計劃書編號ONO-4538-35/CA209459
2016-02-01 - 2019-05-01
Phase III
終止收納7
ICD-10C22.0
肝細胞癌
ICD-10C22
肝及肝內膽管惡性腫瘤
一項隨機、多中心、第III期試驗，以Nivolumab與Sorafenib對照做為晚期肝癌患者的第一線治療
-
試驗申請者
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
必治妥施貴寶股份有限公司 / ONO Pharmaceutical Co. Ltd.
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 收納額滿
Audit
無
實際收案人數
0 收納額滿
Audit
無
實際收案人數
0 收納額滿
實際收案人數
0 收納額滿
Audit
無
實際收案人數
4 收納額滿
Audit
無
適應症
晚期肝癌
試驗目的
主要目標
未曾接受過全身性治療的晚期肝癌(HCC)受試者以nivolumab或sorafenib治療，比較其整體存活(OS)
次要目標
•比較nivolumab和sorafenib的整體反應率(ORR)。ORR將由盲性中央獨立評估委員會(BICR)依據RECIST 1.1評估確定
•評估nivolumab和sorafenib的無惡化存活(PFS)。PFS將由盲性中央獨立評估委員會(BICR)依據RECIST 1.1評估確定
•評估腫瘤PD-L1的表現與療效之間的關係
藥品名稱
Nivolumab/Sorafenib
主成份
Nivolumab
劑型
Solution for Infusion
劑量
10mg/mL, 10mL/vial
評估指標
主要試驗指標
‧整體存活率(OS)
整體存活率(OS)為本試驗中另一項協同主要試驗指標 其定義是從隨機分配日到因任何原因死亡的時間。存活的受試者將設限在最後一個已知的存活日。
次要試驗指標
‧整體反應率(ORR)
ORR是根據RECIST1.1由BICR評估腫瘤的反應，定義為全部經隨機分配具最佳整體反應率[BOR，不論完全反應率(CR)或部分反應率(PR)]受試者的比例。BOR是以介於隨機分配日和首次客觀記錄病情惡化日期、或後續抗癌治療日期之間(以先發生的為準)所記錄的最佳反應名稱來確定。對於沒有病情惡化或後續抗癌治療記錄的受試者，所有可用的反應名稱將有助於BOR的確定。
‧無惡化存活率(PFS)
PFS是根據RECIST1.1由BICR評估腫瘤的反應，其定義為自隨機分配日起，到首次客觀記錄病情惡化或因任何原因造成死亡之時間。在死亡前未通報病情惡化的受試者，將被視為在他們死亡日期時病情惡化。沒有病情惡化或死亡的受試者，將設限在他們最後一次腫瘤評估日期。沒有進行試驗腫瘤評估且未死亡的受試者，將設限在隨機分配日。未事先通報病情惡化便開始任何後續抗癌治療的受試者，將設限在後續抗癌治療前的最後一次腫瘤評估日。
‧PD-L1的表現
PD-L1表現的定義將在SAP中說明。
探索性指標詳細描述於試驗計畫書中。
‧整體存活率(OS)
整體存活率(OS)為本試驗中另一項協同主要試驗指標 其定義是從隨機分配日到因任何原因死亡的時間。存活的受試者將設限在最後一個已知的存活日。
次要試驗指標
‧整體反應率(ORR)
ORR是根據RECIST1.1由BICR評估腫瘤的反應，定義為全部經隨機分配具最佳整體反應率[BOR，不論完全反應率(CR)或部分反應率(PR)]受試者的比例。BOR是以介於隨機分配日和首次客觀記錄病情惡化日期、或後續抗癌治療日期之間(以先發生的為準)所記錄的最佳反應名稱來確定。對於沒有病情惡化或後續抗癌治療記錄的受試者，所有可用的反應名稱將有助於BOR的確定。
