計劃書編號C3601002
試驗已結束
2018-05-01 - 2023-05-17
Phase III
尚未開始6
ICD-10A49.9
細菌感染
一項第 3 期前瞻性、隨機、多中心、開放性、中央評估者盲性，平行分組對照性研究，以確定AZTREONAM-AVIBACTAM(ATM-AVI) ±METRONIDAZOLE(MTZ) 相較於MEROPENEM±COLISTIN(MER±COL) 用於治療革蘭氏陰性菌引起嚴重感染症之療效、安全性及耐受性，包括會產生METALLO-β-LACTAMASE(MBL)且治療有限或沒有治療選項的多重抗藥性病原體
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
輝瑞大藥廠股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/06/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 尚未開始
實際收案人數
0 尚未開始
Audit
無
實際收案人數
0 尚未開始
適應症
革蘭氏陰性菌引起嚴重感染症，包括會產生METALLO-β- LACTAMASE(MBL)且治療有限或沒有治療選項的多重抗藥性病原體
試驗目的
主要目的：在「治癒試驗」訪視中評估aztreonam-avibactam ±metronidazole相較於 meropenem±colistin對治療由革蘭氏陰性菌引起的嚴重感染的療效，包括那些會產生MBL的多重抗藥性病原菌。
藥品名稱
PF-06947387 (Aztreonam –Avibactam)
主成份
Avibactam
Aztreonam
Aztreonam
劑型
lyophilised powder for solution for injection or infusion
lyophilisate for concentrate for solution for infusion
lyophilisate for concentrate for solution for infusion
劑量
2g
600mg
600mg
評估指標
主要治療指標：在「意向性治療」和「臨床可評估」分析組中，於「治癒試驗」訪視中臨床治癒的受試者比例（註：在美國境外的國家/地區，「意向性治療」和「臨床可評估」被視為協同主要分析組。在美國，「意向性治療」被視為主要分析組，而「臨床可評估」則被視為次要分析組）。
次要治療指標：
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治癒試驗」訪視中可臨床治癒的受試者比例。
• 在「意向性治療」和「臨床可評估」分析組中，於「治癒試驗」訪視中按感染類型劃分的可臨床治癒的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，針對帶有metallo-β-lactamase為陽性病原菌的受試者於「治癒試驗」訪視中可臨床治癒的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治癒試驗」訪視中有利於每名受試者微生物學反應的比例。
• 在「意向性治療」和微生物學「意向性治療」分析組中，從隨機分派到試驗第28 天間死亡的受試者比例。
• 在群體藥物動力學分析組中，aztreonam 和avibactam在受試者中的藥物動力學。
• 在群體藥物動力學分析組中，使用 aztreonam-avibactam±metronidazole與臨床和微生物學反應之間的藥物動力學/藥效學關係。
安全治療指標：安全性及耐受性，評估安全分析組中的不良事件、身體檢查、生命徵象、心電圖和實驗室檢查。
第三期治療指標：
• 在「意向性治療」、微生物學「意向性治療」、「臨床可評估」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」訪視中可臨床治癒的受試者比例。
