檢體），用於生物標記分析
15. 患有B 型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV) 感染（其特徵為B 型肝炎病毒表面抗原[Hepatitis B surface antigen，HBsAg] 和／或B型肝炎核心[Hepatitis B core，HBc]抗體 陽性，且可測得 HBV DNA [大於等於10 IU/mL 或高於當地實驗室的檢測限制值]）的參與者，必須在接受治療分配前依據機構實務接受抗病毒療法，以便在納入前顯示 HBV 穩定的證據或病毒反應徵象（例如：HBV DNA 濃度降低）。參與者必須在試驗期間和最後一劑試驗藥物後 6 個月內，持續接受抗病毒療法。HBc 抗體檢測結果呈陽性且無法測得 HBV DNA（＜10 IU/mL 或低於當地實驗室的檢測限制值）的參與者無需接受抗病毒療法，除非 HBV DNA 在治療期間超過 10 IU/mL 或達到當地實驗室的可檢測限制值。同時患有 HBV 和 D型肝炎病毒(Hepatitis D，HDV) 活動性感染的參與者不符合資格。
16. 患有C型肝炎病毒(Hepatitis C，HCV) 感染的參與者必須經確診患有 HCV，其特徵為納入時有可測得的 HCV RNA 或抗 HCV 抗體。患有活動性 HCV 感染的參與者，在本試驗中必須依據當地機構實務進行管理。
17. 參與者在篩選時的預期壽命必須至少為 12 週。
生育
18. 有處於停經後狀態的證據，或女性停經前參與者的尿液或血清驗孕結果為陰性。
19. 具生育能力的女性：
(a) 在篩選時和在初始試驗介入前，在篩選時和每次施用試驗藥物之前，驗孕結果必須呈陰性
(b) 若與未絕育的男性伴侶有性生活，必須從篩選起使用至少一種高度有效的避孕方法，且必須同意在最後一劑試驗介入後的指定天數內繼續使用此類預防措施：
MEDI5752：3 個月（即 90 天）
Bevacizumab：6 個月（即 180 天）
Lenvatinib：1 個月（即 30 天）
(c) 強烈建議具生育能力女性參與者之未絕育男性伴侶自篩選到最後一劑試驗用藥品後上述指定天數內，使用男用保險套加上殺精劑（註：男用保險套作為唯一的避孕方法並不可靠）。
20. 女性參與者自篩選起至最後一劑試驗介入後上述指定天數內，不得哺餵母乳，也不得捐贈或為自用而採集卵子。與具生育能力女性伴侶有性生活的未絕育男性參與者，必須從篩選起使用保險套加上殺精劑，且必須同意在最後一劑試驗用藥品後以上述指定天數繼續使用此預防措施。 （註：男用保險套作為唯一的避孕方法並不可靠）。強烈建議男性參與者的女性伴侶，在此期間也應使用至少一種高度有效的避孕方法。此外，男性參與者在試驗期間及最後一劑試驗藥物後的上述指定天數內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。
子試驗2
納入條件
只有在符合以下所有納入條件時，參與者才有資格納入本試驗：
知情同意
1. 有能力簽署受試者同意書，包含遵從受試者同意書及本試驗計畫書所列之要求與限制。
2. 在進行任何必要性試驗特定程序、採樣與分析之前，先提供已簽署且註明日期的書面受試者同意書。
3. 在蒐集用於選擇性基因學分析的檢體之前，提供已簽署且註明日期的書面受試者同意書。（臺灣不參與選擇性基因研究）
年齡
4. 篩選時年齡 ≥ 18 歲。
參與者類型與疾病特性
5. 身體質量指數 (BMI) ＞ 17
6. 經組織學檢查確認患有無法切除的晚期或轉移性膽道腺癌，包括膽管癌（肝內或肝外）和膽囊癌。
(a) 患有先前未接受治療之無法切除或轉移性疾病的參與者。
(b) 在接受治癒性手術的 ＞ 6 個月後以及在完成輔助療法（化療和／或放療，若曾接受）的 ＞ 6 個月後疾病復發的參與者。
7. 納入時的世界衛生組織(World Health Organization，WHO)/美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG) 體能狀態分數為 0-1。
8. 至少有 1 處目標病灶在基準期時根據實體腫瘤反應評估標準(The Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST) 1.1 判定為目標病灶 (Target Lesion，TL)。
9. 未曾接受免疫介導性療法，包括但不限於其他的抗 CTLA-4、抗 TIGIT、抗淋巴細胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3，LAG3）、抗T細胞免疫球蛋白及含黏蛋白結構域之分子3 (T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3，TIM3)、抗 PD-1、抗細胞程式死亡蛋白配體-1 (programmed cell death protein ligand-1，PD-L1)、抗 PD-L2 抗體，不包括治療性抗癌疫苗。
