帕金森氏症

本試驗之目的旨在評估prasinezumab相較於安慰劑，在穩定接受levodopa症狀性單一療法之早期帕金森氏症(PD)患者身上的療效、安全性及藥物動力學。 到目前為止，尚未有針對其潛在病理機制，進而能夠改變疾病進程的治療獲得核准。標準照護包括改善多巴胺訊號傳導異常，進而緩解運動症狀的症狀性治療。但是，對於患者而言，最迫切且未獲滿足的需求，仍然是能夠改變疾病進程的治療。

注射劑

prasinezumab

270

1512mg/8.4ml

評估prasinezumab相較於安慰劑的療效(針對穩定接受levodopa症狀性單一療法的參與者，不論其LEDD在試驗期間是否增加，以及是否中止試驗治療

•已簽署受試者同意書
•需具備遵從試驗計畫所有規範的能力與意願，包括於試驗期間完成相關程序、訪談、問卷填寫及評估項目
•簽署受試者同意書時年齡≥50至85歲
•體重需介於40至110公斤之間，且身體質量指數(BMI)需介於18至34kg/m2之間
•根據運動障礙學會(MDS)標準(Postuma等人，2015年)診斷為特發性帕金森氏症[PD]，且有動作遲緩合併另一項帕金森氏症[PD]主要症狀(靜止性震顫或僵硬)，並無其他已知或疑似導致帕金森氏症的原因
•在基準期前至少3個月已接受劑量穩定且每日最高劑量為450 mg的levodopa單一療法，並在隨機分配當時由試驗主持人評估其病情在此療程下已獲得最佳控制
–「單一療法」表示受試者在基準期前，已接受相同的單一治療(僅使用levodopa)為期至少3個月
–在基準期前至少3個月「劑量穩定」則意指，受試者每日劑量與每日給藥頻率皆於基準期前維持穩定達至少3個月
–若受試者接受的是carbidopa和levodopa的緩釋膠囊(例如：Crexont或RytaryTM)，則須換算為等效的即釋型levodopa劑量，且該值須為每日≤450 mg，並在基準期前維持穩定劑量至少3個月
•根據篩選期間及隨機分配前的臨床狀況，預期自基準期起至整個試驗期間內，帕金森氏症[PD]的相關藥物將不會有所變化
•於篩選時已被診斷患有帕金森氏症[PD]至少3個月且不超過3年
•在篩選時及隨機分配前，運動障礙學會帕金森氏症綜合評量表(MDSUPDRS)第四部分分數為0
•在篩選時及隨機分配前，停藥狀態下的H&Y分期為第1或第2期
•可流利表達在試驗中心結果測量所使用的語言
•不得患有急性或慢性B型肝炎病毒(HBV；即B型肝炎表面抗原(HBsAg)檢測呈陽性)、C型肝炎病毒(HCV)或人類免疫缺乏病毒第1型或第2型(HIV-1或HIV-2)感染。已成功治癒的HCV患者(HCV RNA未檢出)符合納入資格。因HBV自然感染或HBV疫苗接種而具有免疫力的受試者符合資格。
o篩選時，HBsAg檢測結果呈陰性
o篩選時，B型肝炎核心抗體(HBsAb)檢測結果呈陽性，或篩選時HBsAb檢測結果呈陰性且伴隨以下其中一種情況：
–B型肝炎核心抗體(HBcAb)為陰性
–HBcAb檢測結果呈陽性，後續HBV去氧核醣核酸(DNA)檢測結果呈陰性(依據當地實驗室定義)
HBsAg檢測為陰性、HBsAb檢測為陰性且HBcAb檢測為陽性的個人，必須進行HBV DNA檢測。
o篩選時HCV抗體檢測結果為陰性，或篩選時HCV抗體檢測結果為陽性，而隨後HCV RNA檢測結果為陰性
HCV抗體檢測結果為陽性的個人必須進行HCV RNA檢測。
o篩選時，HIV-1與HIV-2抗體檢測結果呈陰性
•同意遵守避孕要求