• 在「意向性治療」和「臨床可評估」分析組中，於「治療結束」訪視中按感染類型劃分可臨床治癒的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，針對帶有metallo-β-lactamase為陽性病原菌的受試者於「治療結束」訪視中可臨床治癒的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」和「治癒試驗」訪視中按病原菌抗藥性類型（例如，aztreonam抗藥性、廣效性β-lactamase陽性和carbapenamase陽性等）劃分可臨床治癒的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」訪視中有利於每名受試者微生物學反應的比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」和「治癒試驗」訪視中具有有利病原菌微生物學反應的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」和「治癒試驗」訪視中按病原菌抗藥性類型（例如，aztreonam抗藥、廣效性β-lactamase陽性、carbapenamase陽性和metallo-β-lactamase陽性）劃分的具有有利的受試者微生物學反應的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」和「治癒試驗」訪視中按病原菌抗藥性類型（例如，aztreonam抗藥、廣效性β-lactamase陽性、carbapenamase陽性和metallo-β-lactamase陽性）劃分的具有利病原菌微生物學反應的受試者比例。
探索性指標：
• 綜合性指標包括基於症狀的客觀性臨床測量指標，定義詳見「統計分析計劃」（「意向性治療」和「臨床可評估」分析組）。
• 在「意向性治療」分析組中，於隨機分配後到第14 天間死亡的受試者比例。
• 住院時間長短，包括在「治癒試驗」之前的任何重新入院時間（天）。
• 試驗治療時間（天）。
• 加護病房住院時間（天）。
• 轉移到加護病房（是/否）。
• 針對患有院內感染型肺炎/呼吸器相關性肺炎受試者的機械性呼吸器使用（是/否）。
• 針對患有院內感染型肺炎/呼吸器相關性肺炎受試者的機械性呼吸器使用時間（天）。
• 針對複雜型腹腔內感染的受試者在治療成功對比失敗（直到「治癒試驗」之前）後的後續計劃外介入性手術。
次要治療指標：
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治癒試驗」訪視中可臨床治癒的受試者比例。
• 在「意向性治療」和「臨床可評估」分析組中，於「治癒試驗」訪視中按感染類型劃分的可臨床治癒的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，針對帶有metallo-β-lactamase為陽性病原菌的受試者於「治癒試驗」訪視中可臨床治癒的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治癒試驗」訪視中有利於每名受試者微生物學反應的比例。
• 在「意向性治療」和微生物學「意向性治療」分析組中，從隨機分派到試驗第28 天間死亡的受試者比例。
• 在群體藥物動力學分析組中，aztreonam 和avibactam在受試者中的藥物動力學。
• 在群體藥物動力學分析組中，使用 aztreonam-avibactam±metronidazole與臨床和微生物學反應之間的藥物動力學/藥效學關係。
安全治療指標：安全性及耐受性，評估安全分析組中的不良事件、身體檢查、生命徵象、心電圖和實驗室檢查。
第三期治療指標：
• 在「意向性治療」、微生物學「意向性治療」、「臨床可評估」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」訪視中可臨床治癒的受試者比例。
