先天性第八凝血因子異常（Ａ型血友病）

主要： • 評估 SPK-8011 的安全性及耐受性。 • 評估 SPK-8011 的療效。 次要： • 判定 SPK-8011 的 藥物動力學(PK) 特性。 • 描述載體和轉殖基因藥品的免疫反應特性。

suspension for infusion

LK03-FVIII Vector (AAV-BDD-hFVIII)

target concentration 9.2 × 1012

安全性評估： 安全性評估將包括身體檢查、生命徵象、不良事件、測量抗 FVIII 抗體、針對轉殖基因藥品和/或載體的免疫反應、體液中的載體脫落、隨時間變化的實驗室參數，以及任何免疫抑制療法的使用。 SPK-8011 各劑量濃度輸注的前 2 名受試者將間隔至少 6 週進行，以減輕急性安全性風險。此外，DMC 將在第一位受試者進行下個劑量濃度輸注之前，審查最多 4 名給定劑量濃度的受試者至少 6 週的追蹤資料。 藥物動力學評估： SPK-8011 的反應將包含 SPK-8011 輸注後游離載體衍生 FVIII 波峰和穩定態的活性濃度。針對存在載體 DNA 的血清、尿液、精液、唾液和周邊血液單核細胞 (PBMC) 進行 SPK-8011 額外的藥物動力學 (PK) 評估。

療效評估： 將收集下列用於療效評估的資訊：
-游離載體衍生第八凝血因子 (FVIII:C) 活性濃度（包括波峰和穩定態濃度）
-FVIII 抗原濃度
-FVIII 輸注次數（預防性治療和/或按需要進行）
o 出血事件次數（自發性和創傷性）
o 年度 FVIII 用量 (AFU)
o 年度出血率 (ABR)（自發性和創傷性）
-關節評估
- 活動評估
- 生活品質評估
- 健康經濟學評估

納入條件
受試者必須在篩選時和 SPK-8011 給藥前（第 0 天）符合下列條件，方可符合試驗資格：
1. 能夠理解試驗目的和風險，並提供已簽署和註明日期的受試者同意書，以及受保護的健康資訊 (Protected Health Information, PHI) 的使用授權（根據國家和當地隱私權法規）；
2. 年齡 ≥20 歲的男性；
3. 患有 A 型血友病且伴隨：
a. 依據認證實驗室過去記錄證明或篩選資料結果內生性第八凝血因子活性濃度 <1% (<1 IU/dL)；或
b. 內生性第八凝血因子活性濃度 1-2% (1-2 IU/dL)，以及每年 >10 起出血事件（篩選前的最近 52 週）；或
c. 內生性第八凝血因子活性濃度 1-2% (1-2 IU/dL) 並接受預防性治療；
4. 根據病歷／病史的過去資料，曾對於任何重組和／或 血漿衍生第八凝血因子 (pd FVIII) 蛋白質藥物或冷凍沉澱物>150暴露時間 (exposure duration, ED)；
5. 先前並無與任何使用第八凝血因子或 IV 免疫球蛋白相關的過敏反應或全身性過敏反應病史；
6. 篩選時無可測量的第八凝血因子抑制抗體（即 <0.6 Bethesda Units）；無經確認的臨床顯著性第八凝血因子抑制抗體病史，以及沒有對於第八凝血因子施用時反應下降的臨床徵象或症狀（注意：抑制抗體家族史並非排除條件，遙遠的文件記錄（大於 5 年）之單次Bethesda 效價測量 >0.6 BU 且未伴隨對輸注之第八凝血因子濃縮劑反應失敗的臨床證據也非排除條件）
7. 在篩選時採檢並在第 0 天前進行審查可接受的實驗室數值：
a. 血紅素 ≥11 g/dL；
b. 血小板 ≥100,000 cells/μL；
c. 天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate Aminotransferase, AST)、丙胺酸轉胺酶 (Alanine Aminotransferase , ALT)、鹼性磷酸酶 <正常值上限 (Upper Limited Normal, ULN)；
d. 膽紅素 ≤1.5 倍 ULN（文件記錄或實驗室證據有吉伯特氏症病史者，可接受高於實驗室正常範圍的膽紅素濃度）；
e. 肌酸酐 ≤2.0 mg/dL;
f. 絕對嗜中性白血球計數 (Absolute neutrophil count, ANC) ≥2000 per mm3；
g. 群組 2 使用 TCZ 的纖維蛋白原抗原 ≥180 mg/dL
8. 同意在給予 SPK-8011 後使用可靠的屏障避孕法，直到試驗主持人或指定人員通知為止。