‧無惡化存活率(PFS)
PFS是根據RECIST1.1由BICR評估腫瘤的反應，其定義為自隨機分配日起，到首次客觀記錄病情惡化或因任何原因造成死亡之時間。在死亡前未通報病情惡化的受試者，將被視為在他們死亡日期時病情惡化。沒有病情惡化或死亡的受試者，將設限在他們最後一次腫瘤評估日期。沒有進行試驗腫瘤評估且未死亡的受試者，將設限在隨機分配日。未事先通報病情惡化便開始任何後續抗癌治療的受試者，將設限在後續抗癌治療前的最後一次腫瘤評估日。
‧PD-L1的表現
PD-L1表現的定義將在SAP中說明。
探索性指標詳細描述於試驗計畫書中。
主要納入條件
納入條件
1. 簽署受試者同意書
a) 受試者必須簽署依據法規與機構準則擬定並經人體試驗委員會(IRB)/獨立倫理委員會(IEC) 核准的書面受試者同意書，並註明日期。必須在進行任何計畫書相關程序 (不屬於常規受試者照護) 前，取得此文件。
b) 受試者必須願意且能夠遵從排定回診、治療時程表、實驗室檢測與其他試驗要求。
c) 受試者再次納入：因治療前即篩選失敗而停止試驗的受試者（即：未接受隨機分配/未接受治療的受試者），本試驗允許再次納入。若再次納入，受試者必須再次簽署同意書。
2. 目標族群
a) 患有晚期肝癌的受試者
i) 疾病不符合接受治癒性手術及/或局部區域性治療的條件，或者
ii) 手術及/或局部區域性治療後疾病惡化
b) 未曾接受治療肝癌的全身性治療
c) 經組織學確認患有肝癌
i) 僅由放射線影像診斷患有肝癌的受試者得納入試驗篩選，但必須在開始試驗治療前經由組織學確認。
ii) 中央廠商必須取得腫瘤組織（福馬林固定石蠟包埋的封存檢體或近期取得檢體）（1 塊或 15 片未染色玻片）進行相關試驗，以執行互動語音應答系統 (IVRS) 的電話隨機分配（將以 H&E 染色評估組織之品質，僅有符合組織品質要求的受試者可進行隨機分配）。若無法取得封存檢體，受試者必須同意於治療前進行新鮮切片，以符合計畫書的參與要求。(注意：不接受檢送細針抽吸細胞（FNA）檢體與骨轉移檢體）。
d) 至少一處可依據 RECIST 1.1(固體腫瘤反應評估標準)來測量的未治療病灶。所有受試者必須具有至少一處未接受過治療、依據顯影劑強化螺旋電腦斷層（CT）掃描顯示為大於等於10 mm 或依據顯影劑強化動態核磁共振造影（MRI）掃描顯示為大於等於10 mm（惡性淋巴結必須短軸顯示為大於等於15 mm）的單維度可評估病灶。
i) 病灶可依據 RECIST 1.1 標準以單維度精確測量
ii) 病灶未曾接受過手術、放療及/或局部區域性治療（例如：射頻燒灼[RFA]、經皮酒精注射[PEI]或醋酸注射[PAI]、冷凍消融治療、高強聚焦超音波[HIFU]、肝動脈化療栓塞[TACE]、經動脈肝臟腫瘤栓塞[TAI]等）
e) 有關接受局部區域性治療後惡化的受試者，必須在基期掃描至少4 週前完成該局部區域性程序。此外，局部區域性程序的所有毒性作用均必須已緩解至美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準（NCI-CTCAE）版本 4.0 等級 小於等於 1。
f) 肝硬化狀態為 Child-Pugh 等級 A。
g) 美國東岸癌症臨床試驗合作組織（ECOG）行為狀態量表（PS）顯示為 0 或 1。
h) 患有非病毒性肝癌 (HCC)，或者患有定義如下的 HBV-HCC 或 HCV-HCC的受試者，可納入試驗：
i) HBV-HCC：已緩解之B型肝炎病毒 (HBV) 感染（以可測得B型肝炎表面抗體、可測得B型肝炎核心抗體、不可測得B型肝炎病毒量且不可測得B型肝炎表面抗原為證明）或慢性B型肝炎病毒感染（以可測得B型肝炎表面抗原或B型肝炎病毒量為證明）。慢性B型肝炎病毒感染的受試者必須為 B型肝炎病毒量 < 100 IU/毫升(c.c.)且必須正在接受抗病毒治療。