• 在「意向性治療」和「臨床可評估」分析組中，於「治療結束」訪視中按感染類型劃分可臨床治癒的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，針對帶有metallo-β-lactamase為陽性病原菌的受試者於「治療結束」訪視中可臨床治癒的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」和「治癒試驗」訪視中按病原菌抗藥性類型（例如，aztreonam抗藥性、廣效性β-lactamase陽性和carbapenamase陽性等）劃分可臨床治癒的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」訪視中有利於每名受試者微生物學反應的比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」和「治癒試驗」訪視中具有有利病原菌微生物學反應的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」和「治癒試驗」訪視中按病原菌抗藥性類型（例如，aztreonam抗藥、廣效性β-lactamase陽性、carbapenamase陽性和metallo-β-lactamase陽性）劃分的具有有利的受試者微生物學反應的受試者比例。
• 在微生物學「意向性治療」和微生物學「可評估」分析組中，於「治療結束」和「治癒試驗」訪視中按病原菌抗藥性類型（例如，aztreonam抗藥、廣效性β-lactamase陽性、carbapenamase陽性和metallo-β-lactamase陽性）劃分的具有利病原菌微生物學反應的受試者比例。
探索性指標：
• 綜合性指標包括基於症狀的客觀性臨床測量指標，定義詳見「統計分析計劃」（「意向性治療」和「臨床可評估」分析組）。
• 在「意向性治療」分析組中，於隨機分配後到第14 天間死亡的受試者比例。
• 住院時間長短，包括在「治癒試驗」之前的任何重新入院時間（天）。
• 試驗治療時間（天）。
• 加護病房住院時間（天）。
• 轉移到加護病房（是/否）。
• 針對患有院內感染型肺炎/呼吸器相關性肺炎受試者的機械性呼吸器使用（是/否）。
• 針對患有院內感染型肺炎/呼吸器相關性肺炎受試者的機械性呼吸器使用時間（天）。
• 針對複雜型腹腔內感染的受試者在治療成功對比失敗（直到「治癒試驗」之前）後的後續計劃外介入性手術。
主要納入條件
納入條件
受試者必須符合下列所有納入條件才有資格參與本試驗：
所有受試者
1. 受試者必須年滿18 歲以上。
2. 取得親自簽署和註明日期的知情同意書，表示受試者或法定有同意權人已獲悉本試驗的所有相關資訊。如果受試者在篩選中無法自行同意，則該受試者之法定有同意權人可依據國家的具體規定提供書面同意書。在篩選時無意識或經由主持人認定為臨床上無法表示同意的受試者，以及經法定有同意權人同意後加入試驗的受試者，應依當地法規規定在恢復後盡快自行提供繼續參與試驗的書面知情同意書。
3. 受試者必須確診罹患院內感染型肺炎/呼吸器相關性肺炎(HAP/VAP)，或推定診斷為複雜性腹腔內感染(cIAI)，需要實施靜脈抗生素治療。
4. 無生育能力的女性受試者必須符合以下至少一項條件：
a. 達到停經後的狀態，定義如下：至少連續12 個月停止正常月經來潮，且沒有其他病理或生理原因；可以透過血清濾泡刺激素(FSH) 數值含量檢測來確認停經後狀態；
b. 有接受過子宮切除術和/或雙側卵巢切除術的證明記錄；
c. 具有醫學上確診為卵巢衰竭；
註：所有其他的女性受試者（包括輸卵管結紮的女性受試者）都被認為具有生育能力。
5. 具有生育能力的女性受試者必須進行靈敏度至少為25 mIU/mL 的血清或尿液懷孕檢測，且結果必須為陰性。
6. 受試者必須願意且能夠遵守預定的訪視、治療計劃、實驗室檢查和其他試驗程序。
其他納入條件–cIAI 受試者
. cIAI 被確診為：
其中一項
手術中/術後納入的受試者，以目視確認（腹腔壁出現膿液）腹腔內感染伴隨腹膜炎。手術治療包括開腹手術、經皮穿刺膿瘍引流術或腹腔鏡手術。手術治療的檢體必須送去進行培養。接受完全筋膜閉合手術的受試者適合參與本研究。
只要完成筋膜閉合，皮膚切口可以為了傷口處理而打開。在手術治療過程中，受試者至少確診以下一項：
a. 有壞疽破裂或穿孔的膽囊炎，或膽囊壁以外的感染惡化；
b. 伴隨穿孔或膿瘍的大腸憩室症；
c. 闌尾穿孔或闌尾周圍膿腫；
d. 急性胃或十二指腸穿孔，只有在確診後24 小時以上的手術，
e. 創傷性腸穿孔，只有在確診後12 小時以上的手術；
f. 其他繼發性腹膜炎（非與肝硬化或慢性腹水相關的原發性/自發性細菌性腹膜炎）；