排除條件
受試者在篩選時或 SPK-8011 給藥（第 0 天）前若有任何下列條件，則不符合試驗資格：
1. 患有活動性 B 型或 C 型肝炎。所有受試者均必須接受活動性 B 型和 C 型肝炎篩檢，不論先前已知病史為何。
a. B 型肝炎篩檢：所有受試者必須在篩選時，針對以下每項檢測提供一份檢體：HBsAg（B 型肝炎表面抗原）、anti-HBc（總 B 型肝炎核心抗體）和 HBV-DNA 病毒分析（B 型肝炎病毒 DNA 的核酸檢測）。
i. 如果 HbsAg 陽性或 HBV-DNA 陽性／可測得，則受試者不符合資格。
ii. 如果 anti-HBc 呈陽性且 HBsAg 和 HBV DNA 均呈陰性，則受試者符合資格，因為此與先前曾有 B 型肝炎感染的檢測結果一致。所有受試者均必須獲得 anti-HBc，以在試驗期間對急性感染和 B 型肝炎可能再活化進行區別（例如：在先前無 B 型肝炎病史的受試者中）。
b. C 型肝炎篩檢：所有受試者，包括從未接受治療或已完成慢性 C 型肝炎抗病毒療法者，在篩選時，均必須接受單次 C 型肝炎病毒核糖核酸 (Hepatitis C virus-Ribonucleic acid, HCV-RNA) 定量分析（也稱為 HCV RNA 核酸檢測 [nucleic acid test, NAT]）。
i. 如果 HCV-RNA 定量分析呈陽性／可測得，則受試者不符合資格。
ii. 針對慢性 C 型肝炎接受抗病毒療法的受試者，必須在篩選前至少 6 個月完成抗病毒療法，且篩選時的 HCV-RNA 呈陰性。
iii. 有資料證明或自述有 HCV 病史的受試者，其單次 HCV-RNA 必須在篩選時呈陰性；
2. 目前正在接受抗病毒療法治療 B 型或 C 型肝炎；
3. 患有重大潛在肝臟疾病。受試者伴隨任何下列資料診斷不符合資格，顯示患有重大潛在肝臟疾病：
• 肝門靜脈高壓；或
• 脾臟腫大；或
• 肝性腦病變
未發生任何這些既有診斷的任何受試者，必須在篩選時進行下列檢測：
3a. 血清白蛋白測量。如果血清白蛋白濃度低於實驗室的正常值下限，則受試者不符合資格；以及3b. 肝臟纖維化的診斷性檢測（例如：肝纖維化掃描儀 [FibroScan]、肝纖維化檢測 [FibroTest/FibroSURE] 或天門冬胺酸轉胺酶與血小板比值指數 [AST-to-Platelet Ratio Index (APRI)]）。如果存在任何下列顯示纖維化 ≥第 3 期的發現，則受試者不符合資格：
i. FibroScan 分數 >8.3 kPa 單位；或
ii. FibroTest/FibroSURE >0.48；或
iii. 天門冬胺酸轉胺酶與血小板比值指數 (APRI) >1；
若可取得超過 1 個診斷性檢測結果，則將使用 FibroScan 作為資格主要考量。
4. 有血清學證據顯示人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV)-1 或 HIV-2 且分化簇 4 (Cluster of Differentiation 4, CD4)+ 計數 ≤200/mm3。若 HIV 陽性受試者狀態穩定，且在納入前 6 個月測量二次顯示具有充足 CD4+ 計數 (>200/mm3) 和無法測得病毒量 (<50 gc/mL)，同時正在接受抗反轉錄病毒藥物療程，可符合納入資格；
5. 有抗 AAV-Spark200 中和抗體效價 ≥1:1；
6. 過去 6 個月有活動性癌症病史、慢性感染、潛伏性或活動性結核病、未受控制的免疫病症或試驗主持人和/或試驗委託者認為構成無法接受風險的其他慢性疾病；
7. 在過去 52 週曾於先前的基因療法研究試驗中接受藥物，或於簽署受試者同意書前的最近 12 週內，曾參與使用研究藥物的臨床試驗；
8. 有憩室炎、需要抗生素治療的憩室病，或可能致使患者易於發生穿孔的慢性潰瘍性下腸胃道疾病的病史；
9. 任何同時患有臨床上顯著重大疾病（例如：肝功能異常或第一型糖尿病、未受控制的高血壓、脊椎壓迫）或任何其他病症，例如活動性感染或嚴重特殊傳染性肺炎 (Coronavirus disease 2019, COVID-19)，或者任何其他未特定而由試驗主持人和/或試驗委託者判定不適合讓受試者參與試驗的原因。篩選時，試驗主持人將考量 COVID-19 和其他感染性病原體的當地地理區和機構流行病學，以確認受試者是否適合參與試驗，包括考量額外篩選的潛在臨床相關性；
10. 未來 12 個月需要第八凝血因子預防性治療的預定手術程序；以及
11. 無法或不願意配合臨床試驗計畫書所述的訪視時間表和試驗評估。

