計劃書編號GS-US-439-4660
2019-10-04 - 2020-12-28
Phase I
召募中4
一項第1期試驗，在健康自願者和患有慢性B型肝炎(CHB)病毒的受試者中，評估GS-4224安全性、耐受性、藥物動力學(PK)及藥效學(PD)
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試驗申請者
香港商吉立亞醫藥有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
香港商吉立亞醫藥有限公司台灣分公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
慢性B型肝炎
試驗目的
主要目標
在以口服抗病毒藥物(ORAL ANTIVIRAL，OAV)抑制病毒的慢性B型肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)受試者，或未接受OAV治療的病毒血症受試者中，評估口服多劑GS-4224的安全性及耐受性
次要目標
在以OAV抑制病毒的CHB受試者，或未接受OAV治療的病毒血症受試者中，了解GS-4224的PK特性
藥品名稱
GS-4224 Film-coated Tablets, 10mg and 100mg
主成份
GS-4224
劑型
Film-coated Tablets
Film-coated Tablets
Film-coated Tablets
劑量
10
100
100
評估指標
1.療效/安全性評估所採用之統計方法：
1.安全性：
安全性資料將以區分族群(病毒受抑制，或患有病毒血症且未接受 OAV) 和治療的方式列表和歸納。適當時，接受安慰劑治療之受試者的資料將在各群組之間彙整。
治療期間發生之 AE，將按照最新版醫學術語辭典(MedDRA®) 中的器官系統分類和編碼用詞來進行歸納。將列出所有 AE 和所有治療相關 AE。發生 AE 之受試者的發生率，將以區分族群和治療的方式歸納。AE 也會以區分與試驗藥物之關係和嚴重度的方式歸納。
本試驗將提供個別受試者的實驗室檢驗結果列表。部分實驗室數據將在排定回診時以區分族群和治療的方式歸納，並針對相對應的基準期(第 1 天) 以來變化進行歸納。治療期間發生之分級實驗室檢驗結果異常，其發生率將以區分族群和治療的方式歸納。
適用時，其他安全性資料 (例如生命徵象和 ECG) 將以區分族群和治療的方式列表和歸納。
2.藥物動力學：
GS-4224 (如適用，還包括代謝產物) 的血漿濃度和 PK 參數，將利用敘述性統計量以區分族群和治療的方式列表和歸納。
劑量等比例性的評估方式，是在適當時於各個接受評估的劑量水平之間，比較 GS-4224和代謝產物(如適用) 的 PK 參數 AUCtau、AUCinf、Cmax 和 Ctau。適當時可能進行額外分析，以判定累積比。
3.藥效學：適當時可能探索藥效學和PK/PD 關係。
1.安全性：
安全性資料將以區分族群(病毒受抑制，或患有病毒血症且未接受 OAV) 和治療的方式列表和歸納。適當時，接受安慰劑治療之受試者的資料將在各群組之間彙整。
治療期間發生之 AE，將按照最新版醫學術語辭典(MedDRA®) 中的器官系統分類和編碼用詞來進行歸納。將列出所有 AE 和所有治療相關 AE。發生 AE 之受試者的發生率，將以區分族群和治療的方式歸納。AE 也會以區分與試驗藥物之關係和嚴重度的方式歸納。
本試驗將提供個別受試者的實驗室檢驗結果列表。部分實驗室數據將在排定回診時以區分族群和治療的方式歸納，並針對相對應的基準期(第 1 天) 以來變化進行歸納。治療期間發生之分級實驗室檢驗結果異常，其發生率將以區分族群和治療的方式歸納。
適用時，其他安全性資料 (例如生命徵象和 ECG) 將以區分族群和治療的方式列表和歸納。
2.藥物動力學：
GS-4224 (如適用，還包括代謝產物) 的血漿濃度和 PK 參數，將利用敘述性統計量以區分族群和治療的方式列表和歸納。
劑量等比例性的評估方式，是在適當時於各個接受評估的劑量水平之間，比較 GS-4224和代謝產物(如適用) 的 PK 參數 AUCtau、AUCinf、Cmax 和 Ctau。適當時可能進行額外分析，以判定累積比。
3.藥效學：適當時可能探索藥效學和PK/PD 關係。
主要納入條件
1. 必須有能力了解並簽署紙本受試者同意書，且必須在開始進行試驗程序前完成簽署同意書