g. 腹腔內膿瘍（包括肝臟和脾臟，只要有擴散到器官外與腹膜內受到牽連的證據）。
或
在手術前納入試驗，需符合以下臨床條件，並同時在隨機分配（之前或之後）24 小時內經由手術確認發生感染：
h. 手術治療的規定，根據試驗計畫書定義為開腹手術、經皮穿刺膿瘍引流術
或腹腔鏡手術；
i. 全身性發炎反應的證據，至少有下列其中一種：
•有發燒的記錄（定義為體溫≥38°C）或體溫過低（直腸核心體溫≤35°C）；
•白血球(WBC) 升高（>12000 個細胞/μL）；
•收縮壓(SBP) <90mmHg 或平均動脈壓(MAP)<70mmHg，或收縮壓降低
>40mmHg；
•心率增加（>90 次/分[bpm]）且呼吸頻率（>20 次/分）；
•低血氧症（透過脈搏血氧飽度和分析定義為氧氣[O2] 飽和度<95％）；
•精神狀態改變。
j. 身體檢查結果符合腹腔內感染，如：
•腹部疼痛和/或腹部壓痛，有或沒有反彈；
•局部或瀰漫性腹壁僵硬；
•腹部腫塊。
k. 在電腦斷層掃描、核磁共振影像或超音波檢查中發現腹腔內感染的支持性放射成像檢查結果，例如穿孔性腹腔膿瘍。
l. 將來自手術治療取得的檢體送去培養，以分離嗜氧菌和厭氧菌。
2. 受試者必須在隨機分配（之前或之後）的24 小時內已經進行或將要進行手術治療。在手術治療期間，必須獲得來自腹部的檢體進行培養。手術治療包括開腹手術、經皮穿刺膿瘍引流術或腹腔鏡手術，且不得使用從手術傷口滲出物中提取的分離物。
其他納入條件- HAP/VAP 受試者
1. 入院後超過48 小時或從護理機構出院後的7 天內（入院時間>3 天）出現症狀
2. 在隨機分配之前48 小時內，胸部X 光（或電腦斷層[CT] 掃描）顯示新的或惡化的浸潤
3. 至少有下列1 項：
• 有發燒的記錄（溫度≥38°C）或體溫過低（直腸/核心溫度≤35°C）；
• 白血球≥10,000 個細胞/mm3，白血球減少症，白血球總量≤4500 個細胞/mm3，或周邊血液抹片上出現>15% 的未成熟嗜中性白血球（帶狀）。
4. 至少有下列2 項：
• 新出現的咳嗽症狀（或在基期時咳嗽惡化）；
• 產生膿痰或氣管內膿性分泌物；
• 聽診發現符合肺炎/肺實變（如：濕囉音、乾囉音、支氣管呼吸音、叩診爲濁音、
• 羊鳴音）；
• 呼吸困難、呼吸急促或低血氧症（O2 飽和度<90% 或在呼吸室內空氣時的氧氣
• 分壓[pO2]<60 mmHg）；
• 呼吸機支持狀態/系統需要急劇改變以提高供氧量，這由供氧量的惡化決定（動
• 脈血液中的動脈血氣[ABG] 或pO2 [PaO2]/吸入氧氣分數[FiO2]）或者需要改變
• 呼氣末端陽壓通氣的數量。
5. 受試者在出現HAP/VAP 的跡象和症狀後以及隨機分配前48 小時內，必須獲得用於格蘭氏染色與培養的呼吸道檢體。這包括痰液的培養或對插管受試者進行氣管內管抽吸而獲得的呼吸道分泌物檢體，或透過支氣管肺泡灌洗(BAL)、mini-BAL 或保護性檢體刷拭(PSB) 採樣的支氣管鏡檢查獲得的呼吸道分泌物檢體。
選擇性生物標誌物分析的附加條件
除上述條件外，為納入選擇性的探索性生物標誌物分析中，受試者還必須符合以下條件：
1. 受試者必須提供已簽名的書面知情同意書，以用於將來可能進行的生物標誌物分析。但是，如果受試者無法提供，受試者的法定有同意權人可以根據國家特有的法規提供書面同意書。在篩選時無意識或經主持人認定為臨床上無法表示同意的受試者，以及經法定有同意權人同意後加入試驗的受試者，應依當地規定在恢復後盡快自行提供書面知情同意書以備將來可能的生物標誌物分析。如果受試者拒絕同意他們的血液檢體用於將來的生物標誌物分析，那麼不會對受試者造成任何處罰或損失任何利益。只要他或她為參加主要研究提供已簽名的書面知情同意書，該受試者不會被排除在CSP 所述研究的其他方面。
排除條件
具有以下任何特徵/條件的受試者將不能參加本試驗：
所有受試者
1. 受試者的APACHE II 評分大於30。
2. 在篩選時，發現受試者已經出現/或強烈懷疑出現對於ATM-AVI 和/ 或MER 不會產生應的革蘭氏陰性菌種（例如鮑氏不動桿菌）引起的感染，或僅由革蘭氏陽性菌種引起的感染。如果主持人認為該菌種是一種不需要特殊治療的移生菌，則允許該受試者參與試驗。