ii) HCV-HCC：活動性或已緩解C型肝炎病毒 (HCV) 感染 (以可測得C型肝炎病毒量或C型肝炎抗體為證明)
i) 篩選時的實驗室檢驗數值必須在未接受持續支持性治療（例如給予生長因子、輸血、輸注凝血因子及/或血小板、或輸注白蛋白，且應在隨機分配前14日內取得）的情況下符合下列要求
i) 適當的血液功能：
(1) 白血球數量 大於等於 2000/μL
(2) 嗜中性球大於等於 1500/μL
(3) 血小板大於等於 60 x 10^3/μL
(4) 血紅素大於等於 8.5 g/dL
ii) 凝血酶原時間-國際標準化比值（PT-INR)小於等於 2.3或凝血酶原時間（PT) 小於等於 超過對照品6秒
iii) 依據下列標準證明具有適當的肝臟功能：
(1) 血清白蛋白大於等於 2.8 g/dL
(2) 總膽紅素小於等於 3 mg/dl，以及
(3) 天門冬氨酸轉胺酶 (AST)小於等於5 倍正常值上限
(4) 丙氨酸轉胺酶 (ALT)小於等於 5 倍正常值上限
iv) 適當的腎臟功能，且血清肌酸酐 < 1.5倍正常值上限或肌酸酐廓清率 > 50 ml/min （Cockcroft-Gault 公式）
j) 適當的心臟功能，依據 二維度 (2-D) 心臟超音波測量的左心室射出分率（LVEF）> 50％
3. 年齡與生育狀態
a) 年齡滿 18 歲的男性或女性 (依據台灣的法規，您必須年滿 20 歲)。
b) 具生育能力的女性（WOCBP）在開始接受試驗藥物前 24 小時內的血清或尿液懷孕檢驗（最小敏感度為人類絨毛膜性腺激素(HCG) 25 IU/L 或相等單位）結果必須為陰性。
c) 女性不得正在哺乳
d) 具生育能力的女性（WOCBP）必須同意在試驗藥物 [nivolumab 或蕾莎瓦 (sorafenib)] 治療期間加上試驗藥物 [nivolumab 或蕾莎瓦 (sorafenib)] 的 5 個半衰期加上30日（排卵週期）期間遵從受試者同意書所述之避孕方式指示：
i) 隨機分配至接受 nivolumab 的受試者：需避孕至治療完成後共 23 週
ii) 隨機分配至接受蕾莎瓦 (sorafenib) 的受試者：需避孕至治療完成後共 40 日
e) 與具生育能力的女性（WOCBP）間有性生活的男性必須同意在試驗藥物 [nivolumab 或蕾莎瓦 (sorafenib)] 治療期間加上試驗藥物[nivolumab 或蕾莎瓦 (sorafenib)] 的 5 個半衰期加上90日（精子替換週期）期間遵從受試者同意書所述之避孕方式指示：
i) 隨機分配至接受 nivolumab 的受試者：需避孕至治療完成後共 31 週
ii) 隨機分配至接受蕾莎瓦 (sorafenib) 的受試者：需避孕至治療完成後共 100 日
f) 無精子症男性以及持續未與異性有性行為的具生育能力女性（WOCBP）無需遵從避孕要求。然而，這些受試者仍必須依據本節所述進行懷孕檢測。
1. 簽署受試者同意書
a) 受試者必須簽署依據法規與機構準則擬定並經人體試驗委員會(IRB)/獨立倫理委員會(IEC) 核准的書面受試者同意書，並註明日期。必須在進行任何計畫書相關程序 (不屬於常規受試者照護) 前，取得此文件。
b) 受試者必須願意且能夠遵從排定回診、治療時程表、實驗室檢測與其他試驗要求。
c) 受試者再次納入：因治療前即篩選失敗而停止試驗的受試者（即：未接受隨機分配/未接受治療的受試者），本試驗允許再次納入。若再次納入，受試者必須再次簽署同意書。
2. 目標族群
a) 患有晚期肝癌的受試者