2. 在篩選回診當天，年齡介於 18 歲 (含) 到 65 歲 (含) 的成年男性和未懷孕、非哺乳中的女性受試者 (在臺灣只會收納年齡 ≥ 20 歲的受試者。)
3. 女性受試者必須取得陰性的血清驗孕結果 (除非已永久絕育，或者已停經超過兩年)
4. 與異性進行性行為且具有生育能力的男性受試者和女性受試者，必須同意如「避孕要求」一節所述，使用試驗計畫書明訂之避孕方法。
5. 在篩選時，有罹患慢性 HBV 感染的證據記錄 (例如 B 型肝炎表面抗原 [hepatitis B surface antigen，HBsAg] 陽性已超過 6 個月) 和可檢測的 HBsAg 含量 (若初始篩選 HBsAg 為陰性，不允許重新測試)
6. 篩選時由中央實驗室檢測的 HBV 去氧核糖核酸 (deoxyribonucleic acid，DNA) 含量：
a) < 20 IU/mL (適用於第 11–13 群組的受試者，以及若病毒受抑制的受試者被納入第 15 和/或 16 群組)
b) ≥ 2000 IU/mL (適用於第 14 群組的受試者，以及若未接受口服抗病毒藥物 (oral antiviral，OAV) 治療的病毒血症受試者被納入第 15 和/或 16 群組)
7. 篩選時心電圖 (ECG) 沒有具臨床意義的異常，以及 QTcF 間期 (利用 Fridericia 公式校正後的 QT 間期) ≤ 450 msec (適用於男性) 和 ≤ 470 msec (適用於女性)。
8. 身體質量指數 (body mass index，BMI) 介於 18 kg/m2 (含) 到 34 kg/m2 (含)
9. 必須願意且能夠遵守所有試驗要求
此外，第 11–13 群組中的受試者以及若病毒受抑制的受試者被選入第 15 和/或 16群組，應符合下列條件才有資格參加本試驗：
10. 已接受 OAV 處方 治療 (Tenofovir Alafenamide Fumarate [TAF] 、Tenofovir Disoproxil Fumarate [TDF] 與經核准的 TDF 仿製藥、Entecavir [ETV]、Adefovir、Lamivudine、Telbivudine [TBV]，做為單一藥劑或併用)，且在篩選前 3 個月內沒有改變療程。― 不允許 TAF 和 TDF (或 TDF 的仿製藥)，除非有新資料可允許在試驗期間併用 TAF 或 TDF (或 TDF 的仿製藥) (第 8 群組)
11. 在篩選前 6 個月或更長時間，當地實驗室測量到至少一次 HBV DNA <69 IU/mL
2. 在篩選回診當天，年齡介於 18 歲 (含) 到 65 歲 (含) 的成年男性和未懷孕、非哺乳中的女性受試者 (在臺灣只會收納年齡 ≥ 20 歲的受試者。)
3. 女性受試者必須取得陰性的血清驗孕結果 (除非已永久絕育，或者已停經超過兩年)
4. 與異性進行性行為且具有生育能力的男性受試者和女性受試者，必須同意如「避孕要求」一節所述，使用試驗計畫書明訂之避孕方法。
5. 在篩選時，有罹患慢性 HBV 感染的證據記錄 (例如 B 型肝炎表面抗原 [hepatitis B surface antigen，HBsAg] 陽性已超過 6 個月) 和可檢測的 HBsAg 含量 (若初始篩選 HBsAg 為陰性，不允許重新測試)
6. 篩選時由中央實驗室檢測的 HBV 去氧核糖核酸 (deoxyribonucleic acid，DNA) 含量：
a) < 20 IU/mL (適用於第 11–13 群組的受試者，以及若病毒受抑制的受試者被納入第 15 和/或 16 群組)
b) ≥ 2000 IU/mL (適用於第 14 群組的受試者，以及若未接受口服抗病毒藥物 (oral antiviral，OAV) 治療的病毒血症受試者被納入第 15 和/或 16 群組)
7. 篩選時心電圖 (ECG) 沒有具臨床意義的異常，以及 QTcF 間期 (利用 Fridericia 公式校正後的 QT 間期) ≤ 450 msec (適用於男性) 和 ≤ 470 msec (適用於女性)。
8. 身體質量指數 (body mass index，BMI) 介於 18 kg/m2 (含) 到 34 kg/m2 (含)
9. 必須願意且能夠遵守所有試驗要求
此外，第 11–13 群組中的受試者以及若病毒受抑制的受試者被選入第 15 和/或 16群組，應符合下列條件才有資格參加本試驗：