3. 受試者在隨機分配之前的48 小時內已接受超過一天（>24 小時）的任何全身性抗生素。這包括在該時段內開始使用的任何全身性抗生素的全部劑量（但不算抗生素的重疊期），例如受試者接受4 劑/ 8 小時的方案，最後一劑是在隨機分配之前給藥，則計算為先前使用32 小時的抗生素。
不在此限的是，儘管受試者接受了至少48 小時的抗生素治療，但感染的症狀和惡化跡象客觀記錄或至少一個客觀的跡象或感染症狀沒有改善，證明先前接受的全身性抗生素治療是無效的。
對於在隨機分配前48 小時內接受全身性抗生素少於一天（<24 小時）的cIAI 受試者，術後6 小時內可接受一劑抗生素（定義為皮膚縫合起的6 小時；如果不進行皮膚縫合，則從施用傷口敷料時起的6 小時）。
4. 受試者有嚴重過敏史，如過敏性反應、血管性水腫和支氣管痙攣、超敏反應或對計劃書允許的任何全身性抗生素產生的任何嚴重反應，該等抗生素包括ATM、Carbapenem、Monobactam 或其他β-lactam 抗生素、AVI、Colistimethate 或Polymixin B、MTZ、Vancomycin、Linezolid、Daptomycin、Aminoglycosides（例如Amikacin、Gentamicin、Tobramycin）或在試驗期間要施用的各種（研究性）藥用產品的任何賦形劑。
5. 受試者不太可能對最長14 天的試驗治療產生反應。
6. 主持人的臨床判斷，即使給予足夠的抗生素治療指標感染，受試者在指定試驗治療期間內死亡的可能性也很高。
7. 受試者出現併發感染，可能會干擾對試驗用抗生素反應的評估。
8. 受試者出現已知與困難梭狀桿菌相關的腹瀉。
9. 除了計劃書允許的有效全身性抗生素之外，受試者還需要併用其他抗生素和/或全身性抗黴菌藥物和/或任何禁用藥物（例如Probenecid）。
10. 受試者接受血液透析或腹膜透析。
11. 受試者藉由Cockcroft-Gault 公式(Cockcroft and Gault 1976) 估計肌酸酐清除率(CrCL) 不高於15 mL/min，或在試驗期間預計需要腹膜透析、血液透析或血液過濾。
12. 受試者罹患急性肝炎或急性肝衰竭、肝硬化或慢性肝衰竭（任何ChildPugh 分級）。
13. 存在肝臟疾病，篩選時ALT 或AST > 3× 正常上限值(ULN)。但是，如果這些ALT或AST 急劇升高且記錄為直接與所治療的感染過程相關，則AST 和/或ALT 達到5×ULN 的受試者是可以納入的。
14. 受試者的總膽紅素(TBili) >2 x ULN，除非未結合型高膽紅素血症與急性感染有直接關係或由已知的吉爾伯特氏病引起。這必須予以記錄。
15. 鹼性磷酸酶(ALP) >3 x ULN。然而，如果數值是急劇升高且與正在治療的感染過程直接相關，那麼具有>3 x ULN 和<5 x ULN 數值的受試者是可以納入的。這必須予以記錄。
16. 受試者出現腎週邊感染。
17. 受試者的嗜中性粒白血球絕對計數<500/mm3 。
18. 受試者先前已接受過ATM-AVI 治療。
19. 受試者先前已納入參加本試驗。.
20. 懷孕的女性受試者；哺乳期女性受試者；在試驗期間和輸注最後一次試驗藥物後，至少7 天內不願或不能使用本計畫書中概述之高度有效的避孕方法之有生育能力的男性受試者以及有生育能力女性受試者。
21. 受試者在參與試驗期間或進入試驗之前30 天（或之前施用的試驗複合藥物半衰期的5 倍，以較長者為準）內正在參與或已參與其他試驗性介入研究（藥物）。
22. 受試者出現其他急性或慢性醫學或精神病症，包括近期（過去一年內）或活躍的自殺意念或行為或實驗室結果異常，可能增加參與試驗或施用試驗藥物相關的風險，也可能干擾試驗結果的解釋，並且根據主持人的判斷，會使受試者不適合參與該試驗（例如罹患肺癌、活動性肺結核、囊腫性纖維化、肉芽腫性疾病、真菌性肺病或近期肺栓塞等肺部疾病的HAP/VAP 受試者）。
23. 受試者不太可能遵守計畫書，例如，不合作的態度和完成試驗的可能性不大。
24. 受試者過去或現在有癲癇或發作性疾病史，不包括兒童的熱痙攣。
25. 試驗中心直接參與試驗執行的工作人員及其家屬，另外由主持人監督的試驗中心工作人員，或身為輝瑞公司且有直接參與試驗執行的員工及其家屬。
其他排除條件- cIAI 受試者