10. 具有充足的器官和骨髓功能，定義如下。條件「a」、「b」、「c」不可利用在開始接受第一劑前 14 天內進行的輸血、輸注或生長因子支持來達成：
(a) 血紅素 ≥ 9.0 g/dL。
(b) 絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 109/L。
(c) 血小板計數 ≥ 100 × 109/L。
(d) 若參與者未患有吉伯特氏症候群，血清膽紅素 ≤ 1.5 × 正常值上限 (Upper Limit of Normal，ULN)；若參與者患有吉伯特氏症候群，血清膽紅素 ≤ 3 × ULN。任何有臨床意義的膽道阻塞均應在治療分配前緩解。
(e) 丙胺酸轉胺酶 (Alanine Aminotransferase，ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate Transaminase，AST) ≤ 2.5 × ULN；對於有肝轉移的參與者，ALT 和 AST ≤ 5 × ULN。
(f) 白蛋白 ≥ 2.8 g/dL
(g) 國際標準化比值 (International Normalized Ratio，INR) ≤ 1.6
(h) 根據 24 小時尿液測定的清除率 (Clearance，CL) ＞ 50 mL/min，或依據 Cockcroft-Gault 公式計算（使用實際體重）：
1. 男性
肌酸酐 CL (mL/分鐘) = (體重(kg)x(140-年齡))/(72x血清肌酸酐(mg/dL))
2. 女性：
肌酸酐 CL (mL/分鐘) = (體重(kg)x(140-年齡)x0.85)/(72x血清肌酸酐(mg/dL))
(i) QT 間期 (QTcF) ≤ 480 毫秒
(j) 根據心臟超音波或多頻道心室功能攝影評估的左心室射出分率(Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF) ≥ 50%
(k) 肌鈣蛋白 I 或 T ≤ ULN（依據機構指引和／或由試驗主持人判定為沒有臨床意義）
11. 參與者在篩選時的預期壽命必須至少為 12 週。
其他
12. 願意且能夠提供足夠的腫瘤檢體（新鮮或於治療分配前 ≤ 2 年留存）用於生物標記分析（用於切片的腫瘤病灶不應是作為 RECIST TL 的病灶，除非沒有適合切片的其他病灶）。
13. 患有B 型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV) 感染（其特徵為B 型肝炎病毒表面抗原[Hepatitis B surface antigen，HBsAg] 和／或抗B型肝炎核心[Hepatitis B core，HBc] 陽性，且可測得 HBV DNA [≥10 IU/mL 或高於當地實驗室的最低檢測濃度]）的參與者，必須在接受隨機分配前依據機構實務接受抗病毒療法，以確保充分的病毒抑制。參與者必須在試驗期間和最後一劑試驗藥物後 6 個月內，持續接受抗病毒療法。抗 HBc 檢測結果呈陽性且無法測得 HBV DNA（＜10 IU/mL 或低於當地實驗室的檢測限制值）的參與者無需接受抗病毒療法，除非 HBV DNA 在治療期間超過 10 IU/mL 或達到當地實驗室的最低檢測濃度。由抗C型肝炎病毒 (Hepatitis C，HCV)抗體陽性證據證明患有 HBV 和 HCV 活動性共同感染的參與者，以及活動性共同感染 HBV 和 D 型肝炎病毒的參與者，不符合參與資格。
生育
14. 有處於停經後狀態的證據，或女性停經前參與者的尿液或血清驗孕結果為陰性。
15. 具生育能力的女性：
(a) 篩選時和初次試驗介入前的驗孕結果必須為陰性
(b) 若與未絕育的男性伴侶有性生活，必須從篩選起使用至少一種高度有效的避孕方法，且必須同意在最後一劑試驗介入後的指定天數內繼續使用此類預防措施：
AZD2936：4 個月（即：120 天）
MEDI5752：3 個月（即 90 天）
Gemcitabine/cisplatin：6 個月（即：180 天）
(c) 強烈建議具生育能力女性參與者之未絕育男性伴侶自篩選到最後一劑試驗介入後上述指定天數內，使用男用保險套加上殺精劑（註：若作為唯一的避孕方法使用，男用保險套並不可靠）。
16. 女性參與者自篩選起至最後一劑試驗介入後上述指定天數內，不得哺餵母乳，也不得捐贈或為自用而採集卵子。
17. 與具生育能力女性伴侶有性生活的未絕育男性參與者，必須從篩選起使用保險套加上殺精劑，且必須同意在最後一劑試驗介入後上述指定天數內繼續使用此預防措施。（註：若將男用保險套作為唯一的避孕方法使用，效果並不可靠)。強烈建議男性參與者的女性伴侶，在此期間也應使用至少一種高度有效的避孕方法。此外，男性參與者在試驗期間及最後一劑試驗介入後的上述指定天數內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。子試驗1
主要排除條件
排除條件