10. 已接受 OAV 處方 治療 (Tenofovir Alafenamide Fumarate [TAF] 、Tenofovir Disoproxil Fumarate [TDF] 與經核准的 TDF 仿製藥、Entecavir [ETV]、Adefovir、Lamivudine、Telbivudine [TBV]，做為單一藥劑或併用)，且在篩選前 3 個月內沒有改變療程。― 不允許 TAF 和 TDF (或 TDF 的仿製藥)，除非有新資料可允許在試驗期間併用 TAF 或 TDF (或 TDF 的仿製藥) (第 8 群組)
11. 在篩選前 6 個月或更長時間，當地實驗室測量到至少一次 HBV DNA <69 IU/mL
主要排除條件
1. 透過影像學或下列條件，臨床判定患有大範圍橋接纖維化或肝硬化：
a) 依據篩選前 5 年內進行的肝臟組織切片，Metavir 分數 ≥3 分或 Ishak 纖維化分 數 ≥4 分；如果沒有適當的肝臟組織切片，則適用下列任一項條件：
b) 篩選時 FibroTest 分數> 0.48，且天門冬胺酸轉胺酶血小板比值 (asparate aminotransferase platelet ratio，APRI) > 0.8；或
c) 在篩選前 ≤ 6 個月內進行的過往 FibroScan結果> 8 kPa (如果有)
如果有肝臟組織切片，則肝臟組織切片結果優先於 (b) 和/或 (c) (如果有)
如果沒有適當的肝臟組織切片，將以 (b) 和/或 (c) 評估纖維化程度(如果有)；如果 (b)
和 (c) 之間不一致，則以 FibroScan 的結果為準
2. 篩選時符合下列任一項中央實驗室參數的受試者：
a) 血紅素< 12 g/dL (適用於男性) 或< 11 g/dL (適用於女性)
b) 白血球計數< 2500 個/uL
c) 嗜中性白血球計數<1500 個/mm3 (如果認定為非裔受試者中的生理性變異，則為<1000 個/mm3)
d) 丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase，ALT) > 3 倍正常值上限 (upper limit of normal，ULN)
e) 國際標準化比值 (international normalized ratio，INR) > ULN
f) 白蛋白< 3.5 g/dL
g) 直接膽紅素> 1.5 倍 ULN
h) 血小板計數< 100,000 /ml
i) 抗核抗體 (anti-nuclear antibody，ANA) > 1:80
j) 平滑肌抗體 (smooth muscle antibody，SMA) > 1:80
k) 抗粒線體抗體 (antimitochondrial antibody，AMA) > 1:40
l) 由中央實驗室檢測的抗甲狀腺過氧化酶 (anti-thyroid peroxidase，anti-TPO) > 1:40 或> ULN
3. 根據篩選評估時測量的血清肌酸酐和實際體重，計算而得的肌酸酐清除率 (CLCR) 估計值< 80 ml/min (利用 Cockcroft-Gault 法)，即
男性： (140 –年齡 [歲]) X (體重 [公斤]) = CLcr (mL/min)
72 X (血清肌酸酐 [mg/dL])
女性： (140 –年齡 [歲]) X (體重 [kg]) X 0.85 = CLcr (mL/min)
72 X (血清肌酸酐 [mg/dL])
4. 同時感染人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus，HIV)、C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus，HCV) 或 D 型肝炎病毒 (hepatitis D virus，HDV)
a) 血清學檢測為 HCV 或 HDV 陽性，但篩選時分別有HCV 或 HDV RNA 陰性記錄的受試者具有資格
5. 有罹患肝細胞癌的證據 (例如以近期的影像學檢查加以證實)
6. 重大心臟疾病 (包括由 ECG和/或臨床病史判定的心肌梗塞病史、任何心室性心搏過速病史、鬱血性心臟衰竭，或左心室射出分率< 40% 的擴張型心肌病變)、長 QT症候群的家族史，或年齡介於 1 歲至 30 歲在其他方面為健康的個體，而發生不
明原因死亡的家族史
7. 篩選前 5 年內患有惡性腫瘤，已透過切除手術治癒的特定癌症除外 (例如基底細胞皮膚癌)。因為可能存在的癌症而正接受評估的受試者，不具資格
8. 患有重大心血管、肺臟或神經疾病