1. 受試者被確診為創傷性腸穿孔，且在12 小時內接受手術；出現胃十二指腸潰瘍穿孔，在≤24 小時內接受手術。原發性病因不太可能是感染的其他腹腔內疾病。
2. 受試者出現局部管腔臓器的感染，如單純性膽囊炎、壞疽性膽囊炎（無破裂）、單純性闌尾炎，或急性化膿性膽管炎、感染性壞死性胰臟炎或胰腺膿瘍。
3. 受試者出現腹壁膿瘍或無穿孔的小腸阻塞或無穿孔的缺血性腸道疾病。
4. 受試者之前進行過肝臟、胰臟或小腸移植。
5. 受試者的手術將包括分期腹部修復，或「開腹」技術或造袋術。該條件主要是排除腹部被打開的受試者，特別是正在計劃再次手術的受試者。
其他排除條件- HAP/VAP 受試者
1. APACHE II 評分小於10。
2. HAP/VAP 受試者具有已知的或很大可能的（基於在納入時的任何可用之微生物學結果）革蘭氏陽性菌的單一微生物感染。
3. 肺膿瘍、胸腔積膿或閉塞性肺炎受試者。
4. 肺部或心臟移植的受試者。
5. 重症肌無力受試者。
受試者必須符合下列所有納入條件才有資格參與本試驗：
所有受試者
1. 受試者必須年滿18 歲以上。
2. 取得親自簽署和註明日期的知情同意書，表示受試者或法定有同意權人已獲悉本試驗的所有相關資訊。如果受試者在篩選中無法自行同意，則該受試者之法定有同意權人可依據國家的具體規定提供書面同意書。在篩選時無意識或經由主持人認定為臨床上無法表示同意的受試者，以及經法定有同意權人同意後加入試驗的受試者，應依當地法規規定在恢復後盡快自行提供繼續參與試驗的書面知情同意書。
3. 受試者必須確診罹患院內感染型肺炎/呼吸器相關性肺炎(HAP/VAP)，或推定診斷為複雜性腹腔內感染(cIAI)，需要實施靜脈抗生素治療。
4. 無生育能力的女性受試者必須符合以下至少一項條件：
a. 達到停經後的狀態，定義如下：至少連續12 個月停止正常月經來潮，且沒有其他病理或生理原因；可以透過血清濾泡刺激素(FSH) 數值含量檢測來確認停經後狀態；
b. 有接受過子宮切除術和/或雙側卵巢切除術的證明記錄；
c. 具有醫學上確診為卵巢衰竭；
註：所有其他的女性受試者（包括輸卵管結紮的女性受試者）都被認為具有生育能力。
5. 具有生育能力的女性受試者必須進行靈敏度至少為25 mIU/mL 的血清或尿液懷孕檢測，且結果必須為陰性。
6. 受試者必須願意且能夠遵守預定的訪視、治療計劃、實驗室檢查和其他試驗程序。
其他納入條件–cIAI 受試者
. cIAI 被確診為：
其中一項
手術中/術後納入的受試者，以目視確認（腹腔壁出現膿液）腹腔內感染伴隨腹膜炎。手術治療包括開腹手術、經皮穿刺膿瘍引流術或腹腔鏡手術。手術治療的檢體必須送去進行培養。接受完全筋膜閉合手術的受試者適合參與本研究。
只要完成筋膜閉合，皮膚切口可以為了傷口處理而打開。在手術治療過程中，受試者至少確診以下一項：
a. 有壞疽破裂或穿孔的膽囊炎，或膽囊壁以外的感染惡化；
b. 伴隨穿孔或膿瘍的大腸憩室症；
c. 闌尾穿孔或闌尾周圍膿腫；
d. 急性胃或十二指腸穿孔，只有在確診後24 小時以上的手術，
e. 創傷性腸穿孔，只有在確診後12 小時以上的手術；
f. 其他繼發性腹膜炎（非與肝硬化或慢性腹水相關的原發性/自發性細菌性腹膜炎）；
g. 腹腔內膿瘍（包括肝臟和脾臟，只要有擴散到器官外與腹膜內受到牽連的證據）。
或
在手術前納入試驗，需符合以下臨床條件，並同時在隨機分配（之前或之後）24 小時內經由手術確認發生感染：
h. 手術治療的規定，根據試驗計畫書定義為開腹手術、經皮穿刺膿瘍引流術
或腹腔鏡手術；
i. 全身性發炎反應的證據，至少有下列其中一種：
•有發燒的記錄（定義為體溫≥38°C）或體溫過低（直腸核心體溫≤35°C）；
•白血球(WBC) 升高（>12000 個細胞/μL）；
•收縮壓(SBP) <90mmHg 或平均動脈壓(MAP)<70mmHg，或收縮壓降低
>40mmHg；
•心率增加（>90 次/分[bpm]）且呼吸頻率（>20 次/分）；
•低血氧症（透過脈搏血氧飽度和分析定義為氧氣[O2] 飽和度<95％）；
•精神狀態改變。
j. 身體檢查結果符合腹腔內感染，如：
•腹部疼痛和/或腹部壓痛，有或沒有反彈；
•局部或瀰漫性腹壁僵硬；
•腹部腫塊。
k. 在電腦斷層掃描、核磁共振影像或超音波檢查中發現腹腔內感染的支持性放射成像檢查結果，例如穿孔性腹腔膿瘍。
