計劃書編號270-205
試驗執行中
2021-08-01 - 2027-10-27
Phase I/II
召募中3
ICD-10D66
遺傳性第Ⅷ凝血因子缺乏症
ICD-9286.0
先天性第八凝血因子異常（A型血友病）
一項BMN 270（以腺相關病毒為載體介導基因轉移人類第八凝血因子）用於有活化或先前有抑制抗體的 A 型血友病患者之安全性、耐受性和療效的第1/2期試驗
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試驗申請者
台灣璞氏健康發展有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣璞氏健康發展有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/03/01
試驗主持人及試驗醫院
適應症
A 型血友病
試驗目的
試驗的主要目標：
• 評估單次靜脈注射 BMN270，對帶有活性抑制性抗體（A 部分）或先前曾產生抑制性抗體（B 部分）之 HA 參與者的安全性
試驗的次要目的如下：
• 依據 FVIII 活性與抑制性抗體效價（A 部分）濃度和抑制性抗體復發（B 部分）的濃度，評估 BMN 270 的療效。
• 評估 BMN 270 對於使用血友病治療的影響。
• 評估 BMN 270 對於需要藥物介入之出血事件數的影響
• 依據 Haemo-QoL-A 問卷，評估 BMN 270 對生活品質的影響
本試驗第三療效目標為：
• 評估由 emicizumab 轉換至 BMN 270 的安全性及療效
藥品名稱
輸注液
主成份
AAV5-hFVIII-SQ
劑型
27C
劑量
2e13 vg/mL
評估指標
安全性：
將依據評估時程(Schedules of Assessments)所指示之時間點評估以下安全性測量指標：
• FVIII 抑制性抗體 (cNBA)
• 不良事件 (Adverse Event, AE) 及嚴重不良事件 (Serious Adverse Event, SAE) 的發生率
• 臨床實驗室檢測 （血清化學與血液學） 變化
• 生命徵象變化
• 身體檢查變化
• 肝臟檢測 (LTs) （包括 ALT、AST、GGT、乳酸脫氫酶 [LDH]、總膽紅素和鹼性磷酸酶）
o LT 檢測的頻率和持續時間，可能會根據醫療監測員與試驗主持人間的討論、參與者資料的審查和／或依據獨立 DMC的回覆進行修改。
• 對BMN 270之免疫反應
• 免疫學評估，包括 hFVIII TAb、IFNγ ELISpot、用於探索性免疫原性評估的 PBMC、補體系列檢測 （C3、C3a、C4、Bb和 sC5b-9），以及探索性生物標記系列檢測。
療效：
• A 部分和 B 部分：藉由呈色受質檢測法測得的 hFVIII 活性 ≥5 IU/dL。療效目標為建立 BMN 270 輸注後，FVIII 活性 ≥ 5 IU/dL 的時間點。若於最後一次輸注外源性 FVIII 蛋白質濃縮製劑後 72 小時內取得數值，將排除 hFVIII 活性數值。
• A 部分：輸注後抗 FVIII 的抑制性抗體效價改變；B 部分：輸注後未發生抗 FVIII 抑制性抗體≥0.6 BU。
• A部分：需要外源性血友病治療(BPA或FVIII替代治療)之年化出血事件數（年化出血頻率，ABR）在輸注 BMN 270 後，與基準期 ABR 相比的變化。
• B 部分：需要FVIII替代治療之年化出血事件數（年化出血頻率，ABR），在輸注BMN 270 後，與基準期 ABR 相比的變化
• A 部分：需要外源性血友病治療(BPA或FVIII替代治療或emicizumab)的血友病療法年化使用量，在輸注 BMN 270 後，與基準期的血友病療法使用量相比的變化。
• B 部分：外源性血友病療法的年化使用率 (IU/kg)，在輸注 BMN 270 後，與基準期血友病療法相比的變化。