若符合任何排除條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1. 有異體器官移植的病史，或在異體器官移植的等候名單上。
2. 患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病（包含發炎性腸道疾病 [例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎 (diverticulitis) [憩室症 (diverticulosis) 除外]、全身性紅斑狼瘡、類肉瘤病症候群或韋格納氏症候群 [肉芽腫性多血管炎、葛瑞夫茲氏病、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等]）。以下為此條件的例外情況：
(a) 有白斑或禿髮的受試者。
(b) 甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後）的參與者因荷爾蒙替代療法而穩定。
(c) 任何不需要全身性療法的慢性皮膚病況。
(d) 可接受最近 5 年內未有活動性疾病的參與者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入。
(e) 僅靠飲食控制的乳糜瀉參與者。
3. 控制不良的併發疾病，包含但不限於持續或活動性感染、有症狀的鬱血性心臟衰竭、控制不良的高血壓、不穩定型心絞痛、控制不良的心律不整、活動性間質性肺病 (Interstitial Lung Disease，ILD)、與腹瀉有關的嚴重慢性胃腸道病症，或有精神疾病／社會狀況而可能限制參與者遵守試驗要求、大幅增加引發不良事件(Adverse Event，AE) 的風險或損害參與者提供書面受試者同意書的能力。
4. 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
(a) 已接受以治癒為目的之治療的惡性腫瘤、在第一劑試驗介入前大於等於 5 年沒有已知活動性疾病，且潛在復發風險低。
(b) 經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣 (lentigo maligna)。
(c) 經適當治療且無疾病證據的原位癌。
5. 有軟腦膜癌病的病史。
6. 有活動性原發性免疫缺陷的病史。
7. 活動性感染，包含結核病（臨床評估包含臨床病史、身體檢查和放射學檢查結果，以及符合當地實務作法的結核病檢測）或人類免疫不全病毒（[Human Immunodeficiency Virus，HIV] 1/2 抗體呈陽性）。
8. 先前接受抗癌療法產生的美國國家癌症研究所 (National Cancer Institute，NCI) 常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)大於等於第 2 級之任何未緩解毒性，但禿髮、白斑和納入條件中定義的實驗室數值除外。
(a) 針對有預期不太會因試驗介入治療而惡化的不可逆毒性之參與者，只有在諮詢試驗團隊醫師後，才可將其納入。
9. 腦部轉移或脊髓壓迫（包括無症狀且充分治療的疾病）。在篩選時有疑似腦轉移的參與者，應在進入試驗前進行腦部 MRI（首選）或 CT 掃描（最好各搭配靜脈 [Intravenous，IV] 顯影劑）。
10. 已知對bevacizumab、lenvatinib、任何新型藥物或任何產品賦形劑過敏或過度敏感。
11. 在第一個排定劑量前 6 個月內罹患臨床上有意義的腹水，定義為任何需要非藥物性介入（例如：腹腔穿刺術）以維持症狀控制的腹水。以穩定劑量接受利尿劑治療腹水大於等於2 個月的參與者符合資格。
12. 在治療分配前 12 個月內有肝性腦病變的病史。或需要藥物治療以預防或控制腦病變（無 lactulose、rifaximin 等，若用於治療肝性腦病變）。
13. 同時感染 HBV 和 HDV 的參與者（HBV 感染陽性的證據是 HBsAg 和／或抗 HBcAb 存在且可測得 HBV DNA；HDV 感染陽性的證據是抗 HDV 抗體存在）。
14. 已知患有纖維薄層型 HCC、肉瘤樣 HCC，或膽管癌和 HCC 混合腫瘤。
15. 在分配試驗治療前 6 個月內，有重大出血疾病、血管炎或胃腸 (gastrointestinal，GI) 道重大出血事件的病史。（註：針對有 GI 出血超過 6 個月之病史或由試驗主持人評估為食道靜脈曲張高風險的參與者（例如：先前有記錄或有任何造影發現 [在篩選回診時或在治療分配的 6 個月內進行的顯影劑增強橫斷面造影] 強烈暗示有臨床上值得關注的第 2 級或第 3 級胃／食道靜脈曲張，或在先前的上消化道內視鏡檢查中有「高風險特徵（紅色鞭痕徵象）」，或任何臨床風險，例如咳血病史 [每次發作咳出 2.5 mL 鮮紅色血液]），必須依據機構標準實施適當的內視鏡療法，且僅在諮詢試驗臨床主管後方可納入。如有證據顯示存在仍有出血風險的靜脈曲張 [以上消化道內視鏡檢查確認]，應不符資格）。
