計劃書編號MS202611_0001
試驗已結束
2024-06-01 - 2027-06-30
Phase II
召募中5
ICD-10C67.9
膀胱惡性腫瘤
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9188.9
膀胱惡性腫瘤
一項單組、開放式、多中心的第 2 期試驗，針對曾接受抗 PD-(L)1 治療後病情惡化的晚期泌尿上皮癌參與者，評估 Avelumab 併用 ATR 抑制劑 Tuvusertib的療效、安全性和耐受性
-
試驗申請者
艾昆緯股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
艾昆緯股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
晚期泌尿上皮癌
試驗目的
本試驗的併用治療旨在利用 tuvusertib 對 ATR 的抑制作用，使腫瘤再度對免疫檢查點抑制劑 avelumab 敏感。此外，透過避免使用細胞毒性化療，擬定的 avelumab 併用 tuvusertib 預期可提供更有利、類似於免疫檢查點抑制劑單一療法所觀察到的安全性概況。
藥品名稱
膠囊劑
主成份
Tuvusertib (M1774)
1013004700
1013004700
劑型
130
劑量
30mg
評估指標
經由客觀反應 (OR) 評估avelumab 併用 tuvusertib在具有選定腫瘤染色質修飾突變的參與者中的抗腫瘤活性
主要納入條件
1. 簽署受試者同意書時的年齡 ? 18 歲。
2. 患有經組織學證實的局部晚期且無法切除或轉移性泌尿上皮癌。允許移行細胞和移行/非移行細胞混合型組織學型態，但移行細胞癌必須是主要的組織學型態。
3. 為了晚期疾病曾接受不超過 2 線療法。化療後接受 avelumab（換藥維持治療）算作 1 線療法。此外，針對在接受最後一劑的 12 個月內復發或惡化的 MIBC 施行（前導）輔助性化療，算作一線療法。
a) 參與者必須曾為了晚期或轉移性疾病接受檢查點抑制劑（抗 PD-1 或抗 PD-L1），無論是在任何一線療法或輔助治療情境下作為單一療法或併用療法的一部分。
b) 在接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 療法時，參與者必須有至少 1 次電腦斷層 (CT) 或磁振造影 (MRI) 掃描可證明疾病穩定或更佳狀態。
c) 參與者必須在接受檢查點抑制劑期間或在接受最後一劑檢查點抑制劑的 16 週內，發生經放射學證實的疾病惡化。
d) 不超過 1 線含抗體藥物複合體的療法。
4. 由試驗主持人評估，罹患實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版所定義的可測量疾病。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS) 為 0 到 1
6. 具有充足的血液學功能，如下所示：
‧ 血小板計數 ? 100,000/μL
‧ 絕對嗜中性白血球計數 ? 1,500/μL 且過去 14 天內未曾接受生長因子治療
‧ 血紅素 ? 9.0 g/dL 且過去 14 天內未曾輸注紅血球生成素或紅血球
7. 具有充足的肝臟功能，如下所示：
‧ 總膽紅素 ? 1.5 倍正常值上限 (ULN)。針對經證實 Gilbert 氏症候群個案，允許總膽紅素 ? 2.0 倍 ULN。
‧ 天門冬胺酸轉胺? (AST) 和丙胺酸轉胺? (ALT) 濃度 ? 3 倍 ULN
8. 具有充足的腎臟功能，如下所示：
‧ 根據 Cockcroft Gault 公式所得之腎絲球過濾率估計值 > 60 c.c/分鐘：（腎絲球過濾率 [c.c/min] = {（140 - 年齡）× 體重/（72 × 血清肌酸酐 [mg/dL]）} × 0.85 [若為女性]）
9. 需要庫存福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤組織。除非有醫學上的禁忌，否則必須同意進行新鮮切片。
10. 性別不限
試驗主持人確認每一位參與者皆同意使用適當的避孕措施和屏障法（如適用）。避孕措施、屏障法和驗孕要求如下。
參與者：
‧ 非哺乳中。
‧ 非懷孕中。
‧ 是具有生育能力的人 (POCBP) 且使用高度有效的避孕方法，最好是使用者依賴度低的方法。
試驗主持人針對與第一劑試驗介入的關係，評估避孕方法的有效性。
試驗主持人回顧病史、月經史和近期的性行為，以降低納入未偵測出早期懷孕之個人的風險。
參與者同意在試驗介入期及最後一劑試驗介入後至少 6 個月內，遵循下列事項：
‧ 避免捐精。
‧ 避免與有生育能力的伴侶發生性行為，或從事任何可能使他人暴露於射出之精液的活動。
‧ 與有生育能力的伴侶發生性行為或從事任何可能使他人暴露於射出之精液的活動時，使用外用保險套並建議伴侶使用高度有效的避孕方法。