納入條件
受試者必須在篩選時和 SPK-8011 給藥前（第 0 天）符合下列條件，方可符合試驗資格：
1. 能夠理解試驗目的和風險，並提供已簽署和註明日期的受試者同意書，以及受保護的健康資訊 (Protected Health Information, PHI) 的使用授權（根據國家和當地隱私權法規）；
2. 年齡 ≥20 歲的男性；
3. 患有 A 型血友病且伴隨：
a. 依據認證實驗室過去記錄證明或篩選資料結果內生性第八凝血因子活性濃度 <1% (<1 IU/dL)；或
b. 內生性第八凝血因子活性濃度 1-2% (1-2 IU/dL)，以及每年 >10 起出血事件（篩選前的最近 52 週）；或
c. 內生性第八凝血因子活性濃度 1-2% (1-2 IU/dL) 並接受預防性治療；
4. 根據病歷／病史的過去資料，曾對於任何重組和／或 血漿衍生第八凝血因子 (pd FVIII) 蛋白質藥物或冷凍沉澱物>150暴露時間 (exposure duration, ED)；
5. 先前並無與任何使用第八凝血因子或 IV 免疫球蛋白相關的過敏反應或全身性過敏反應病史；
6. 篩選時無可測量的第八凝血因子抑制抗體（即 <0.6 Bethesda Units）；無經確認的臨床顯著性第八凝血因子抑制抗體病史，以及沒有對於第八凝血因子施用時反應下降的臨床徵象或症狀（注意：抑制抗體家族史並非排除條件，遙遠的文件記錄（大於 5 年）之單次Bethesda 效價測量 >0.6 BU 且未伴隨對輸注之第八凝血因子濃縮劑反應失敗的臨床證據也非排除條件）
7. 在篩選時採檢並在第 0 天前進行審查可接受的實驗室數值：
a. 血紅素 ≥11 g/dL；
b. 血小板 ≥100,000 cells/μL；
c. 天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate Aminotransferase, AST)、丙胺酸轉胺酶 (Alanine Aminotransferase , ALT)、鹼性磷酸酶 <正常值上限 (Upper Limited Normal, ULN)；
d. 膽紅素 ≤1.5 倍 ULN（文件記錄或實驗室證據有吉伯特氏症病史者，可接受高於實驗室正常範圍的膽紅素濃度）；
e. 肌酸酐 ≤2.0 mg/dL;
f. 絕對嗜中性白血球計數 (Absolute neutrophil count, ANC) ≥2000 per mm3；
g. 群組 2 使用 TCZ 的纖維蛋白原抗原 ≥180 mg/dL
8. 同意在給予 SPK-8011 後使用可靠的屏障避孕法，直到試驗主持人或指定人員通知為止。

