間質性肺病引起的肺高壓

評估間質性肺病引起的肺高壓(PH-ILD)之受試者以每天口服mirivadelgat一次150 mg或300 mg劑量的效果(療效)、耐受程度(耐受性)與安全性。亦將評估試驗藥物的藥物動力學和藥效學的表現。

膠囊劑

mirivadelgat

130

75 mg

針對肺高壓(PH-ILD)患者族群，評估mirivadelgat相較於安慰劑在肺血管阻力(PVR)方面的療效。

受試者必須符合下列納入條件，以符合試驗納入資格：
1) 臨床診斷具有間質性肺病引起的肺高壓(PH-ILD)。
2) 受試者自願提供知情同意。
3) 受試者在簽署受試者同意書時，年齡介於18歲和85歲之間。
4) 受試者必須同意在試驗期間採用試驗計畫書定義的避孕方式。
‧ 若男性受試者的伴侶具有生育能力，則男性受試者必須在治療期間以及停用試驗藥物後至少96小時內，施行試驗計畫書定義的避孕方式。
‧ 具有生育能力的女性受試者(包括停經後< 1年的受試者)必須在執行試驗期間以及最後一劑試驗藥物後30天內(男性受試者僅在接受試驗藥物期間)施行試驗計畫書定義的避孕方式。
‧ 不具生育能力之女性的定義為：
a. 停經後女性(在無其他醫療原因的情況下，至少12個月沒有月經)；對於年齡< 45歲的女性，可能使用高濃度濾泡刺激素(FSH)落在停經後濃度範圍內的情況，確認未使用荷爾蒙避孕法或荷爾蒙替代療法的女性是否處於停經後狀態；或
b. 至少篩選前6週曾接受子宮切除術和/或雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或雙側輸卵管結紮/阻塞術；或
c. 罹患有礙生育的先天性或後天性疾病。
5) 根據在篩選前180天內或篩選時進行的胸部高解析度電腦斷層掃描(HRCT)，或過去的手術切片(或其他適當的組織採樣[例如冷凍切片])，受試者被診斷為任何形式的間質性肺病。受試者的影像掃描結果可具有其他非主要病徵的發現(例如肺氣腫)。
6) 受試者在篩選期間進行右心導管，所記錄的參數如下：
‧ 肺血管阻力(PVR) ? 4 伍氏單位(Wood unit)，且
‧ 肺微血管楔壓(PCWP) ? 12 mmHg [如果PVR ? 4 伍氏單位至< 6.25 伍氏單位]，或PCWP ? 15 mmHg [如果PVR ? 6.25 伍氏單位] (如果無法獲得可信賴的PCWP值，則可接受左心室末期舒張壓[LVEDP])，以及
‧ 平均肺動脈壓(PAP) > 20 mmHg。
7) 受試者於篩選訪視(第一次訪視)時的6分鐘步行測試必須? 100公尺且? 500公尺。
8) 受試者同意重複進行右心導管、胸部電腦斷層掃描和核磁共振檢查到完成試驗。
9) 因原有肺部疾病而接受長期治療(即nintedanib或pirfenidone或免疫抑制劑等)的受試者，必須在篩選前? 30天內接受穩定/最佳化劑量，並且已接受該治療? 90天。
10) 接受支持性藥物(例如氣喘吸入劑)的受試者，必須在篩選前? 30天內保持穩定劑量。
11) 依據試驗主持人的判定，受試者必須能夠自行表示同意，並在必要時透過口譯員與當地人員進行溝通(若適用)。受試者必須同意參加所有試驗訪視，並可透過行動裝置或市內電話與其聯絡。
12) 受試者的臨床實驗室檢測值必須在正常範圍內或< 1.5倍正常值上限(ULN) (依檢測實驗室所規定)。
13) 在篩選時使用美國胸腔科學會(ATS)標準，經當地確認一氧化碳擴散能力(DLCO)，肺功能檢測(PFT)顯示用力肺活量(FVC)百分比小於預測值的70%，且一氧化碳擴散能力小於70%(經血紅素(Hb)校正後百分比介於25%至90%)。
14) 先前診斷患有結締組織疾病，特別是全身性硬化症(硬皮症)、全身性紅斑性狼瘡、修格蘭氏症候群、多發性肌炎/皮肌炎/抗合成?症候群、類風濕性關節炎的受試者可以被納入試驗，但不得超過受試者總人數的20%。
15) 篩選訪視時，B型肝炎表面抗原及C型肝炎抗體血清學檢測為陰性。
受試者滿足以下任一項排除條件，將不符合試驗參與資格：
醫療病況
1) 受試者合併有另一項肺高壓診斷，但不被視為間質性肺病引起的肺高壓。這包括但不限於合併存在血栓栓塞性疾病、未經治療/未經充分治療的阻塞性睡眠呼吸中止症、人類免疫缺乏病毒(HIV)、甲基安非他命或抑制食慾藥物的使用，以及世界衛生組織(WHO)分類第1、2、4和5組的其他病症。
2) 受試者在6個月內證實有具臨床意義的左側心臟疾病，其定義如下：
‧ 透過心臟超音波評估的左心室射出分率< 40%。
‧ 輕度以上的左側瓣膜病變(例如比輕度二尖瓣狹窄或逆流更為嚴重、比輕度主動脈瓣狹窄或逆流更為嚴重的病變)。
‧ 左心室末期舒張壓(LVEDP)或肺微血管楔壓(PCWP) > 15 mmHg或> 12 mmHg (如果肺血管阻力(PVR) ? 4至6.25伍氏單位)。
3) 受試者在篩選時針對下列左心室疾病/功能障礙風險因子不得具有3種或3種以上：