i) 疾病不符合接受治癒性手術及/或局部區域性治療的條件，或者
ii) 手術及/或局部區域性治療後疾病惡化
b) 未曾接受治療肝癌的全身性治療
c) 經組織學確認患有肝癌
i) 僅由放射線影像診斷患有肝癌的受試者得納入試驗篩選，但必須在開始試驗治療前經由組織學確認。
ii) 中央廠商必須取得腫瘤組織（福馬林固定石蠟包埋的封存檢體或近期取得檢體）（1 塊或 15 片未染色玻片）進行相關試驗，以執行互動語音應答系統 (IVRS) 的電話隨機分配（將以 H&E 染色評估組織之品質，僅有符合組織品質要求的受試者可進行隨機分配）。若無法取得封存檢體，受試者必須同意於治療前進行新鮮切片，以符合計畫書的參與要求。(注意：不接受檢送細針抽吸細胞（FNA）檢體與骨轉移檢體）。
d) 至少一處可依據 RECIST 1.1(固體腫瘤反應評估標準)來測量的未治療病灶。所有受試者必須具有至少一處未接受過治療、依據顯影劑強化螺旋電腦斷層（CT）掃描顯示為大於等於10 mm 或依據顯影劑強化動態核磁共振造影（MRI）掃描顯示為大於等於10 mm（惡性淋巴結必須短軸顯示為大於等於15 mm）的單維度可評估病灶。
i) 病灶可依據 RECIST 1.1 標準以單維度精確測量
ii) 病灶未曾接受過手術、放療及/或局部區域性治療（例如：射頻燒灼[RFA]、經皮酒精注射[PEI]或醋酸注射[PAI]、冷凍消融治療、高強聚焦超音波[HIFU]、肝動脈化療栓塞[TACE]、經動脈肝臟腫瘤栓塞[TAI]等）
e) 有關接受局部區域性治療後惡化的受試者，必須在基期掃描至少4 週前完成該局部區域性程序。此外，局部區域性程序的所有毒性作用均必須已緩解至美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準（NCI-CTCAE）版本 4.0 等級 小於等於 1。
f) 肝硬化狀態為 Child-Pugh 等級 A。
g) 美國東岸癌症臨床試驗合作組織（ECOG）行為狀態量表（PS）顯示為 0 或 1。
h) 患有非病毒性肝癌 (HCC)，或者患有定義如下的 HBV-HCC 或 HCV-HCC的受試者，可納入試驗：
i) HBV-HCC：已緩解之B型肝炎病毒 (HBV) 感染（以可測得B型肝炎表面抗體、可測得B型肝炎核心抗體、不可測得B型肝炎病毒量且不可測得B型肝炎表面抗原為證明）或慢性B型肝炎病毒感染（以可測得B型肝炎表面抗原或B型肝炎病毒量為證明）。慢性B型肝炎病毒感染的受試者必須為 B型肝炎病毒量 < 100 IU/毫升(c.c.)且必須正在接受抗病毒治療。
ii) HCV-HCC：活動性或已緩解C型肝炎病毒 (HCV) 感染 (以可測得C型肝炎病毒量或C型肝炎抗體為證明)
i) 篩選時的實驗室檢驗數值必須在未接受持續支持性治療（例如給予生長因子、輸血、輸注凝血因子及/或血小板、或輸注白蛋白，且應在隨機分配前14日內取得）的情況下符合下列要求
i) 適當的血液功能：
(1) 白血球數量 大於等於 2000/μL
(2) 嗜中性球大於等於 1500/μL
(3) 血小板大於等於 60 x 10^3/μL
(4) 血紅素大於等於 8.5 g/dL
ii) 凝血酶原時間-國際標準化比值（PT-INR)小於等於 2.3或凝血酶原時間（PT) 小於等於 超過對照品6秒
iii) 依據下列標準證明具有適當的肝臟功能：
(1) 血清白蛋白大於等於 2.8 g/dL
(2) 總膽紅素小於等於 3 mg/dl，以及
(3) 天門冬氨酸轉胺酶 (AST)小於等於5 倍正常值上限
(4) 丙氨酸轉胺酶 (ALT)小於等於 5 倍正常值上限