16. 分配治療前 6 個月內有 GI 穿孔和／或瘻管病史。
17. 難治性噁心和嘔吐、慢性 GI 疾病、無法吞嚥配方藥品，或先前曾接受重大腸切除術而可能無法充分吸收、分佈、代謝或排除 lenvatinib。
18. 有任何腎病或腎炎症候群的病史。
19. 有症狀性鬱血性心臟衰竭（紐約心臟學會第二到四級）、不穩定性心絞痛、控制不良的心律不整（多放電點心室期外收縮、二聯律、三聯律、心室性心搏過速），以上為症狀性證據或需要治療（CTCAE 第 3 級）、治療後有症狀或控制不良的心房顫動、或無症狀的持續性心室性心搏過速。與試驗臨床主管討論後，可允許患有以藥物控制之心房顫動或節律器控制之心律不整的受試者參加。
20. 在治療分配前 6 個月內有發生動脈血栓事件的病史，包括心肌梗塞、腦血管意外或短暫性腦缺血發作。
21. 在治療分配前 28 天內有嚴重或未癒合的傷口、消化性潰瘍或骨折。
22. 若目前或近期（開始試驗治療前 10 天內）因治療（而非預防性）目的而使用完整劑量的口服或非經腸道抗凝血劑或血栓溶解劑，則不符合資格；可在與試驗臨床主管討論後，視需要使用預防性抗凝血劑或血栓溶解劑）。
23. 在治療分配前 3 個月內，有深層靜脈血栓、肺栓塞或任何其他重大血栓栓塞（靜脈注射座或導管血栓或表淺靜脈血栓不視為「重大」）的病史。
24. 參與者目前表現出症狀性或未受控制的高血壓，定義為舒張壓 ＞90 mmHg 或收縮壓 ＞150 mmHg且參與者先前有高血壓危象或高血壓性腦病變的病史。
先前／併用療法
25. 為了治療癌症，同時接受任何化療、試驗介入、生物製劑或荷爾蒙療法。可接受同時針對非癌症相關病症使用荷爾蒙療法（例如：荷爾蒙替代療法）。
26. 在第一劑試驗介入前 30 天內曾接種過活性減毒疫苗。注意，參與者若已納入，則在接受試驗介入期間及最後一劑試驗介入後最長 30 天內不應接種活性疫苗。在給予第一劑試驗介入前 72 小時或劑量限制毒性 (Dose-Limiting Toxicity，DLT) 期間，不應接種 COVID-19 疫苗。
27. 在接受第一劑試驗介入前 28 天內進行重大手術（由試驗主持人定義）。注意，若是在第一劑試驗介入的超過 14 天前進行，可接受為了緩和目的而對單獨病灶實施小手術。
28. 先前曾接受免疫介導療法的參與者，包括但不限於其他抗 PD-1、抗 PD-L1 、抗 PD-L2 抗體、抗 CTLA-4 或抗淋巴細胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3，LAG-3）。
29. 目前正在使用或在第一劑試驗介入前 14 天內曾使用免疫抑制藥物。以下為此條件的例外情況：
(a) 鼻內、吸入性或外用類固醇或局部類固醇注射（例如：關節內注射）。
(b) 全身性皮質類固醇的生理性劑量每天不超過 10 mg prednisone 或其等效藥物。
(c) 類固醇作為過敏反應的前驅藥物（例如：CT 掃描前驅藥物）。
30. 在第一劑試驗藥物前 28 天內曾對超過 30% 的骨髓施行放射治療，或接受大範圍的放射治療。
31. 在第一劑試驗治療前 14 天內，曾接受標示用於治療 HCC 的草藥治療（例如：槐耳）。
其他排除條件
32. 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
33. 若參與者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
34. 懷孕或正在哺乳的女性，或打算在試驗期間懷孕的女性。
先前/同時的臨床試驗經驗
35. 先前曾在本試驗中接受治療。
36. 參與另一項臨床試驗，且在第一劑試驗介入前 4 週接受試驗介入或試驗性醫療器材，或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
子試驗2
排除條件
參與者若符合任何排除條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1. 壺腹癌。
2. 曾接受異體幹細胞移植或器官移植。
3. 患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病（包含發炎性腸道疾病 [例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎 (diverticulitis) [憩室症 (diverticulosis) 除外]、全身性紅斑狼瘡、類肉瘤病症候群或韋格納氏症候群 [肉芽腫性多血管炎、葛瑞夫茲氏病、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等]）。以下為此條件的例外情況：
(a) 有白斑或禿髮的受試者。
(b) 甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後）的參與者因荷爾蒙替代療法而穩定。