• A和B部分： Haemo-QoL-A 問卷總分以及問卷中「身體功能」、「角色功能」、「擔心出血後果」各面向自基準期開始之分數變化。 藥效學： 將分別使用已確效的免疫分析法和已確效的 FVIII 活性測定，測量 FVIII 蛋白質濃度和活性濃度；FVIII 蛋白質和活性將用於判定藥效學 (PD) 參數。
將依據評估時程(Schedules of Assessments)所指示之時間點評估以下安全性測量指標：
• FVIII 抑制性抗體 (cNBA)
• 不良事件 (Adverse Event, AE) 及嚴重不良事件 (Serious Adverse Event, SAE) 的發生率
• 臨床實驗室檢測 （血清化學與血液學） 變化
• 生命徵象變化
• 身體檢查變化
• 肝臟檢測 (LTs) （包括 ALT、AST、GGT、乳酸脫氫酶 [LDH]、總膽紅素和鹼性磷酸酶）
o LT 檢測的頻率和持續時間，可能會根據醫療監測員與試驗主持人間的討論、參與者資料的審查和／或依據獨立 DMC的回覆進行修改。
• 對BMN 270之免疫反應
• 免疫學評估，包括 hFVIII TAb、IFNγ ELISpot、用於探索性免疫原性評估的 PBMC、補體系列檢測 （C3、C3a、C4、Bb和 sC5b-9），以及探索性生物標記系列檢測。
療效：
• A 部分和 B 部分：藉由呈色受質檢測法測得的 hFVIII 活性 ≥5 IU/dL。療效目標為建立 BMN 270 輸注後，FVIII 活性 ≥ 5 IU/dL 的時間點。若於最後一次輸注外源性 FVIII 蛋白質濃縮製劑後 72 小時內取得數值，將排除 hFVIII 活性數值。
• A 部分：輸注後抗 FVIII 的抑制性抗體效價改變；B 部分：輸注後未發生抗 FVIII 抑制性抗體≥0.6 BU。
• A部分：需要外源性血友病治療(BPA或FVIII替代治療)之年化出血事件數（年化出血頻率，ABR）在輸注 BMN 270 後，與基準期 ABR 相比的變化。
• B 部分：需要FVIII替代治療之年化出血事件數（年化出血頻率，ABR），在輸注BMN 270 後，與基準期 ABR 相比的變化
• A 部分：需要外源性血友病治療(BPA或FVIII替代治療或emicizumab)的血友病療法年化使用量，在輸注 BMN 270 後，與基準期的血友病療法使用量相比的變化。
• B 部分：外源性血友病療法的年化使用率 (IU/kg)，在輸注 BMN 270 後，與基準期血友病療法相比的變化。
• A和B部分： Haemo-QoL-A 問卷總分以及問卷中「身體功能」、「角色功能」、「擔心出血後果」各面向自基準期開始之分數變化。 藥效學： 將分別使用已確效的免疫分析法和已確效的 FVIII 活性測定，測量 FVIII 蛋白質濃度和活性濃度；FVIII 蛋白質和活性將用於判定藥效學 (PD) 參數。
主要納入條件
只有在符合以下所有條件時，患者方有資格納入本試驗：
1. 患有 A 型血友病且 ≥18 歲的男性，有紀錄顯示曾表現出殘餘 FVIII 活性 ≤1 IU/dL (在實驗室檢測結果未受到抑制性抗體存在的影響之情況下)。
2. 有紀錄顯示先前的抑制性抗體檢驗結果呈陽性（源自 Bethesda 測定法或 Nijmegen-Bethesda 測定法 ≥ 0.6 BU 的結果），且第一次偵測到抑制性抗體需至少在篩選前 12 個月。
o 針對 A 部分：參與者必須有紀錄證明對外源性 FVIII 缺乏免疫耐受性（即免疫耐受性誘導療法失敗紀錄，或在注射一劑外源性 FVIII 後抑制性抗體效價增加，或目前cNBA測定之抑制性抗體效價≥ 0.6 BU）。
o 針對 B 部分：參與者必須已呈現對外源性 FVIII 有免疫耐受性（即免疫耐受性誘導療法成功紀錄，或持續施用 FVIII 替代療法），且篩選時中央實驗室的 FVIII 抑制性抗體檢測結果為陰性，定義為 cNBA測定的抑制性抗體效價 < 0.6 BU。