若符合下列任一條件時，潛在受試者將予以排除在本試驗外：
•在試驗期間或需要避孕的時間範圍內懷孕或哺乳，或打算懷孕
具生育能力的受試者在開始試驗治療前篩選期間的血清懷孕檢測結果必須為陰性
•病史顯示患有非特發性帕金森氏症[PD]的帕金森氏症候群，包括但不限於進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、藥物性帕金森氏症、血管性帕金森氏症，以及原發性肌張力低下
•已知為帕金森氏症[PD]基因突變(PRKN、PINK1或DJ1)攜帶者
–註：GBA、突觸核蛋白或LRRK2基因突變攜帶者允許參加
•有MDS-UPDRS第四部分分數> 0和/或帕金森氏症[PD]相關運動併發症(例如：運動困難和藥效波動)的病史
•有帕金森氏症[PD]相關的步態凍結或跌倒病史
•有因帕金森氏症[PD]進行腦部手術的病史，或在試驗雙盲治療期間有意因帕金森氏症[PD]進行腦部手術
•經診斷患有帕金森氏症[PD]失智症
•被診斷出帕金森氏症[PD]以外的重大神經疾病者(包括但不限於亨丁頓舞蹈症、正常壓力腦水腫、腦血管疾病[包括中風]、額顳葉失智症、阿茲海默症、路易氏體失智症、多發性硬化症、腦瘤）；有反覆性頭部外傷病史；或有癲癇或其他癲癇發作疾病病史[兒童時期的熱性痙攣除外])
•有可能干擾疾病運動方面評估的病史，例如：慢性疼痛
•有病史，或篩選腦部MRI掃描顯示有臨床上具有意義的異常，包括但不限
於先前出血或梗塞體積大於1 cm3或> 3個小洞性梗塞
•有臨床上具意義的精神症狀(例如：意識模糊、幻覺、妄想、興奮、譫妄、異常行為)或有除帕金森氏症相關輕度憂鬱或憂鬱心情或輕度焦慮之外的任何臨床上具意義之精神疾病病史
•篩選前5年內有惡性腫瘤病史，已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、非轉移性前列腺癌或第I期子宮內膜癌除外
•在過去一年內有不穩定或具臨床意義的心血管疾病(例如：心肌梗塞)
–若心臟衰竭被歸類為紐約心臟協會第一或第二級心臟衰竭，且在過去12個月內無相關住院紀錄，則允許參與
•患有慢性控制不佳的高血壓(例如：收縮壓/舒張壓讀數通常> 165/ > 100mmHg)
•在基準期前8週內，經試驗主持人判斷目前有活動性感染或嚴重感染(例如：肺炎、敗血症)
•在篩選前12個月內，和/或經試驗主持人判斷在試驗期間任何時間預期有藥物和/或酒精濫用情況
–濫用定義為導致無法履行主要工作或社會義務，或在導致身體危險或法律問題之情況下使用的適應不良模式，並可能成為臨床關注的焦點
–可使用尼古丁
–不得使用大麻(包括所有形式的cannabidiol和tetrahydrocannabinol)，即使是作為治療用途。尿液藥物篩檢呈陽性的受試者不符合資格
•在篩選回診時，實驗室檢測結果有臨床上具意義的異常，包括肝腎功能檢測項目、全血球計數、化學檢測項目和尿液分析，如下所示：
–總膽紅素，丙胺酸轉胺酶(ALT)或天門冬胺酸轉胺酶(AST) > 2倍正常值上限(ULN)
–血清肌酸酐> 1.5倍ULN
–男性血比容小於35%，女性小於 32%；或絕對嗜中性白血球(ANC)計數 1.4(未接受抗凝血劑治療的患者)或其他凝血功能異常
–尿液藥物篩檢結果呈陽性，顯示使用中央實驗室手冊中所載列的濫用藥物
試驗主持人應運用其最佳臨床判斷，處理可能產生錯誤結果的個別情況(例如：允許使用benzodiazepine類藥物、攝取食物/食品補充劑等)