(c) 任何不需要全身性療法的慢性皮膚病況。
(d) 可接受最近 5 年內未有活動性疾病的參與者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入。
(e) 僅靠飲食控制的乳糜瀉參與者。
4. 控制不良的併發疾病，包含但不限於：持續或活動性感染、症狀性鬱血性心臟衰竭、控制不良的高血壓、不穩定型心絞痛、控制不良的心律不整、須使用類固醇治療之（非感染性）間質性肺病 (Interstitial Lung Disease，ILD)/肺炎病史、伴隨腹瀉的嚴重慢性胃腸道 (Gastrointestinal，GI) 病症，或有精神疾病／社會狀況而可能限制參與者遵守試驗要求、大幅增加發生不良事件(Adverse Event，AE) 的風險或損害參與者提供書面受試者同意書的能力。
5. 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
(a) 已接受以治癒為目的之治療的惡性腫瘤、在第一劑試驗介入前 ≥ 5 年有已知活動性疾病，且潛在復發風險低
(b) 經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣 (lentigo maligna)
(c) 經適當治療且無疾病證據的原位癌
6. 有軟腦膜癌病的病史。
7. 有活動性原發性免疫缺陷的病史。
8. 活動性感染，包含結核病（臨床評估包含臨床病史、身體檢查和放射學檢查結果，以及符合當地實務作法的結核病檢測）或人類免疫不全病毒（[Human Immunodeficiency Virus，HIV] 1/2 抗體呈陽性）。
9. 先前接受抗癌療法產生的美國國家癌症研究所 (National Cancer Institute，NCI) 常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE) ≥ 第 2 級之任何未緩解毒性，但禿髮、白斑和納入條件中定義的實驗室數值除外。
(a) 若症狀由試驗主持人評估為不影響自我照護之日常生活活動能力 (Activities of Daily Living，ADL)，則可納入患有 ≥ 第 2 級神經病變的參與者。
(b) 若參與者發生合理預期不會因 MEDI5752 或 AZD2936 治療或其合併治療的任何部分（例如：化療）而惡化的不可逆毒性，可由試驗主持人評估後納入。
10. 腦部轉移或脊髓壓迫（包括無症狀且充分治療的疾病）。在篩選時有疑似腦轉移的參與者，應在進入試驗前進行腦部 MRI（首選）或 CT 掃描（最好各搭配靜脈 [Intravenous，IV] 顯影劑）。
11. 已知對任何試驗介入或任何試驗介入的賦形劑過敏或產生過敏反應。
先前／併用療法
12. 為了治療癌症，同時接受任何化療、試驗介入、生物製劑或荷爾蒙療法。可接受同時針對非癌症相關病症使用荷爾蒙療法（例如：荷爾蒙替代療法）。
13. 試驗前不允許使用放射療法，包括緩和性放療，但不包括在輔助性治療情境下給予的放療（允許在開始第一劑前 14 天內為了緩解疼痛而對骨轉移進行放療）。
14. 在第一劑試驗介入前 30 天內曾接種過活性減毒疫苗。注意，參與者若已納入，則在接受試驗介入期間及最後一劑試驗介入後最長 30 天內不應接種活性疫苗。
15. 在接受第一劑試驗介入前 28 天內進行重大手術。注意，若是在第一劑試驗介入的超過 14 天前進行，可接受為了緩和目的而對單獨病灶實施小手術。
16. 曾接受局部區域性療法，例如針對 BTC 的放射性栓塞治療。
17. 目前正在使用或在第一劑 AZD2936 或 MEDI5752 前 14 天內曾使用免疫抑制藥物。以下為此條件的例外情況
(a) 鼻內、吸入性或外用類固醇或局部類固醇注射（例如：關節內注射)
(b) 全身性皮質類固醇的生理性劑量每天不超過 10 mg prednisone (普立朗) 或其等效藥物
(c) 類固醇作為預防過敏反應的前驅藥物（例如：CT 掃描前驅藥物)
先前/同時進行臨床試驗經驗
18. 參與另一項臨床試驗且在過去 3 個月內曾接受試驗介入
19. 在目前試驗中曾接受試驗介入分配
20. 同時納入另一項臨床試驗中，除非該試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗或處於介入性試驗的追蹤期
21. 在先前的 AZD2936 或 MEDI5752 臨床試驗中曾接受隨機分配或治療，無論分配到哪個治療組
其他排除條件
22. 若參與者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
23. 依據當地實驗室可測得 HCV RNA 之檢測結果，證明患有活動性 C 型肝炎感染。若 HCV RNA 為無法測得，則可納入 HCV 抗體檢測結果為陽性的參與者。
