晚發性龐貝氏症

主要目的 本試驗之主要目的為評估合併使用 ATB200/AT2221 的長期安全性及耐受性 次要目的 本試驗之次要目的如下：  評估併用 ATB200/AT2221 對於行走功能的長期療效，測量方法為 6 分鐘行走測試 （6MWT）  評估併用 ATB200/AT2221 對於肺功能的長期療效，測量方法為坐姿用力肺活量 (FVC) (預估值%)  評估併用 ATB200/AT2221 對於肌力的長期療效  評估併用 ATB200/AT2221 對於健康相關之病患報告結果的長期療效  評估併用 ATB200/AT2221 對於運動功能的長期療效  經由醫師和受試者評估之整體臨床印象，評估併用 ATB200/AT2221 對於的長期療 效  使用坐姿用力肺活量(FVC) (預估值%)以外的方法，評估併用 ATB200/AT2221 對於 肺功能的長期療效  評估併用 ATB200/AT2221 對於肌肉傷害和疾病受質等生物標記的長期影響  評估併用 ATB200/AT2221 的免疫原性  針對日本試驗中心之受試者，使用特徵胜肽量測血漿總酸性 α-葡萄糖苷酶(GAA)蛋 白質含量及血漿 AT2221 濃度檢測，瞭解其 ATB200 與 AT2221 的藥物動力學(PK)特 徵

ATB200
AT2221

recombinant human acid α-glucosidase (rhGAA)
N-butyl-deoxynojirimycin (Miglustat)

245
030

105 mg/vial
65mg/capsule

將採用治療期間出現的不良事件 (TEAE)、嚴重不良事件 (SAE) 、及導致停用試驗藥物之不良
事件 (AE) 等發生率，立即和遲發的 IAR 頻率和嚴重程度，以及其他安全性評估中發現的任何
異常 (例如臨床實驗室檢測、心電圖、生命徵象)，評估 ATB200/AT2221 的長期安全性特徵。
也將說明 ATB200 的免疫原性。
關鍵次要療效指標如下：
 自基期起，6 分鐘行走距離 (6MWD)的變化
 自基期起，坐姿用力肺活量 (FVC)（預估值 %）的變化
 自基期起，下肢的徒手肌力測試分數的變化
 自基期起，PROMIS - 身體機能總分的變化
 自基期起，PROMIS - 疲累總分的變化
 自基期起，下列和運動功能有關的變數的變化：
 GSGC 總分
 完成 GSGC 測試之 10 公尺步行（亦即步態評估）所需時間
 完成 GSGC 測試之 4 階爬梯所需時間
 完成 GSGC 測試之高爾移動 (Gower’s manoeuvre) 所需時間
 完成 GSGC 測試之從椅子起立所需時間
 自基期起，完成 TUG 測試 (計時坐站起走)所需時間的變化
 自基期起，下列和肌力有關的變數的變化：
 上肢的徒手肌力測試分數
 徒手肌力測試總分 (合併上肢及下肢)
 上肢的定量肌力測試數值（kg）
 下肢的定量肌力測試數值（kg）
 定量肌力測試總數值（kg）(合併上肢及下肢)
 自基期起，來自下列病患報告結果測量之變數的變化：
 PROMIS - 呼吸困難總分
 PROMIS - 上肢總分
 R-PAct 量表總分
 EQ-5D-5L 健康狀態
 以 SGIC 測量受試者在下列生活領域和試驗藥物有關的功能狀態的實際值（改善、
穩定或衰退）：
 整體身體狀況
 呼吸力道
 肌肉力量
 肌肉功能
 走動能力
 日常活動
 體力狀態
 肌肉疼痛程度
 以 PGIC 測量受試者的功能狀態實際值（改善、穩定或衰退）
 基期起，下列肺功能測量指標的變化：
 坐姿慢速肺活量(SVC)（% 預估值）
 最大吸氣壓 (MIP)（cmH2O）
 最大吸氣壓 (MIP)（% 預估值）
 最大吐氣壓 (MEP) (cmH2O)
 最大吐氣壓 (MEP)（% 預估值）
 鼻腔吸氣壓力 (SNIP)（cmH2O）
藥效動力學指標如下：
 自基期起，血清 CK 濃度的變化
 自基期起，尿液 Hex4 濃度的變化
藥物動力學評估指標僅適用於日本試驗中心的受試者。
靜脈輸注 ATB200 後，將測量下列血漿總 GAA 蛋白質的 PK 參數：
 最大血漿濃度 (Cmax)
 達到 Cmax 時間 (tmax)
 時間零到最終可測量濃度時間的血漿濃度–時間曲線下面積 (AUC0-t)
 從 tmax 到 24 小時的部分血漿濃度–時間曲線下面積 (AUCtmax-24h)
 時間零到無限大的血漿濃度–時間曲線下面積 (AUC0-∞)
 α 期 (分佈) 排除半衰期 (alpha t½)
 靜脈輸注後藥物的血漿總清除率 (CLT)
也將測定下列 AT2221 的血漿 PK 參數：
 Cmax
 tmax
 AUC0-t
 AUC0-∞
 β 期或終期 t½
 血管外給藥的藥物血漿總擬似清除率 (CL/F)
 終期分佈體積 (Vz/F)