9. 若有紀錄證實在隨機分配前 6 個月內發生心肌梗塞或不穩定/未受控制的心臟疾病 (例如不穩定型心絞痛、鬱血性心臟衰竭 [紐約心臟學會>第 II 級])，應予以排除
10. 經診斷患有自體免疫疾病 (例如全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、自體免疫性肝炎、類肉瘤病、嚴重度超過輕度的乾癬、自體免疫性葡萄膜炎、自體免疫甲狀腺疾病)、控制不佳的糖尿病、重大精神疾病、重度慢性阻塞性肺病
(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、惡性腫瘤 (特定皮膚癌除外)、血紅素病變，或為免疫抑制
11. 非由 HBV 引起的慢性肝臟疾病 (例如威爾森氏症 [Wilson’s disease]、血鐵沉著症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、膽管炎)，非酒精性脂肪肝疾病除外
12. 在篩選前 5 年內有肝臟代償不全的病史 (例如腹水、腦病變，或靜脈瘤出血)
13. 曾接受實質器官或骨髓移植
14. 在篩選的 3 個月內，曾接受免疫調節藥 (例如皮質類固醇) 或生物製劑 (例如單株抗體、干擾素) 的長期治療
15. 在隨機分配前 4 週內曾接種去活性疫苗 (例如注射型流行性感冒或肺炎鏈球菌疫苗)，或者在篩選前 4 週內接種活性疫苗
16. 曾在篩選的 28 天內捐贈血液，或在篩選的 7 天內捐贈血漿；而且必須從篩選起、整個試驗期間並持續到最後一劑試驗藥物後至少 30 天內，避免血液捐贈
17. 使用抗凝血療法
18. 篩選的 30 天內使用另一種試驗藥物，除非試驗委託者允許
19. 目前有酒精或物質濫用的習慣，且經試驗主持人判定可能干擾受試者遵循試驗
20. 已知對試驗藥物、其代謝物或配方中的賦形劑過敏
21. 正在哺乳或可能希望在試驗過程中懷孕的女性
22. 施用最後一劑試驗藥物後至少 30 天期間為止，不願意避免捐贈卵子和進行體外人工受精的女性受試者
23. 施用最後一劑試驗藥物後至少 90 天期間為止，不願意避免捐贈精子的男性受試者
24. 使用任何禁止併用的藥物
25. 經研究試驗主持人認定，因任何未另外列出的因素而不適合參與本試驗
此外，第 14 群組中的受試者以及若未接受 OAV 療法的病毒血症受試者被選入第 15和/或 16 群組並符合下列條件，即不得納入本試驗：
26. 篩選的 3 個月內，曾因 HBV 接受 OAV 治療
a) 依據篩選前 5 年內進行的肝臟組織切片，Metavir 分數 ≥3 分或 Ishak 纖維化分 數 ≥4 分；如果沒有適當的肝臟組織切片，則適用下列任一項條件：
b) 篩選時 FibroTest 分數> 0.48，且天門冬胺酸轉胺酶血小板比值 (asparate aminotransferase platelet ratio，APRI) > 0.8；或
c) 在篩選前 ≤ 6 個月內進行的過往 FibroScan結果> 8 kPa (如果有)
如果有肝臟組織切片，則肝臟組織切片結果優先於 (b) 和/或 (c) (如果有)
如果沒有適當的肝臟組織切片，將以 (b) 和/或 (c) 評估纖維化程度(如果有)；如果 (b)
和 (c) 之間不一致，則以 FibroScan 的結果為準
2. 篩選時符合下列任一項中央實驗室參數的受試者：
a) 血紅素< 12 g/dL (適用於男性) 或< 11 g/dL (適用於女性)
b) 白血球計數< 2500 個/uL
c) 嗜中性白血球計數<1500 個/mm3 (如果認定為非裔受試者中的生理性變異，則為<1000 個/mm3)
d) 丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase，ALT) > 3 倍正常值上限 (upper limit of normal，ULN)
e) 國際標準化比值 (international normalized ratio，INR) > ULN
f) 白蛋白< 3.5 g/dL
g) 直接膽紅素> 1.5 倍 ULN
h) 血小板計數< 100,000 /ml
i) 抗核抗體 (anti-nuclear antibody，ANA) > 1:80
j) 平滑肌抗體 (smooth muscle antibody，SMA) > 1:80
k) 抗粒線體抗體 (antimitochondrial antibody，AMA) > 1:40