若符合任何排除條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1. 有異體器官移植的病史，或在異體器官移植的等候名單上。
2. 患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病（包含發炎性腸道疾病 [例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎 (diverticulitis) [憩室症 (diverticulosis) 除外]、全身性紅斑狼瘡、類肉瘤病症候群或韋格納氏症候群 [肉芽腫性多血管炎、葛瑞夫茲氏病、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等]）。以下為此條件的例外情況：
(a) 有白斑或禿髮的受試者。
(b) 甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後）的參與者因荷爾蒙替代療法而穩定。
(c) 任何不需要全身性療法的慢性皮膚病況。
(d) 可接受最近 5 年內未有活動性疾病的參與者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入。
(e) 僅靠飲食控制的乳糜瀉參與者。
3. 控制不良的併發疾病，包含但不限於持續或活動性感染、有症狀的鬱血性心臟衰竭、控制不良的高血壓、不穩定型心絞痛、控制不良的心律不整、活動性間質性肺病 (Interstitial Lung Disease，ILD)、與腹瀉有關的嚴重慢性胃腸道病症，或有精神疾病／社會狀況而可能限制參與者遵守試驗要求、大幅增加引發不良事件(Adverse Event，AE) 的風險或損害參與者提供書面受試者同意書的能力。
4. 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
(a) 已接受以治癒為目的之治療的惡性腫瘤、在第一劑試驗介入前大於等於 5 年沒有已知活動性疾病，且潛在復發風險低。
(b) 經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣 (lentigo maligna)。
(c) 經適當治療且無疾病證據的原位癌。
5. 有軟腦膜癌病的病史。
6. 有活動性原發性免疫缺陷的病史。
7. 活動性感染，包含結核病（臨床評估包含臨床病史、身體檢查和放射學檢查結果，以及符合當地實務作法的結核病檢測）或人類免疫不全病毒（[Human Immunodeficiency Virus，HIV] 1/2 抗體呈陽性）。
8. 先前接受抗癌療法產生的美國國家癌症研究所 (National Cancer Institute，NCI) 常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)大於等於第 2 級之任何未緩解毒性，但禿髮、白斑和納入條件中定義的實驗室數值除外。
(a) 針對有預期不太會因試驗介入治療而惡化的不可逆毒性之參與者，只有在諮詢試驗團隊醫師後，才可將其納入。
9. 腦部轉移或脊髓壓迫（包括無症狀且充分治療的疾病）。在篩選時有疑似腦轉移的參與者，應在進入試驗前進行腦部 MRI（首選）或 CT 掃描（最好各搭配靜脈 [Intravenous，IV] 顯影劑）。
10. 已知對bevacizumab、lenvatinib、任何新型藥物或任何產品賦形劑過敏或過度敏感。
11. 在第一個排定劑量前 6 個月內罹患臨床上有意義的腹水，定義為任何需要非藥物性介入（例如：腹腔穿刺術）以維持症狀控制的腹水。以穩定劑量接受利尿劑治療腹水大於等於2 個月的參與者符合資格。
12. 在治療分配前 12 個月內有肝性腦病變的病史。或需要藥物治療以預防或控制腦病變（無 lactulose、rifaximin 等，若用於治療肝性腦病變）。
13. 同時感染 HBV 和 HDV 的參與者（HBV 感染陽性的證據是 HBsAg 和／或抗 HBcAb 存在且可測得 HBV DNA；HDV 感染陽性的證據是抗 HDV 抗體存在）。
14. 已知患有纖維薄層型 HCC、肉瘤樣 HCC，或膽管癌和 HCC 混合腫瘤。
15. 在分配試驗治療前 6 個月內，有重大出血疾病、血管炎或胃腸 (gastrointestinal，GI) 道重大出血事件的病史。（註：針對有 GI 出血超過 6 個月之病史或由試驗主持人評估為食道靜脈曲張高風險的參與者（例如：先前有記錄或有任何造影發現 [在篩選回診時或在治療分配的 6 個月內進行的顯影劑增強橫斷面造影] 強烈暗示有臨床上值得關注的第 2 級或第 3 級胃／食道靜脈曲張，或在先前的上消化道內視鏡檢查中有「高風險特徵（紅色鞭痕徵象）」，或任何臨床風險，例如咳血病史 [每次發作咳出 2.5 mL 鮮紅色血液]），必須依據機構標準實施適當的內視鏡療法，且僅在諮詢試驗臨床主管後方可納入。如有證據顯示存在仍有出血風險的靜脈曲張 [以上消化道內視鏡檢查確認]，應不符資格）。