排除條件
受試者在篩選時或 SPK-8011 給藥（第 0 天）前若有任何下列條件，則不符合試驗資格：
1. 患有活動性 B 型或 C 型肝炎。所有受試者均必須接受活動性 B 型和 C 型肝炎篩檢，不論先前已知病史為何。
a. B 型肝炎篩檢：所有受試者必須在篩選時，針對以下每項檢測提供一份檢體：HBsAg（B 型肝炎表面抗原）、anti-HBc（總 B 型肝炎核心抗體）和 HBV-DNA 病毒分析（B 型肝炎病毒 DNA 的核酸檢測）。
i. 如果 HbsAg 陽性或 HBV-DNA 陽性／可測得，則受試者不符合資格。
ii. 如果 anti-HBc 呈陽性且 HBsAg 和 HBV DNA 均呈陰性，則受試者符合資格，因為此與先前曾有 B 型肝炎感染的檢測結果一致。所有受試者均必須獲得 anti-HBc，以在試驗期間對急性感染和 B 型肝炎可能再活化進行區別（例如：在先前無 B 型肝炎病史的受試者中）。
b. C 型肝炎篩檢：所有受試者，包括從未接受治療或已完成慢性 C 型肝炎抗病毒療法者，在篩選時，均必須接受單次 C 型肝炎病毒核糖核酸 (Hepatitis C virus-Ribonucleic acid, HCV-RNA) 定量分析（也稱為 HCV RNA 核酸檢測 [nucleic acid test, NAT]）。
i. 如果 HCV-RNA 定量分析呈陽性／可測得，則受試者不符合資格。
ii. 針對慢性 C 型肝炎接受抗病毒療法的受試者，必須在篩選前至少 6 個月完成抗病毒療法，且篩選時的 HCV-RNA 呈陰性。
iii. 有資料證明或自述有 HCV 病史的受試者，其單次 HCV-RNA 必須在篩選時呈陰性；
2. 目前正在接受抗病毒療法治療 B 型或 C 型肝炎；
3. 患有重大潛在肝臟疾病。受試者伴隨任何下列資料診斷不符合資格，顯示患有重大潛在肝臟疾病：
• 肝門靜脈高壓；或
• 脾臟腫大；或
• 肝性腦病變
未發生任何這些既有診斷的任何受試者，必須在篩選時進行下列檢測：
3a. 血清白蛋白測量。如果血清白蛋白濃度低於實驗室的正常值下限，則受試者不符合資格；以及3b. 肝臟纖維化的診斷性檢測（例如：肝纖維化掃描儀 [FibroScan]、肝纖維化檢測 [FibroTest/FibroSURE] 或天門冬胺酸轉胺酶與血小板比值指數 [AST-to-Platelet Ratio Index (APRI)]）。如果存在任何下列顯示纖維化 ≥第 3 期的發現，則受試者不符合資格：
i. FibroScan 分數 >8.3 kPa 單位；或
ii. FibroTest/FibroSURE >0.48；或
iii. 天門冬胺酸轉胺酶與血小板比值指數 (APRI) >1；
若可取得超過 1 個診斷性檢測結果，則將使用 FibroScan 作為資格主要考量。
4. 有血清學證據顯示人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV)-1 或 HIV-2 且分化簇 4 (Cluster of Differentiation 4, CD4)+ 計數 ≤200/mm3。若 HIV 陽性受試者狀態穩定，且在納入前 6 個月測量二次顯示具有充足 CD4+ 計數 (>200/mm3) 和無法測得病毒量 (<50 gc/mL)，同時正在接受抗反轉錄病毒藥物療程，可符合納入資格；
5. 有抗 AAV-Spark200 中和抗體效價 ≥1:1；
6. 過去 6 個月有活動性癌症病史、慢性感染、潛伏性或活動性結核病、未受控制的免疫病症或試驗主持人和/或試驗委託者認為構成無法接受風險的其他慢性疾病；
7. 在過去 52 週曾於先前的基因療法研究試驗中接受藥物，或於簽署受試者同意書前的最近 12 週內，曾參與使用研究藥物的臨床試驗；
8. 有憩室炎、需要抗生素治療的憩室病，或可能致使患者易於發生穿孔的慢性潰瘍性下腸胃道疾病的病史；
9. 任何同時患有臨床上顯著重大疾病（例如：肝功能異常或第一型糖尿病、未受控制的高血壓、脊椎壓迫）或任何其他病症，例如活動性感染或嚴重特殊傳染性肺炎 (Coronavirus disease 2019, COVID-19)，或者任何其他未特定而由試驗主持人和/或試驗委託者判定不適合讓受試者參與試驗的原因。篩選時，試驗主持人將考量 COVID-19 和其他感染性病原體的當地地理區和機構流行病學，以確認受試者是否適合參與試驗，包括考量額外篩選的潛在臨床相關性；
10. 未來 12 個月需要第八凝血因子預防性治療的預定手術程序；以及
11. 無法或不願意配合臨床試驗計畫書所述的訪視時間表和試驗評估。