l. 將來自手術治療取得的檢體送去培養，以分離嗜氧菌和厭氧菌。
2. 受試者必須在隨機分配（之前或之後）的24 小時內已經進行或將要進行手術治療。在手術治療期間，必須獲得來自腹部的檢體進行培養。手術治療包括開腹手術、經皮穿刺膿瘍引流術或腹腔鏡手術，且不得使用從手術傷口滲出物中提取的分離物。
其他納入條件- HAP/VAP 受試者
1. 入院後超過48 小時或從護理機構出院後的7 天內（入院時間>3 天）出現症狀
2. 在隨機分配之前48 小時內，胸部X 光（或電腦斷層[CT] 掃描）顯示新的或惡化的浸潤
3. 至少有下列1 項：
• 有發燒的記錄（溫度≥38°C）或體溫過低（直腸/核心溫度≤35°C）；
• 白血球≥10,000 個細胞/mm3，白血球減少症，白血球總量≤4500 個細胞/mm3，或周邊血液抹片上出現>15% 的未成熟嗜中性白血球（帶狀）。
4. 至少有下列2 項：
• 新出現的咳嗽症狀（或在基期時咳嗽惡化）；
• 產生膿痰或氣管內膿性分泌物；
• 聽診發現符合肺炎/肺實變（如：濕囉音、乾囉音、支氣管呼吸音、叩診爲濁音、
• 羊鳴音）；
• 呼吸困難、呼吸急促或低血氧症（O2 飽和度<90% 或在呼吸室內空氣時的氧氣
• 分壓[pO2]<60 mmHg）；
• 呼吸機支持狀態/系統需要急劇改變以提高供氧量，這由供氧量的惡化決定（動
• 脈血液中的動脈血氣[ABG] 或pO2 [PaO2]/吸入氧氣分數[FiO2]）或者需要改變
• 呼氣末端陽壓通氣的數量。
5. 受試者在出現HAP/VAP 的跡象和症狀後以及隨機分配前48 小時內，必須獲得用於格蘭氏染色與培養的呼吸道檢體。這包括痰液的培養或對插管受試者進行氣管內管抽吸而獲得的呼吸道分泌物檢體，或透過支氣管肺泡灌洗(BAL)、mini-BAL 或保護性檢體刷拭(PSB) 採樣的支氣管鏡檢查獲得的呼吸道分泌物檢體。
選擇性生物標誌物分析的附加條件
除上述條件外，為納入選擇性的探索性生物標誌物分析中，受試者還必須符合以下條件：
1. 受試者必須提供已簽名的書面知情同意書，以用於將來可能進行的生物標誌物分析。但是，如果受試者無法提供，受試者的法定有同意權人可以根據國家特有的法規提供書面同意書。在篩選時無意識或經主持人認定為臨床上無法表示同意的受試者，以及經法定有同意權人同意後加入試驗的受試者，應依當地規定在恢復後盡快自行提供書面知情同意書以備將來可能的生物標誌物分析。如果受試者拒絕同意他們的血液檢體用於將來的生物標誌物分析，那麼不會對受試者造成任何處罰或損失任何利益。只要他或她為參加主要研究提供已簽名的書面知情同意書，該受試者不會被排除在CSP 所述研究的其他方面。
排除條件
具有以下任何特徵/條件的受試者將不能參加本試驗：
所有受試者
1. 受試者的APACHE II 評分大於30。
2. 在篩選時，發現受試者已經出現/或強烈懷疑出現對於ATM-AVI 和/ 或MER 不會產生應的革蘭氏陰性菌種（例如鮑氏不動桿菌）引起的感染，或僅由革蘭氏陽性菌種引起的感染。如果主持人認為該菌種是一種不需要特殊治療的移生菌，則允許該受試者參與試驗。
3. 受試者在隨機分配之前的48 小時內已接受超過一天（>24 小時）的任何全身性抗生素。這包括在該時段內開始使用的任何全身性抗生素的全部劑量（但不算抗生素的重疊期），例如受試者接受4 劑/ 8 小時的方案，最後一劑是在隨機分配之前給藥，則計算為先前使用32 小時的抗生素。
不在此限的是，儘管受試者接受了至少48 小時的抗生素治療，但感染的症狀和惡化跡象客觀記錄或至少一個客觀的跡象或感染症狀沒有改善，證明先前接受的全身性抗生素治療是無效的。
對於在隨機分配前48 小時內接受全身性抗生素少於一天（<24 小時）的cIAI 受試者，術後6 小時內可接受一劑抗生素（定義為皮膚縫合起的6 小時；如果不進行皮膚縫合，則從施用傷口敷料時起的6 小時）。
4. 受試者有嚴重過敏史，如過敏性反應、血管性水腫和支氣管痙攣、超敏反應或對計劃書允許的任何全身性抗生素產生的任何嚴重反應，該等抗生素包括ATM、Carbapenem、Monobactam 或其他β-lactam 抗生素、AVI、Colistimethate 或Polymixin B、MTZ、Vancomycin、Linezolid、Daptomycin、Aminoglycosides（例如Amikacin、Gentamicin、Tobramycin）或在試驗期間要施用的各種（研究性）藥用產品的任何賦形劑。