iv) 適當的腎臟功能，且血清肌酸酐 < 1.5倍正常值上限或肌酸酐廓清率 > 50 ml/min （Cockcroft-Gault 公式）
j) 適當的心臟功能，依據 二維度 (2-D) 心臟超音波測量的左心室射出分率（LVEF）> 50％
3. 年齡與生育狀態
a) 年齡滿 18 歲的男性或女性 (依據台灣的法規，您必須年滿 20 歲)。
b) 具生育能力的女性（WOCBP）在開始接受試驗藥物前 24 小時內的血清或尿液懷孕檢驗（最小敏感度為人類絨毛膜性腺激素(HCG) 25 IU/L 或相等單位）結果必須為陰性。
c) 女性不得正在哺乳
d) 具生育能力的女性（WOCBP）必須同意在試驗藥物 [nivolumab 或蕾莎瓦 (sorafenib)] 治療期間加上試驗藥物 [nivolumab 或蕾莎瓦 (sorafenib)] 的 5 個半衰期加上30日（排卵週期）期間遵從受試者同意書所述之避孕方式指示：
i) 隨機分配至接受 nivolumab 的受試者：需避孕至治療完成後共 23 週
ii) 隨機分配至接受蕾莎瓦 (sorafenib) 的受試者：需避孕至治療完成後共 40 日
e) 與具生育能力的女性（WOCBP）間有性生活的男性必須同意在試驗藥物 [nivolumab 或蕾莎瓦 (sorafenib)] 治療期間加上試驗藥物[nivolumab 或蕾莎瓦 (sorafenib)] 的 5 個半衰期加上90日（精子替換週期）期間遵從受試者同意書所述之避孕方式指示：
i) 隨機分配至接受 nivolumab 的受試者：需避孕至治療完成後共 31 週
ii) 隨機分配至接受蕾莎瓦 (sorafenib) 的受試者：需避孕至治療完成後共 100 日
f) 無精子症男性以及持續未與異性有性行為的具生育能力女性（WOCBP）無需遵從避孕要求。然而，這些受試者仍必須依據本節所述進行懷孕檢測。
主要排除條件
排除標準
1. 目標疾病例外
a) 已知患有纖維層肝癌、肉瘤狀肝癌、或混合型膽管癌和肝癌
b) 曾接受肝臟移植
c) 曾有肝性腦病變病史
d) 臨床上顯著的腹水，定義為：
i) 篩選時依據身體檢查顯示的任何腹水，或者
ii) 之前或目前患有需要治療的任何腹水
e) 證據顯示過去 6 個月內曾患有門靜脈高壓且伴隨食道出血或胃靜脈曲張
f) 活動性腦轉移或軟腦膜轉移。若受試者具有曾接受治療的腦轉移時，符合下列條件則可納入試驗：
i) 腦部病灶已接受治療且依據核磁共振造影（MRI）在治療完成後至少 4 週與隨機分配前 28 日內未顯示惡化。（若無法進行 MRI，在與試驗醫療監測員討論後，可以電腦斷層掃描為依據。）
ii) 給予試驗藥物前至少 2 週無使用皮質類固醇免疫抑制劑量（皮質醇 (prednisone) > 10 mg/day 或相當劑量）的需求。
iii) 應與試驗醫療監測員討論此情況
2. 醫療病史與併發疾病
a) 感染：
i) 活動性合併感染下列疾病：
(1) 依據可測得B型肝炎表面抗原或B型肝炎病毒量與C型肝炎病毒量顯示患有B型肝炎與C 型肝炎，或者
(2) B 型肝炎受試者感染 D 型肝炎
ii) 具有合併感染 B 型肝炎與 C 型肝炎病史的受試者，包括
(1) B型肝炎病毒量為陽性或 B型肝炎表面抗原陽性受試者，可測得 C型肝炎抗體，或者
(2) C型肝炎病毒量為陽性的受試者顯示有已緩解的B型肝炎病毒感染 (可測得B型肝炎表面抗體、可測得B型肝炎核心抗體、無法測得B型肝炎病毒量且無法測得B型肝炎表面抗原)
iii) 已知人類免疫不全病毒（HIV）檢測為陽性或已知患有後天免疫不全症候群（AIDS）
iv) 篩選前 7 日內患有需要全身性治療的活動性細菌或黴菌感染
b) 患有症狀性或可能干擾偵測與管理疑似藥物相關肺部毒性的間質性肺部疾病