3. 參與者在篩選前 12 個月內必須接受預防性或需求性血友病治療，且有高品質的病史資料，充分紀錄過去 12 個月內出血事件、抑制性抗體史和血友病治療。
4. 在解釋試驗性質之後以及開始任何試驗相關程序之前，願意且能夠提供簽署的書面知情同意書。若參與者無法給予同意，可由法定代理人提供書面同意書。
5. 有性生活的參與者必須同意使用可接受的有效避孕方法，不論是雙重屏障避孕法 （亦即保險套 + 避孕膜；或保險套或避孕膜 + 殺精凝膠或泡沫），或其女性伴侶使用荷爾蒙避孕藥，或使用子宮內避孕器。參與者及任何女性伴侶必須同意於輸注後26 週使用避孕方法。
6. 願意在輸注 BMN 270 後至少前 52 週禁酒。
1. 患有 A 型血友病且 ≥18 歲的男性，有紀錄顯示曾表現出殘餘 FVIII 活性 ≤1 IU/dL (在實驗室檢測結果未受到抑制性抗體存在的影響之情況下)。
2. 有紀錄顯示先前的抑制性抗體檢驗結果呈陽性（源自 Bethesda 測定法或 Nijmegen-Bethesda 測定法 ≥ 0.6 BU 的結果），且第一次偵測到抑制性抗體需至少在篩選前 12 個月。
o 針對 A 部分：參與者必須有紀錄證明對外源性 FVIII 缺乏免疫耐受性（即免疫耐受性誘導療法失敗紀錄，或在注射一劑外源性 FVIII 後抑制性抗體效價增加，或目前cNBA測定之抑制性抗體效價≥ 0.6 BU）。
o 針對 B 部分：參與者必須已呈現對外源性 FVIII 有免疫耐受性（即免疫耐受性誘導療法成功紀錄，或持續施用 FVIII 替代療法），且篩選時中央實驗室的 FVIII 抑制性抗體檢測結果為陰性，定義為 cNBA測定的抑制性抗體效價 < 0.6 BU。
3. 參與者在篩選前 12 個月內必須接受預防性或需求性血友病治療，且有高品質的病史資料，充分紀錄過去 12 個月內出血事件、抑制性抗體史和血友病治療。
4. 在解釋試驗性質之後以及開始任何試驗相關程序之前，願意且能夠提供簽署的書面知情同意書。若參與者無法給予同意，可由法定代理人提供書面同意書。
5. 有性生活的參與者必須同意使用可接受的有效避孕方法，不論是雙重屏障避孕法 （亦即保險套 + 避孕膜；或保險套或避孕膜 + 殺精凝膠或泡沫），或其女性伴侶使用荷爾蒙避孕藥，或使用子宮內避孕器。參與者及任何女性伴侶必須同意於輸注後26 週使用避孕方法。
6. 願意在輸注 BMN 270 後至少前 52 週禁酒。
主要排除條件
符合以下任何條件的個人，將不符合試驗參與資格：
1. 可偵測到原始既存的 AAV5 殼體抗體。
2. 具有任何活動性感染，包括 COVID-19 或任何免疫缺乏疾病的證據，但 HIV 感染例外。對於符合所有其他資格條件的 HIV 陽性患者，如果他們的 CD4 計數 > 200/mm3 且偵測不到病毒量(偵測不到病毒量的允許定義為，低於檢測實驗室的分析定量範圍)，同時正在接受不含 efavirenz 或其他可能有肝臟毒性的抗反轉錄病毒療法 (antiretroviral therapy, ART) 療程，則該患者可能可以納入。
3. 目前或計劃在試驗期間，接受免疫耐受性誘導療法或 FVIII 預防性療法（僅限 A 部分）。
4. 嚴重肝功能異常，並具有以下任何異常實驗室檢測結果：
o 丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 1.25 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN) ；
o 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) > 1.25 × ULN；
o GGT （γ-麩胺醯轉移酶） > 1.25 x ULN；