5. 受試者不太可能對最長14 天的試驗治療產生反應。
6. 主持人的臨床判斷，即使給予足夠的抗生素治療指標感染，受試者在指定試驗治療期間內死亡的可能性也很高。
7. 受試者出現併發感染，可能會干擾對試驗用抗生素反應的評估。
8. 受試者出現已知與困難梭狀桿菌相關的腹瀉。
9. 除了計劃書允許的有效全身性抗生素之外，受試者還需要併用其他抗生素和/或全身性抗黴菌藥物和/或任何禁用藥物（例如Probenecid）。
10. 受試者接受血液透析或腹膜透析。
11. 受試者藉由Cockcroft-Gault 公式(Cockcroft and Gault 1976) 估計肌酸酐清除率(CrCL) 不高於15 mL/min，或在試驗期間預計需要腹膜透析、血液透析或血液過濾。
12. 受試者罹患急性肝炎或急性肝衰竭、肝硬化或慢性肝衰竭（任何ChildPugh 分級）。
13. 存在肝臟疾病，篩選時ALT 或AST > 3× 正常上限值(ULN)。但是，如果這些ALT或AST 急劇升高且記錄為直接與所治療的感染過程相關，則AST 和/或ALT 達到5×ULN 的受試者是可以納入的。
14. 受試者的總膽紅素(TBili) >2 x ULN，除非未結合型高膽紅素血症與急性感染有直接關係或由已知的吉爾伯特氏病引起。這必須予以記錄。
15. 鹼性磷酸酶(ALP) >3 x ULN。然而，如果數值是急劇升高且與正在治療的感染過程直接相關，那麼具有>3 x ULN 和<5 x ULN 數值的受試者是可以納入的。這必須予以記錄。
16. 受試者出現腎週邊感染。
17. 受試者的嗜中性粒白血球絕對計數<500/mm3 。
18. 受試者先前已接受過ATM-AVI 治療。
19. 受試者先前已納入參加本試驗。.
20. 懷孕的女性受試者；哺乳期女性受試者；在試驗期間和輸注最後一次試驗藥物後，至少7 天內不願或不能使用本計畫書中概述之高度有效的避孕方法之有生育能力的男性受試者以及有生育能力女性受試者。
21. 受試者在參與試驗期間或進入試驗之前30 天（或之前施用的試驗複合藥物半衰期的5 倍，以較長者為準）內正在參與或已參與其他試驗性介入研究（藥物）。
22. 受試者出現其他急性或慢性醫學或精神病症，包括近期（過去一年內）或活躍的自殺意念或行為或實驗室結果異常，可能增加參與試驗或施用試驗藥物相關的風險，也可能干擾試驗結果的解釋，並且根據主持人的判斷，會使受試者不適合參與該試驗（例如罹患肺癌、活動性肺結核、囊腫性纖維化、肉芽腫性疾病、真菌性肺病或近期肺栓塞等肺部疾病的HAP/VAP 受試者）。
23. 受試者不太可能遵守計畫書，例如，不合作的態度和完成試驗的可能性不大。
24. 受試者過去或現在有癲癇或發作性疾病史，不包括兒童的熱痙攣。
25. 試驗中心直接參與試驗執行的工作人員及其家屬，另外由主持人監督的試驗中心工作人員，或身為輝瑞公司且有直接參與試驗執行的員工及其家屬。
其他排除條件- cIAI 受試者
1. 受試者被確診為創傷性腸穿孔，且在12 小時內接受手術；出現胃十二指腸潰瘍穿孔，在≤24 小時內接受手術。原發性病因不太可能是感染的其他腹腔內疾病。
2. 受試者出現局部管腔臓器的感染，如單純性膽囊炎、壞疽性膽囊炎（無破裂）、單純性闌尾炎，或急性化膿性膽管炎、感染性壞死性胰臟炎或胰腺膿瘍。
3. 受試者出現腹壁膿瘍或無穿孔的小腸阻塞或無穿孔的缺血性腸道疾病。
4. 受試者之前進行過肝臟、胰臟或小腸移植。
5. 受試者的手術將包括分期腹部修復，或「開腹」技術或造袋術。該條件主要是排除腹部被打開的受試者，特別是正在計劃再次手術的受試者。
其他排除條件- HAP/VAP 受試者
1. APACHE II 評分小於10。
2. HAP/VAP 受試者具有已知的或很大可能的（基於在納入時的任何可用之微生物學結果）革蘭氏陽性菌的單一微生物感染。
3. 肺膿瘍、胸腔積膿或閉塞性肺炎受試者。
4. 肺部或心臟移植的受試者。
5. 重症肌無力受試者。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
16 人
-
全球人數
426 人