16. 分配治療前 6 個月內有 GI 穿孔和／或瘻管病史。
17. 難治性噁心和嘔吐、慢性 GI 疾病、無法吞嚥配方藥品，或先前曾接受重大腸切除術而可能無法充分吸收、分佈、代謝或排除 lenvatinib。
18. 有任何腎病或腎炎症候群的病史。
19. 有症狀性鬱血性心臟衰竭（紐約心臟學會第二到四級）、不穩定性心絞痛、控制不良的心律不整（多放電點心室期外收縮、二聯律、三聯律、心室性心搏過速），以上為症狀性證據或需要治療（CTCAE 第 3 級）、治療後有症狀或控制不良的心房顫動、或無症狀的持續性心室性心搏過速。與試驗臨床主管討論後，可允許患有以藥物控制之心房顫動或節律器控制之心律不整的受試者參加。
20. 在治療分配前 6 個月內有發生動脈血栓事件的病史，包括心肌梗塞、腦血管意外或短暫性腦缺血發作。
21. 在治療分配前 28 天內有嚴重或未癒合的傷口、消化性潰瘍或骨折。
22. 若目前或近期（開始試驗治療前 10 天內）因治療（而非預防性）目的而使用完整劑量的口服或非經腸道抗凝血劑或血栓溶解劑，則不符合資格；可在與試驗臨床主管討論後，視需要使用預防性抗凝血劑或血栓溶解劑）。
23. 在治療分配前 3 個月內，有深層靜脈血栓、肺栓塞或任何其他重大血栓栓塞（靜脈注射座或導管血栓或表淺靜脈血栓不視為「重大」）的病史。
24. 參與者目前表現出症狀性或未受控制的高血壓，定義為舒張壓 ＞90 mmHg 或收縮壓 ＞150 mmHg且參與者先前有高血壓危象或高血壓性腦病變的病史。
先前／併用療法
25. 為了治療癌症，同時接受任何化療、試驗介入、生物製劑或荷爾蒙療法。可接受同時針對非癌症相關病症使用荷爾蒙療法（例如：荷爾蒙替代療法）。
26. 在第一劑試驗介入前 30 天內曾接種過活性減毒疫苗。注意，參與者若已納入，則在接受試驗介入期間及最後一劑試驗介入後最長 30 天內不應接種活性疫苗。在給予第一劑試驗介入前 72 小時或劑量限制毒性 (Dose-Limiting Toxicity，DLT) 期間，不應接種 COVID-19 疫苗。
27. 在接受第一劑試驗介入前 28 天內進行重大手術（由試驗主持人定義）。注意，若是在第一劑試驗介入的超過 14 天前進行，可接受為了緩和目的而對單獨病灶實施小手術。
28. 先前曾接受免疫介導療法的參與者，包括但不限於其他抗 PD-1、抗 PD-L1 、抗 PD-L2 抗體、抗 CTLA-4 或抗淋巴細胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3，LAG-3）。
29. 目前正在使用或在第一劑試驗介入前 14 天內曾使用免疫抑制藥物。以下為此條件的例外情況：
(a) 鼻內、吸入性或外用類固醇或局部類固醇注射（例如：關節內注射）。
(b) 全身性皮質類固醇的生理性劑量每天不超過 10 mg prednisone 或其等效藥物。
(c) 類固醇作為過敏反應的前驅藥物（例如：CT 掃描前驅藥物）。
30. 在第一劑試驗藥物前 28 天內曾對超過 30% 的骨髓施行放射治療，或接受大範圍的放射治療。
31. 在第一劑試驗治療前 14 天內，曾接受標示用於治療 HCC 的草藥治療（例如：槐耳）。
其他排除條件
32. 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
33. 若參與者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
34. 懷孕或正在哺乳的女性，或打算在試驗期間懷孕的女性。
先前/同時的臨床試驗經驗
35. 先前曾在本試驗中接受治療。
36. 參與另一項臨床試驗，且在第一劑試驗介入前 4 週接受試驗介入或試驗性醫療器材，或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
子試驗2
排除條件
參與者若符合任何排除條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1. 壺腹癌。
2. 曾接受異體幹細胞移植或器官移植。
3. 患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病（包含發炎性腸道疾病 [例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎 (diverticulitis) [憩室症 (diverticulosis) 除外]、全身性紅斑狼瘡、類肉瘤病症候群或韋格納氏症候群 [肉芽腫性多血管炎、葛瑞夫茲氏病、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等]）。以下為此條件的例外情況：
(a) 有白斑或禿髮的受試者。
(b) 甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後）的參與者因荷爾蒙替代療法而穩定。