‧ 身體質量指數(BMI) ? 30 kg/m2。
‧ 未控制之糖尿病，判斷依據為糖化血色素> 9.5%，或尿中葡萄糖> 1.0 g/dl，或出現糖尿病酮酸症。
‧ 在篩選前6個月內證實有下列任一重大冠狀動脈疾病史：
a. 有心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群(不穩定型心絞痛)病史，或
b. 經皮冠狀動脈介入治療或經皮穿腔血管成形術，或是先前曾進行冠狀動脈繞道術，或
c. 冠狀動脈疾病的證據(至少一條主要冠狀動脈狹窄> 50%)或心肌灌注掃描異常。
4) 受試者在休息時以任何輸送方式接受> 10 L/min的氧氣補充。
5) 受試者在隨機分配前60天內或5個半衰期內(以時間較長者為準)接受過任何核准用於肺高壓治療的藥品，包括第5型磷酸二酯?抑制劑、可溶性鳥?酸環化?抑制劑、內皮素受體拮抗劑，或注射或口服前列環素治療(不包括血管反應度測試)。無論是否取得當地核准(根據ESC/ERS 2022)，均允許在篩選前? 30天接受穩定劑量之吸入式前列環素(例如吸入式曲前列環素)。
6) 使用細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)的任何抑制劑和誘導劑(例如boceprevir、cobicistat、danoprevir和ritonavir、elvitegravir和ritonavir、葡萄柚汁、indinavir和ritonavir、itraconazole、ketoconazole、lopinavir和ritonavir、paritaprevir和ritonavir以及(ombitasvir和/或dasabuvir)、posaconazole、ritonavir、saquinavir和ritonavir、telaprevir、tipranavir和ritonavir、telithromycin、troleandomycin、voriconazole、clarithromycin、idelalisib、nefazodone、nelfinavir、carbamazepine、enzalutamide、mitotane、phenytoin、rifampin、聖約翰草)。
7) 原有肺部疾病或活動性肺部/上呼吸道感染疾病近期於隨機分配前4週內出現惡化。
8) 目前患有任何活動性惡性腫瘤(不包括皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌等局部癌症)。有惡性腫瘤病史，其在接下來的一年內可能導致死亡或需要重大醫療或手術介入治療。
9) 慢性腎臟病第IV期或更晚期(即eGFR < 30 mL/min/1.73 m2)或有急性腎臟損傷的證據。
10) 受試者有先天性心臟病史(無論先前是否曾接受任何手術介入治療)
11) 在篩選前6個月內使用菸草、電子煙、尼古丁或大麻產品，或有重大的藥物或酒精濫用史。
12) 篩選前90天內發生急性肺栓塞。
13) 篩選前90天內參與肺部復健(呼吸復健)。
14) 之前或同時使用任何研究性藥物/裝置/療法，或參與任何具有治療目的之研究性試驗，以接受第一劑本試驗藥物前30天內或任何研究性藥物/裝置/療法的5個半衰期，時間較長者為準。
15) BMI ? 40 kg/m2。
16) 篩選期間具有控制不佳的高血壓，依據收縮壓> 160 mmHg，或舒張壓> 100 mmHg。因高血壓而篩選失敗的受試者，可在調整其降血壓藥物且劑量穩定至少4週後，重新進行一次篩選。
17) 篩選時同時患有預期壽命< 6個月的疾病。
18) 試驗主持人判斷受試者因任何原因將無法充分參與並完成試驗，包括無法遵守試驗程序及治療成癮，或有任何其他相關的醫療或精神病症。
19) 隨機分配後4個月內有很高的可能性會進行肺臟移植(經試驗醫師判定)。
20) 有肝功能障礙病史，包括中度(Child-Pugh B)或重度(Child-Pugh C)功能不全或凝血障礙的受試者。
21) 懷孕或正在哺乳的女性受試者。
22) 有比未接受治療的輕度睡眠呼吸中止症更為嚴重(每小時5 - 14.9起事件)的情況。睡眠呼吸中止症經治療者可允許納入。
其他排除條件
23) 曾對mirivadelgat或賦形劑的任何成分有過敏史或過敏性休克史。
24) 先前曾使用mirivadelgat。
診斷性評估
25) 有以下實驗室參數者將被本試驗排除：
‧ 血紅素< 10 g/dL (100 g/L)。
‧ 白血球(WBC) < 3000/μL (< 3000/mm3)。
‧ 血小板計數< 70,000/μL (70,000/mm3)。
‧ 估計腎絲球過濾率(eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2或有急性腎臟損傷的證據。