c) 依據下列條件顯示曾經患有活動性心臟疾病：
i) 未獲控制的高血壓，定義為接受適當藥物治療時仍然收縮壓 > 150 mmHg 或舒張壓 > 90 mmHg
ii) 紐約心臟學會（NYHA）等級 > 2的鬱血性心臟衰竭
iii) 進入試驗前 6 個月內曾患有活動性冠狀動脈疾病、不穩定或新診斷的心絞痛或心肌梗塞
iv) 需要抗心律不整藥物治療（β-受體阻斷劑或毛地黃（digoxin）除外）的心律不整
v) 瓣膜性心臟疾病 > CTCAE 等級 2
vi) 連續二次心電圖的 QTc（Fridericia）> 450 msec（若 QTc > 450 msec，則應重複進行基期心電圖）
d) 過去6個月內曾發生血栓或栓塞事件（肝癌腫瘤栓塞除外），例如腦血管意外（包括暫時性腦缺血發作）、肺栓塞
e) 8 週內曾發生任何其他大於等於 CTCAE 等級 3的出血性/出血事件，食道或胃靜脈曲張除外（排除條件 1.e.）
f) 進入試驗前 3 個月內曾發生傷口或潰瘍不癒合或者骨折
g) 開始使用試驗藥物前 4 週內曾進行重大手術、開放性切片或發生顯著創傷者，或者開始使用試驗藥物前 1 週內曾接受小手術（例如粗針切片或細針抽吸）者。
h) 曾接受器官異體移植或異體骨髓移植
i) 受試者無法吞嚥藥片、需要靜脈輸注營養、患有營養不良症候群或有會影響胃腸道吸收的任何情況；或者患有活動性消化性潰瘍疾病。
j) 原本就患有甲狀腺異常，無法以藥物將甲狀腺功能維持在正常範圍內。
k) 患有任何活動性、已知或疑似自體免疫疾病的受試者，但以下除外：
i) 患有白斑症、第 1 型糖尿病、已緩解的兒童期氣喘或遺傳性過敏的受試者可納入試驗。
ii) 疑似患有自體免疫甲狀腺疾病的受試者若目前甲狀腺功能正常或患有僅需接受荷爾蒙替代治療的殘餘甲狀腺功能低下，則可納入試驗。
iii) 患有乾癬且需要全身性治療的受試者，必須排除納入試驗
l) 過去 3 年內曾患有活動性惡性腫瘤，已明顯治癒的局部可治癒性癌症 (例如基底或鱗狀細胞皮膚癌、表淺性膀胱癌，或者前列腺、子宮頸或乳房的原位癌) 除外。
m) 受試者在給予試驗藥物前 14 日內需要以皮質類固醇（皮質醇 (prednisone) > 10 mg/day 或相當劑量）或其他免疫抑制劑進行全身性治療。允許在沒有活動性自體免疫疾病的情況下使用劑量相當於皮質醇 (prednisone) > 10 mg/day 的吸入性或局部性類固醇與腎上腺替代治療，符合排除條件 1f, ii)者除外
n) 試驗主持人認為受試者具有任何嚴重或未控制醫療疾病，可能會增加參與試驗或給予試驗藥物相關之風險、降低受試者接受計畫書治療的能力或者干擾試驗結果解讀。
3. 過去與目前的治療
a) 受試者具有與之前免疫治療（例如：抗 CTLA-4 或抗 PD-1/PD-L1 治療）相關且危及生命的毒性的病史，若不會在接受標準措施（例如：腎上腺危象後使用荷爾蒙替代治療）、血管內皮細胞生長因子(VEGF) 抑制劑、Raf 激酶抑制劑、MEK 抑制劑、Farnesyl 轉移酶抑制劑）或其他肝癌免疫治療劑時再度發生者除外
b) 曾因肝癌使用全身性試驗藥物
c) 進入試驗前 7 日內曾接受強效 CYP3A4 誘導劑治療，包括 rifampin（及其類似物）或金絲桃草 (St. John’s wort)。
d) 目前接受治療性抗凝血治療
e) 接受抗血小板治療（阿司匹林 (aspirin) 劑量 �d 300 mg/day、氯吡多 (clopidogrel)劑量 �d75 mg/day）
f) 開始試驗藥物治療前 4 週內接受放射線治療。可接受用於控制症狀的緩和性放射線治療（若於給予試驗藥物前至少 2 週完成）且未計畫針對相同病灶進行其他放射線治療。