•在篩選前6個月內有共病或不穩定的醫療狀況，或如下所述情形，其可能干擾試驗執行、或其治療可能影響試驗執行，或經試驗主持人判斷，該可能對受試者構成不可接受的風險，或影響其遵守試驗程序、配合試驗限制，或影響安全性資料的解讀
•自體免疫疾病
但在控制良好的狀況下，例如：靜止性類風濕性關節炎、控制良好的第一型
糖尿病，或輕度至中度乾癬則可接受
•先前曾接受prasinezumab或其他aSyn標靶化合物的給藥
•納入其他研究性試驗
–雖然可能允許納入非介入性試驗，但建議與醫療監測員討論，以確保所有潛在的禁忌症皆已進行評估
•在基準期前5個藥物排除半衰期或90天(以較長者為準)內，或在試驗治療期間，曾接受任何試驗性療法(包括產品或裝置)
•對prasinezumab的任何成分過敏、已知有過敏反應，或先前施用任何其他單株抗體後發生輸注相關反應(IRR)
•在基準期前3個月內，除了levodopa以外，曾接受任何旨在治療帕金森氏症[PD]運動徵象和症狀的治療，包括但不限於MAO-B抑制劑(rasagiline、selegiline、safinamide)、levodopa-carbidopa腸道凝膠、多巴胺促效劑、COMT抑制劑(entacapone、opicapone、tolcapone)、amantadine、腺苷
A2a拮抗劑或抗膽鹼類藥物，以及針對帕金森氏症[PD]運動症狀的裝置
•在基準期前至少3個月，抗憂鬱藥或抗焦慮藥的使用未維持穩定
•禁止使用免疫抑制藥物，包括慢性全身性皮質類固醇(定義為每日持續使用全身性皮質類固醇，為期≥14天不間斷)。允許的例外情況包括：
–鼻用、吸入和局部皮質類固醇
–用於需要短期治療的急性、自限性疾病的低劑量、間歇性或短期口服皮質類固醇(通常≥14天)。
–用於局部、非全身性疾病的局部免疫抑制劑(例如：tacrolimus、pimecrolimus)
–輕度自體免疫疾病患者可允許穩定使用選定疾病修飾抗風濕藥物(DMARD)(methotrexate或hydroxychloroquine等)，前提是該劑量已穩定接受≥ 3個月。這些藥物不得用於神經發炎性疾病，且受試者不得有證據顯示2級以上的白血球減少症或淋巴球減少症
•在基準期前3個月內使用任何可能影響多巴胺代謝和/或多巴胺受體的藥物
，包括典型和非典型抗精神病藥、metoclopramide、alpha methyldopa、flunarizine、amoxapine、amphetamine衍生物、reserpine、bupropion、buspirone、古柯鹼、mazindol、ethamphetamine、methylphenidate、norephedrine、phentermine、phenylpropanolamine和modafinil
•在基準期前90天內，使用任何旨在治療帕金森氏症[PD]的草藥療法。
•篩選前3個月內捐血超過500 mL
•難以進入周邊靜脈
•任何進行腦部磁振造影(MRI)的禁忌症，例如：幽閉恐懼症(對安撫或低劑
量抗焦慮劑無反應)，或牙齒植體
•若受試者同意經由腰椎穿刺(LP)提供選擇性腦脊髓液(CSF)檢體，則僅在
其沒有任何腰椎穿刺禁忌症的情況下進行此程序，禁忌症包括但不限於：
–INR > 1.4或有其他凝血功能病變
–血小板計數< 120,000/μL
–預計進行腰椎穿刺部位有感染
–在基準期前90天內接受抗凝血藥物(註：允許使用低劑量的aspirin (允許使用乙醯水楊酸[ASA])
–嚴重的腰椎退行性關節炎
–疑似非交通性水腦症或顱內腫塊
–有脊髓腫塊或創傷病史
–即使未能符合這些條件，受試者仍可參加試驗並依適用情況接受所有其他試驗評估(腰椎穿刺[LP]除外)
•住在護理之家或安養機構者