Exclusion Criteria:

Medical Conditions

Subject has another concomitant diagnosis of pulmonary hypertension not otherwise considered to be PH-ILD. This would include and is not limited to the concomitant presence of thromboembolic disease, untreated/inadequately treated obstructive sleep apnea, human immunodeficiency virus (HIV), methamphetamine or anorexigenic drug use, and other conditions of the WHO Group 1, 2, 4, and 5 classifications.
Subject has evidence of clinically significant left-sided heart disease within 6 months as defined by:

Left ventricular ejection fraction <40% as assessed by echocardiography.
More than mild left-sided valvulopathy (e.g., worse than mild mitral stenosis or regurgitation and worse than mild aortic stenosis or regurgitation).
LVEDP or PCWP >15 mmHg (or >12 mmHg if PVR ≥4 to 6.25 Wood units).
Subjects must NOT have 3 or more of the following left ventricular disease/dysfunction risk factors at screening:

Body mass index (BMI) ≥30 kg/m2.
Uncontrolled diabetes, HbA1C >9.5%, urine glycosuria >1.0 g/dl, or presence of diabetic ketoacidosis
History of significant coronary disease within 6 months of screening as demonstrated by any of the following:

History of myocardial infarction or acute coronary syndrome (unstable angina), or
Percutaneous coronary intervention or percutaneous transluminal angioplasty, or previous coronary artery bypass graft, or
Evidence of coronary artery disease (>50% stenosis in at least one major coronary artery) or abnormal nuclear stress test.
The subject is receiving >10 L/min of oxygen supplementation by any mode of delivery at rest.
The subject has received any PH-approved therapy, including phosphodiesterase type 5 inhibitor, soluble guanylate cyclase inhibitor, endothelin receptor antagonist, or parenteral or oral prostacyclin therapy (excluding vasoreactivity testing) within 60 days of randomization or 5 half-lives. Inhaled prostacyclin (e.g., inhaled treprostinil) on stable doses for ≥30 days prior to screening will be allowed irrespective of local approval (as per ESC/ERS 2022).
Use of any potent inhibitors and potent inducers of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (e.g., boceprevir, cobicistat, danoprevir and ritonavir, elvitegravir and ritonavir, grapefruit juice, indinavir and ritonavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir and ritonavir, paritaprevir and ritonavir and (ombitasvir and/or dasabuvir), posaconazole, ritonavir, saquinavir and ritonavir, telaprevir, tipranavir and ritonavir, telithromycin, troleandomycin, voriconazole, clarithromycin, idelalisib, nefazodone, nelfinavir, carbamazepine, enzalutamide, mitotane, phenytoin, rifampin, St. John's wort).
Recent exacerbation of underlying lung disease or active pulmonary/upper respiratory tract infection within 4 weeks of randomization.
Any current active malignancy (this does not include localized cancers such as basal or squamous cell carcinoma of the skin). Any history of malignancy that is likely to result in mortality or require significant medical or surgical intervention within the following year.
Chronic kidney disease Stage IV or greater (i.e., eGFR ˂30 mL/min/1.73m2) or evidence of acute kidney injury.
The subject has a history of congenital heart disease irrespective of any prior treatment of surgical intervention
Use of tobacco, e-cigarette, nicotine, or marijuana products or significant history of drug or alcohol abuse within 6 months of screening.
Acute pulmonary embolism within 90 days of screening.
Participation in pulmonary rehabilitation within 90 days of screening.
Prior or concurrent use of any investigation drug/device/therapy or participation in any investigational study with therapeutic intent within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer before the first dose of the IP.
BMI ≥40 kg/m2.
Uncontrolled hypertension as evidenced by systolic blood pressure >160 mmHg or diastolic blood pressure >100 mmHg during the screening period. Subjects who fail screening due to high blood pressure can be re-screened once, after their antihypertensive medicines have been adjusted and doses have been stable for at least 4 weeks.
Concomitant disease that confers a life expectancy of <6 months at screening.
The Investigator judges that the subject will be unable to fully participate in the study and complete it for any reason, including inability to comply with the study procedures and treatment of addiction or any other relevant medical or psychiatric conditions.
High likelihood of lung transplantation (in the opinion of the Investigator) within 4 months after randomization.
History of liver dysfunction, including subjects with moderate (Child-Pugh B) or severe (Child Pugh C) impairment or disordered coagulation.
Female subjects who are pregnant or breastfeeding.
Worse than mild untreated sleep apnea (5-14.9 events/hour). Treated sleep apnea is permitted.

Other Exclusions

History of allergic or anaphylactic reaction to mirivadelgat or to any component of the excipient.
Previous exposure to mirivadelgat.

Diagnostic Assessments

The following laboratory parameters are excluded:

Hemoglobin <10 g/dL (100 g/L).
White blood cells (WBC) <3000/µL (<3000/mm3).
Platelet count <70,000/µL (70,000/mm3).
Estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73m2 or evidence of acute kidney injury.