4. 身體檢查與實驗室檢測發現
a) 懷孕測試呈陽性
b) 基期血清鈉離子 < 130 mmol/L
c) 基期血清鉀離子 < 3.5 mmol/L（進入試驗前可補充鉀，以使血清鉀離子超過此濃度）
5. 過敏與藥物不良反應
a) 已知或疑似對於 nivolumab 或蕾莎瓦 (sorafenib) 或試驗藥物成分過敏
b) 曾對於任何單株抗體發生嚴重過敏反應
6. 性別與生育狀態
a) 懷孕中或正在哺乳的具生育能力女性 (WOCBP)
b) 納入試驗時或給予試驗藥物前懷孕檢測結果為陽性的女性
7. 其他排除條件
a) 監獄犯人或非自願性監禁的受試者
b) 因精神或生理（例如感染性疾病）疾病而需強制接受治療的受試者
本試驗納入資格條件已獲得仔細考量，以確保試驗受試者的安全性以及試驗結果可供使用。受試者必須符合所有納入條件。
1. 目標疾病例外
a) 已知患有纖維層肝癌、肉瘤狀肝癌、或混合型膽管癌和肝癌
b) 曾接受肝臟移植
c) 曾有肝性腦病變病史
d) 臨床上顯著的腹水，定義為：
i) 篩選時依據身體檢查顯示的任何腹水，或者
ii) 之前或目前患有需要治療的任何腹水
e) 證據顯示過去 6 個月內曾患有門靜脈高壓且伴隨食道出血或胃靜脈曲張
f) 活動性腦轉移或軟腦膜轉移。若受試者具有曾接受治療的腦轉移時，符合下列條件則可納入試驗：
i) 腦部病灶已接受治療且依據核磁共振造影（MRI）在治療完成後至少 4 週與隨機分配前 28 日內未顯示惡化。（若無法進行 MRI，在與試驗醫療監測員討論後，可以電腦斷層掃描為依據。）
ii) 給予試驗藥物前至少 2 週無使用皮質類固醇免疫抑制劑量（皮質醇 (prednisone) > 10 mg/day 或相當劑量）的需求。
iii) 應與試驗醫療監測員討論此情況
2. 醫療病史與併發疾病
a) 感染：
i) 活動性合併感染下列疾病：
(1) 依據可測得B型肝炎表面抗原或B型肝炎病毒量與C型肝炎病毒量顯示患有B型肝炎與C 型肝炎，或者
(2) B 型肝炎受試者感染 D 型肝炎
ii) 具有合併感染 B 型肝炎與 C 型肝炎病史的受試者，包括
(1) B型肝炎病毒量為陽性或 B型肝炎表面抗原陽性受試者，可測得 C型肝炎抗體，或者
(2) C型肝炎病毒量為陽性的受試者顯示有已緩解的B型肝炎病毒感染 (可測得B型肝炎表面抗體、可測得B型肝炎核心抗體、無法測得B型肝炎病毒量且無法測得B型肝炎表面抗原)
iii) 已知人類免疫不全病毒（HIV）檢測為陽性或已知患有後天免疫不全症候群（AIDS）
iv) 篩選前 7 日內患有需要全身性治療的活動性細菌或黴菌感染
b) 患有症狀性或可能干擾偵測與管理疑似藥物相關肺部毒性的間質性肺部疾病
c) 依據下列條件顯示曾經患有活動性心臟疾病：
i) 未獲控制的高血壓，定義為接受適當藥物治療時仍然收縮壓 > 150 mmHg 或舒張壓 > 90 mmHg
ii) 紐約心臟學會（NYHA）等級 > 2的鬱血性心臟衰竭
iii) 進入試驗前 6 個月內曾患有活動性冠狀動脈疾病、不穩定或新診斷的心絞痛或心肌梗塞
iv) 需要抗心律不整藥物治療（β-受體阻斷劑或毛地黃（digoxin）除外）的心律不整
v) 瓣膜性心臟疾病 > CTCAE 等級 2
vi) 連續二次心電圖的 QTc（Fridericia）> 450 msec（若 QTc > 450 msec，則應重複進行基期心電圖）
d) 過去6個月內曾發生血栓或栓塞事件（肝癌腫瘤栓塞除外），例如腦血管意外（包括暫時性腦缺血發作）、肺栓塞
e) 8 週內曾發生任何其他大於等於 CTCAE 等級 3的出血性/出血事件，食道或胃靜脈曲張除外（排除條件 1.e.）
f) 進入試驗前 3 個月內曾發生傷口或潰瘍不癒合或者骨折