o 總膽紅素 > 1.25 x ULN；
o 鹼性磷酸酶 > 1.25 x ULN；或
o 國際標準化比值 (INR) ≥ 1.4 肝臟實驗室評估超出範圍的參與者可能會在相同篩選時間範圍內重複整個肝臟系列的檢測，若再次檢測符合資格條件，可經醫療監測員確認後納入。
5. 最近、先前的肝纖維化掃描 (FibroScan) 或肝臟切片顯示，以 Batts-Ludwig 或 METAVIR 評分系統 0-4 的量表中評分為 3 或 4 的顯著纖維化，或同等程度的纖維化等級 （如有使用替代量表）。
6. 具有任何與 A 型血友病無關之出血性疾病的證據。
7. 血小板計數<100 x 109/L。
8. 嚴重腎功能異常，並具有以下任何異常實驗室檢測結果：
o 血清肌酸酐 >1.5 mg/dL
o 腎絲球濾過率估算值 (Estimated glomerular filtration rate, eGFR) <90 mL/min/1.73m2（根據「腎臟病飲食調整」公式）
o 篩選時，尿液分析顯示有血尿或蛋白尿。
9. 以肝臟超音波／肝纖維化掃描評估之任何病因的肝硬化或其他具臨床意義的肝臟疾病。
10. 血清學檢測 （B 型肝炎表面抗原 [Hbsag]、B 型肝炎表面抗體 [HBsAb]、 B 型肝炎核心抗體 [HBcAb]） 和確認的 HBV DNA 檢測為陽性，證實為慢性或活動性 B 型肝炎。有關血清學檢測結果的判讀，請參閱疾病管制中心 (CDC) 表格。
11. 依據可測得的 HCV RNA證實為活動性 C 型肝炎，或目前接受抗病毒療法。
12. 活動性惡性腫瘤，非黑色素瘤皮膚癌除外。
13. 曾有肝臟惡性腫瘤病史。
14. 曾有動脈或靜脈血栓栓塞事件 （例如：深部靜脈血栓、非出血性中風、肺栓塞、心肌梗塞、動脈栓塞） 病史，但目前未持續接受抗栓塞治療的導管相關血栓除外。
15. 已知的遺傳性或後天性栓塞，包括與血栓性栓塞風險增加有關的病症，例如心房顫動。
16. 已知有發炎性、結締組織或自體免疫疾病（例如血管炎）的病史。
17. 在篩選期前 30 天內或試驗性產品的 5 個半衰期內（以較長者為準），曾接受任何試驗性產品的治療。對於先前曾接受試驗性產品的參與者，在接受該試驗性產品期間發生的所有持續不良事件 (AE) 均必須在本試驗篩選前緩解。
18. 試驗主持人或試驗委託者認為會妨礙患者完全遵守試驗要求 （包括對試驗計畫書所列的皮質類固醇治療和／或替代的免疫抑制劑的耐受性） 和／或會影響或干擾參與者安全性或療效結果評估與解釋的任何醫療或精神病況。
19. 先前曾接受任何載體或基因轉殖試劑的治療。
20. 輸注 BMN 270 後 26 週內預定進行大手術。
21. BMN 270 輸注前 30 天內使用全身性免疫抑制劑，不包括皮質類固醇或活性疫苗。
22. 同時納入另一項臨床試驗，除非是一項不會干擾目前計畫書的要求，或無影響 BMN 270 安全和療效可能性的觀察性（非介入性）臨床試驗，且需事先諮詢醫療監測員。
23. 已知對試驗性產品配方過敏或超敏反應。
24. 不願接受血液或血液製品，以治療不良事件和／或出血。
1. 可偵測到原始既存的 AAV5 殼體抗體。
2. 具有任何活動性感染，包括 COVID-19 或任何免疫缺乏疾病的證據，但 HIV 感染例外。對於符合所有其他資格條件的 HIV 陽性患者，如果他們的 CD4 計數 > 200/mm3 且偵測不到病毒量(偵測不到病毒量的允許定義為，低於檢測實驗室的分析定量範圍)，同時正在接受不含 efavirenz 或其他可能有肝臟毒性的抗反轉錄病毒療法 (antiretroviral therapy, ART) 療程，則該患者可能可以納入。
3. 目前或計劃在試驗期間，接受免疫耐受性誘導療法或 FVIII 預防性療法（僅限 A 部分）。
4. 嚴重肝功能異常，並具有以下任何異常實驗室檢測結果：