l) 由中央實驗室檢測的抗甲狀腺過氧化酶 (anti-thyroid peroxidase，anti-TPO) > 1:40 或> ULN
3. 根據篩選評估時測量的血清肌酸酐和實際體重，計算而得的肌酸酐清除率 (CLCR) 估計值< 80 ml/min (利用 Cockcroft-Gault 法)，即
男性： (140 –年齡 [歲]) X (體重 [公斤]) = CLcr (mL/min)
72 X (血清肌酸酐 [mg/dL])
女性： (140 –年齡 [歲]) X (體重 [kg]) X 0.85 = CLcr (mL/min)
72 X (血清肌酸酐 [mg/dL])
4. 同時感染人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus，HIV)、C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus，HCV) 或 D 型肝炎病毒 (hepatitis D virus，HDV)
a) 血清學檢測為 HCV 或 HDV 陽性，但篩選時分別有HCV 或 HDV RNA 陰性記錄的受試者具有資格
5. 有罹患肝細胞癌的證據 (例如以近期的影像學檢查加以證實)
6. 重大心臟疾病 (包括由 ECG和/或臨床病史判定的心肌梗塞病史、任何心室性心搏過速病史、鬱血性心臟衰竭，或左心室射出分率< 40% 的擴張型心肌病變)、長 QT症候群的家族史，或年齡介於 1 歲至 30 歲在其他方面為健康的個體，而發生不
明原因死亡的家族史
7. 篩選前 5 年內患有惡性腫瘤，已透過切除手術治癒的特定癌症除外 (例如基底細胞皮膚癌)。因為可能存在的癌症而正接受評估的受試者，不具資格
8. 患有重大心血管、肺臟或神經疾病
9. 若有紀錄證實在隨機分配前 6 個月內發生心肌梗塞或不穩定/未受控制的心臟疾病 (例如不穩定型心絞痛、鬱血性心臟衰竭 [紐約心臟學會>第 II 級])，應予以排除
10. 經診斷患有自體免疫疾病 (例如全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、自體免疫性肝炎、類肉瘤病、嚴重度超過輕度的乾癬、自體免疫性葡萄膜炎、自體免疫甲狀腺疾病)、控制不佳的糖尿病、重大精神疾病、重度慢性阻塞性肺病
(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、惡性腫瘤 (特定皮膚癌除外)、血紅素病變，或為免疫抑制
11. 非由 HBV 引起的慢性肝臟疾病 (例如威爾森氏症 [Wilson’s disease]、血鐵沉著症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、膽管炎)，非酒精性脂肪肝疾病除外
12. 在篩選前 5 年內有肝臟代償不全的病史 (例如腹水、腦病變，或靜脈瘤出血)
13. 曾接受實質器官或骨髓移植
14. 在篩選的 3 個月內，曾接受免疫調節藥 (例如皮質類固醇) 或生物製劑 (例如單株抗體、干擾素) 的長期治療
15. 在隨機分配前 4 週內曾接種去活性疫苗 (例如注射型流行性感冒或肺炎鏈球菌疫苗)，或者在篩選前 4 週內接種活性疫苗
16. 曾在篩選的 28 天內捐贈血液，或在篩選的 7 天內捐贈血漿；而且必須從篩選起、整個試驗期間並持續到最後一劑試驗藥物後至少 30 天內，避免血液捐贈
17. 使用抗凝血療法
18. 篩選的 30 天內使用另一種試驗藥物，除非試驗委託者允許
19. 目前有酒精或物質濫用的習慣，且經試驗主持人判定可能干擾受試者遵循試驗
20. 已知對試驗藥物、其代謝物或配方中的賦形劑過敏
21. 正在哺乳或可能希望在試驗過程中懷孕的女性
22. 施用最後一劑試驗藥物後至少 30 天期間為止，不願意避免捐贈卵子和進行體外人工受精的女性受試者
23. 施用最後一劑試驗藥物後至少 90 天期間為止，不願意避免捐贈精子的男性受試者
24. 使用任何禁止併用的藥物
25. 經研究試驗主持人認定，因任何未另外列出的因素而不適合參與本試驗
此外，第 14 群組中的受試者以及若未接受 OAV 療法的病毒血症受試者被選入第 15和/或 16 群組並符合下列條件，即不得納入本試驗：
26. 篩選的 3 個月內，曾因 HBV 接受 OAV 治療
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
27 人
-
全球人數
246 人