g) 開始使用試驗藥物前 4 週內曾進行重大手術、開放性切片或發生顯著創傷者，或者開始使用試驗藥物前 1 週內曾接受小手術（例如粗針切片或細針抽吸）者。
h) 曾接受器官異體移植或異體骨髓移植
i) 受試者無法吞嚥藥片、需要靜脈輸注營養、患有營養不良症候群或有會影響胃腸道吸收的任何情況；或者患有活動性消化性潰瘍疾病。
j) 原本就患有甲狀腺異常，無法以藥物將甲狀腺功能維持在正常範圍內。
k) 患有任何活動性、已知或疑似自體免疫疾病的受試者，但以下除外：
i) 患有白斑症、第 1 型糖尿病、已緩解的兒童期氣喘或遺傳性過敏的受試者可納入試驗。
ii) 疑似患有自體免疫甲狀腺疾病的受試者若目前甲狀腺功能正常或患有僅需接受荷爾蒙替代治療的殘餘甲狀腺功能低下，則可納入試驗。
iii) 患有乾癬且需要全身性治療的受試者，必須排除納入試驗
l) 過去 3 年內曾患有活動性惡性腫瘤，已明顯治癒的局部可治癒性癌症 (例如基底或鱗狀細胞皮膚癌、表淺性膀胱癌，或者前列腺、子宮頸或乳房的原位癌) 除外。
m) 受試者在給予試驗藥物前 14 日內需要以皮質類固醇（皮質醇 (prednisone) > 10 mg/day 或相當劑量）或其他免疫抑制劑進行全身性治療。允許在沒有活動性自體免疫疾病的情況下使用劑量相當於皮質醇 (prednisone) > 10 mg/day 的吸入性或局部性類固醇與腎上腺替代治療，符合排除條件 1f, ii)者除外
n) 試驗主持人認為受試者具有任何嚴重或未控制醫療疾病，可能會增加參與試驗或給予試驗藥物相關之風險、降低受試者接受計畫書治療的能力或者干擾試驗結果解讀。
3. 過去與目前的治療
a) 受試者具有與之前免疫治療（例如：抗 CTLA-4 或抗 PD-1/PD-L1 治療）相關且危及生命的毒性的病史，若不會在接受標準措施（例如：腎上腺危象後使用荷爾蒙替代治療）、血管內皮細胞生長因子(VEGF) 抑制劑、Raf 激酶抑制劑、MEK 抑制劑、Farnesyl 轉移酶抑制劑）或其他肝癌免疫治療劑時再度發生者除外
b) 曾因肝癌使用全身性試驗藥物
c) 進入試驗前 7 日內曾接受強效 CYP3A4 誘導劑治療，包括 rifampin（及其類似物）或金絲桃草 (St. John’s wort)。
d) 目前接受治療性抗凝血治療
e) 接受抗血小板治療（阿司匹林 (aspirin) 劑量 �d 300 mg/day、氯吡多 (clopidogrel)劑量 �d75 mg/day）
f) 開始試驗藥物治療前 4 週內接受放射線治療。可接受用於控制症狀的緩和性放射線治療（若於給予試驗藥物前至少 2 週完成）且未計畫針對相同病灶進行其他放射線治療。
4. 身體檢查與實驗室檢測發現
a) 懷孕測試呈陽性
b) 基期血清鈉離子 < 130 mmol/L
c) 基期血清鉀離子 < 3.5 mmol/L（進入試驗前可補充鉀，以使血清鉀離子超過此濃度）
5. 過敏與藥物不良反應
a) 已知或疑似對於 nivolumab 或蕾莎瓦 (sorafenib) 或試驗藥物成分過敏
b) 曾對於任何單株抗體發生嚴重過敏反應
6. 性別與生育狀態
a) 懷孕中或正在哺乳的具生育能力女性 (WOCBP)
b) 納入試驗時或給予試驗藥物前懷孕檢測結果為陽性的女性
7. 其他排除條件
a) 監獄犯人或非自願性監禁的受試者
b) 因精神或生理（例如感染性疾病）疾病而需強制接受治療的受試者
本試驗納入資格條件已獲得仔細考量，以確保試驗受試者的安全性以及試驗結果可供使用。受試者必須符合所有納入條件。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
60 人
-
全球人數
726 人