o 丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 1.25 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN) ；
o 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) > 1.25 × ULN；
o GGT （γ-麩胺醯轉移酶） > 1.25 x ULN；
o 總膽紅素 > 1.25 x ULN；
o 鹼性磷酸酶 > 1.25 x ULN；或
o 國際標準化比值 (INR) ≥ 1.4 肝臟實驗室評估超出範圍的參與者可能會在相同篩選時間範圍內重複整個肝臟系列的檢測，若再次檢測符合資格條件，可經醫療監測員確認後納入。
5. 最近、先前的肝纖維化掃描 (FibroScan) 或肝臟切片顯示，以 Batts-Ludwig 或 METAVIR 評分系統 0-4 的量表中評分為 3 或 4 的顯著纖維化，或同等程度的纖維化等級 （如有使用替代量表）。
6. 具有任何與 A 型血友病無關之出血性疾病的證據。
7. 血小板計數<100 x 109/L。
8. 嚴重腎功能異常，並具有以下任何異常實驗室檢測結果：
o 血清肌酸酐 >1.5 mg/dL
o 腎絲球濾過率估算值 (Estimated glomerular filtration rate, eGFR) <90 mL/min/1.73m2（根據「腎臟病飲食調整」公式）
o 篩選時，尿液分析顯示有血尿或蛋白尿。
9. 以肝臟超音波／肝纖維化掃描評估之任何病因的肝硬化或其他具臨床意義的肝臟疾病。
10. 血清學檢測 （B 型肝炎表面抗原 [Hbsag]、B 型肝炎表面抗體 [HBsAb]、 B 型肝炎核心抗體 [HBcAb]） 和確認的 HBV DNA 檢測為陽性，證實為慢性或活動性 B 型肝炎。有關血清學檢測結果的判讀，請參閱疾病管制中心 (CDC) 表格。
11. 依據可測得的 HCV RNA證實為活動性 C 型肝炎，或目前接受抗病毒療法。
12. 活動性惡性腫瘤，非黑色素瘤皮膚癌除外。
13. 曾有肝臟惡性腫瘤病史。
14. 曾有動脈或靜脈血栓栓塞事件 （例如：深部靜脈血栓、非出血性中風、肺栓塞、心肌梗塞、動脈栓塞） 病史，但目前未持續接受抗栓塞治療的導管相關血栓除外。
15. 已知的遺傳性或後天性栓塞，包括與血栓性栓塞風險增加有關的病症，例如心房顫動。
16. 已知有發炎性、結締組織或自體免疫疾病（例如血管炎）的病史。
17. 在篩選期前 30 天內或試驗性產品的 5 個半衰期內（以較長者為準），曾接受任何試驗性產品的治療。對於先前曾接受試驗性產品的參與者，在接受該試驗性產品期間發生的所有持續不良事件 (AE) 均必須在本試驗篩選前緩解。
18. 試驗主持人或試驗委託者認為會妨礙患者完全遵守試驗要求 （包括對試驗計畫書所列的皮質類固醇治療和／或替代的免疫抑制劑的耐受性） 和／或會影響或干擾參與者安全性或療效結果評估與解釋的任何醫療或精神病況。
19. 先前曾接受任何載體或基因轉殖試劑的治療。
20. 輸注 BMN 270 後 26 週內預定進行大手術。
21. BMN 270 輸注前 30 天內使用全身性免疫抑制劑，不包括皮質類固醇或活性疫苗。
22. 同時納入另一項臨床試驗，除非是一項不會干擾目前計畫書的要求，或無影響 BMN 270 安全和療效可能性的觀察性（非介入性）臨床試驗，且需事先諮詢醫療監測員。
23. 已知對試驗性產品配方過敏或超敏反應。
24. 不願接受血液或血液製品，以治療不良事件和／或出血。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
10 人
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全球人數
20 人