(c) 任何不需要全身性療法的慢性皮膚病況。
(d) 可接受最近 5 年內未有活動性疾病的參與者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入。
(e) 僅靠飲食控制的乳糜瀉參與者。
4. 控制不良的併發疾病，包含但不限於：持續或活動性感染、症狀性鬱血性心臟衰竭、控制不良的高血壓、不穩定型心絞痛、控制不良的心律不整、須使用類固醇治療之（非感染性）間質性肺病 (Interstitial Lung Disease，ILD)/肺炎病史、伴隨腹瀉的嚴重慢性胃腸道 (Gastrointestinal，GI) 病症，或有精神疾病／社會狀況而可能限制參與者遵守試驗要求、大幅增加發生不良事件(Adverse Event，AE) 的風險或損害參與者提供書面受試者同意書的能力。
5. 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
(a) 已接受以治癒為目的之治療的惡性腫瘤、在第一劑試驗介入前 ≥ 5 年有已知活動性疾病，且潛在復發風險低
(b) 經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣 (lentigo maligna)
(c) 經適當治療且無疾病證據的原位癌
6. 有軟腦膜癌病的病史。
7. 有活動性原發性免疫缺陷的病史。
8. 活動性感染，包含結核病（臨床評估包含臨床病史、身體檢查和放射學檢查結果，以及符合當地實務作法的結核病檢測）或人類免疫不全病毒（[Human Immunodeficiency Virus，HIV] 1/2 抗體呈陽性）。
9. 先前接受抗癌療法產生的美國國家癌症研究所 (National Cancer Institute，NCI) 常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE) ≥ 第 2 級之任何未緩解毒性，但禿髮、白斑和納入條件中定義的實驗室數值除外。
(a) 若症狀由試驗主持人評估為不影響自我照護之日常生活活動能力 (Activities of Daily Living，ADL)，則可納入患有 ≥ 第 2 級神經病變的參與者。
(b) 若參與者發生合理預期不會因 MEDI5752 或 AZD2936 治療或其合併治療的任何部分（例如：化療）而惡化的不可逆毒性，可由試驗主持人評估後納入。
10. 腦部轉移或脊髓壓迫（包括無症狀且充分治療的疾病）。在篩選時有疑似腦轉移的參與者，應在進入試驗前進行腦部 MRI（首選）或 CT 掃描（最好各搭配靜脈 [Intravenous，IV] 顯影劑）。
11. 已知對任何試驗介入或任何試驗介入的賦形劑過敏或產生過敏反應。
先前／併用療法
12. 為了治療癌症，同時接受任何化療、試驗介入、生物製劑或荷爾蒙療法。可接受同時針對非癌症相關病症使用荷爾蒙療法（例如：荷爾蒙替代療法）。
13. 試驗前不允許使用放射療法，包括緩和性放療，但不包括在輔助性治療情境下給予的放療（允許在開始第一劑前 14 天內為了緩解疼痛而對骨轉移進行放療）。
14. 在第一劑試驗介入前 30 天內曾接種過活性減毒疫苗。注意，參與者若已納入，則在接受試驗介入期間及最後一劑試驗介入後最長 30 天內不應接種活性疫苗。
15. 在接受第一劑試驗介入前 28 天內進行重大手術。注意，若是在第一劑試驗介入的超過 14 天前進行，可接受為了緩和目的而對單獨病灶實施小手術。
16. 曾接受局部區域性療法，例如針對 BTC 的放射性栓塞治療。
17. 目前正在使用或在第一劑 AZD2936 或 MEDI5752 前 14 天內曾使用免疫抑制藥物。以下為此條件的例外情況
(a) 鼻內、吸入性或外用類固醇或局部類固醇注射（例如：關節內注射)
(b) 全身性皮質類固醇的生理性劑量每天不超過 10 mg prednisone (普立朗) 或其等效藥物
(c) 類固醇作為預防過敏反應的前驅藥物（例如：CT 掃描前驅藥物)
先前/同時進行臨床試驗經驗
18. 參與另一項臨床試驗且在過去 3 個月內曾接受試驗介入
19. 在目前試驗中曾接受試驗介入分配
20. 同時納入另一項臨床試驗中，除非該試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗或處於介入性試驗的追蹤期
21. 在先前的 AZD2936 或 MEDI5752 臨床試驗中曾接受隨機分配或治療，無論分配到哪個治療組
其他排除條件
22. 若參與者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
23. 依據當地實驗室可測得 HCV RNA 之檢測結果，證明患有活動性 C 型肝炎感染。若 HCV RNA 為無法測得，則可納入 HCV 抗體檢測結果為陽性的參與者。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
40 人
-
全球人數
290 人