已參與ATB200-03的受試者
納入條件
1. 受試者必須在進行任何試驗相關程序前，提供簽署完成的知情同意書。
2. 受試者必須已完成 ATB200-03 試驗。
註：ATB200-03 試驗中由於無關 ATB200/AT2221 療效和安全性的其他原因 (例如車禍或緊急手術而住院)，導致連續錯過數次用藥而強制退出的受試者，經 Amicus 醫療監測者核准後，可符合參加本試驗的條件。
3. 具有生育能力的女性受試者和男性受試者，必須同意在試驗期間和接受最後一劑試驗藥物後 90 天內，使用醫學上可接受的避孕方法。

日本試驗中心的新受試者
納入條件
1. 受試者必須在進行任何試驗相關程序前，提供簽署完成的知情同意書。
2. 受試者為日本裔
3. 篩選時，≥ 18 歲且體重 ≥ 40 公斤的男性或女性受試者。
4. 具有生育能力的女性受試者和男性受試者，必須同意在試驗期間和接受最後一劑試驗藥物後 90 天內，使用醫學上可接受的避孕方法。
5. 受試者必須有下列一項晚發性龐貝氏症 (LOPD) 的書面診斷紀錄：
a. 缺乏酸性 a 葡萄糖苷酶 (GAA)
b. GAA 基因型認定
6. 依照酵素替代療法 (ERT) 的治療狀態，受試者被分類為以下之一：
a. 有 ERT 治療經驗，定義為目前正在接受建議劑量及療程（亦即每 2 週一次 20 mg/kg 的劑量）的ERT標準療法（alglucosidase alfa）；或是接受依據瘦或理想體重計算下，每 2 週一次 20 mg/kg 的劑量，≥ 24 個月
b. 沒有 ERT 治療經驗，亦即從未接受過試驗性或已上市的 ERT 治療
7. 篩選時，受試者的坐姿用力肺活量 (FVC) ≥ 健康成人預期數值之 30%（國家健康營養調查III，National Health and Nutrition Examination Survey III）。
8. 篩選時，受試者執行 2 次由臨床評估人員判定有效的 6 分鐘行走測試(6MWT)，且符合下列所有條件：
a. 2 次的 6 分鐘行走距離 (6MWD) 數值均 ≥ 75 公尺
b. 2 次的 6MWD 數值均 ≤ 健康成人預期數值之 90%
c. 數值較低的 6MWD相較於數值較高的6MWD，其差距在 20% 內

已參與ATB200-03的受試者
排除條件
1. 受試者計畫接受基因療法或參加其他的龐貝氏症介入性治療試驗。
2. 經試驗醫師或醫療監測者認定，受試者存在醫療或其他可放寬標準的條件或狀況，足以使受試者面臨過高的安全風險，或使其對於遵循計畫書要求的能力減低或使其不利於遵循。包括症狀未受控制或控制不佳之臨床憂鬱症 (由精神科醫師或其他心理衛生專業人員診斷)。
3. 在篩選時已懷孕或正在哺乳階段的女性受試者。
4. 計畫在試驗期間懷孕生育的男性或女性受試者。

日本試驗中心的新受試者
排除條件
1. 受試者在本試驗「第 1 天」的前 30 天內，曾接受alglucosidase alfa以外的龐貝氏症試驗性療法或藥物治療，或接受這些療法或藥物尚未超過5 個半衰期 (以較長時間為準)；或預計在試驗期間從事前述行為。
2. 受試者曾經接受過基因療法以治療龐貝氏症。
3. 受試者在本試驗「第 1 天」的前 30 天內使用以下任何禁用藥物：
• miglitol (例如：Glyset)
• miglustat (例如：Zavesca)
• acarbose (例如：Precose 或 Glucobay)
• voglibose (例如：Volix、Vocarb、或 Volibo)
註：這些藥物的半衰期乘以 5 後，均未超過 30 天。
4. 受試者每天在清醒狀態下，需要使用侵入性或非侵入性呼吸器>6 小時。
5. 受試者對 ATB200、alglucosidase alfa 或 AT2221 的任何賦形劑過敏。
6. 經試驗醫師或醫療監測者認定，受試者存在醫療或其他可放寬標準的條件或狀況，足以使受試者面臨過高的安全風險，或使其對於遵循計畫書要求的能力減低或使其不利於遵循。包括症狀未受控制或控制不佳之臨床憂鬱症 (由精神科醫師或其他心理衛生專業人員診斷)。
7. 在篩選時已懷孕或正在哺乳階段的女性受試者。
8. 計畫在試驗期間懷孕生育的男性或女性受試者
9. 受試者無經確認的龐貝氏症診斷結果且拒絕接受基因檢測。