使用的避孕方法將符合有關臨床試驗參與者之避孕方法的當地法規。
11. 能簽署受試者同意書，其包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本試驗計畫書中列出的要求和限制。1. 有任何狀況（包括晚期泌尿上皮癌 [aUC] 以外任何未受控制的疾病狀態），經試驗主持人認定構成參與試驗的不適當風險或禁忌症或可能對試驗目標、執行或評估造成干擾。
2. 有任何已知的其他惡性腫瘤正在惡化和/或需要活性治療，包括輔助荷爾蒙療法。此外，在第一劑試驗介入的 3 年內經診斷罹患另一種惡性腫瘤的患者，不得參與試驗。例外情況包括完全切除的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌、原位子宮頸癌、完全切除的乳腺管原位癌，以及已接受治癒療法的第 IA 期子宮內膜樣子宮內膜癌。針對患有其他局部惡性腫瘤並接受過以治癒為目標之療法的參與者，則需要與醫療監測員進行討論。
3. 存在腦部轉移，除非臨床上穩定（在第一劑試驗介入前至少 4 週內沒有影像學惡化證據，且任何神經學症狀已恢復至基準期，且腦部轉移治療導致的後遺症均為可接受）、沒有新腦部轉移的證據，且在第一劑試驗介入前至少 14 天接受穩定或遞減的劑量或不使用類固醇。無論臨床穩定性如何，罹患癌性腦膜炎的參與者均予以排除。
4. 在 3 個月內罹患嚴重胃腸出血、難治型噁心和嘔吐、未受控制的腹瀉、已知的吸收不良、重大小腸切除或胃繞道手術、使用灌食管、其他慢性胃腸疾病（包括需要胰臟酵素補充療法的胰臟外分泌功能不全），和/或其他可能妨礙口服藥物充分吸收的情況。
5. 導致需要使用全身性抗生素、抗真菌藥物或抗病毒藥物的活動性和/或未受控制的感染。以下例外情況適用：
a) 已知罹患人類免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的參與者，若正在接受有效抗病毒療法且 6 個月內偵測不到病毒量，而且沒有預期的藥物間交互作用，則符合資格。
b) 有慢性 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染證據的參與者，如果在接受抑制療法時（如有必要）偵測不到 HBV 病毒量、其 ALT、AST 和總膽紅素濃度 < ULN，而且沒有預期的藥物間交互作用，則符合資格。
c) 有 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染病史的參與者，若經過治療且治癒，則符合資格。對於罹患 HCV 感染且目前正在接受治療的參與者，若測不到 HCV 病毒量，且 ALT、AST 和總膽紅素濃度 < ULN，則符合資格。
6. 器官移植，包括異體幹細胞移植。
7. 免疫媒介的間質性肺病、免疫媒介的結腸炎，或需要靜脈或口服類固醇的免疫媒介肺炎病史。
8. 可能在接受免疫刺激劑時惡化的活動性自體免疫疾病：
‧ 罹患第一型糖尿病、白斑症、乾癬、甲狀腺機能低下或甲狀腺機能亢進疾病且不需要免疫抑制治療的參與者，符合資格。
‧ 可接受以已知帶來極少全身暴露量的途徑（外用、鼻內、眼內或吸入）施用類固醇。
註記：所有潛在自體免疫疾病個案應與醫療監測員討論，以確定參與者在臨床試驗中接受治療的適合性。應考慮過去和現在的症狀、診斷以來經過的時間，以及治療自體免疫疾病所需的藥物（如果有），對個案作個別處理。
9. 對試驗介入的活性物質或任何賦形劑過敏。
10. 未受控制或控制不佳的動脈高血壓、有症狀的鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會分類 ? 第 II 級）、未受控制的心律不整、使用Fredericia 公式校正後 QT 間期 (QTcF) 計算的 QTc 平均值 > 480 毫秒；使用第一劑試驗介入的 180 天內曾發生不穩定型心絞痛、心肌梗塞或冠狀動脈血管重建手術、腦血管意外、暫時性腦缺血發作或任何其他重大血管疾病。
11. 美國國家癌症研究所不良事件共同術語標準第 5.0 版 (NCI-CTCAE v5.0) > 第 1 級且與先前治療有關的持續毒性；不過，可接受掉髮、? 第 2 級的感覺神經病變，或根據試驗主持人判斷不構成安全風險的其他 ? 第 2 級不良事件。
12. 有臨床意義且符合 Child-Pugh B 級或 C 級的慢性肝病
13. 任何會導致對試驗要求的配合受限的精神疾病/社交狀況。
14. 同時接受不被允許之藥物/介入的治療：
‧ 禁止併用藥物
‧ 在接受第一劑試驗介入前 2 週內曾接受造血生長因子（包括紅血球生成素、darbepoietin、顆粒性白血球聚落刺激因子、顆粒性白血球巨噬細胞聚落刺激因子，和血小板刺激因子 [例如 eltrombopag、romiplostim 或 IL11]）和輸血。
‧ 在接受第一劑試驗介入前 28 天或 5 個半衰期（以較短者為準）內曾使用其他研究性藥物
15. 目前或先前在隨機分配前 7 天內曾使用免疫抑制藥物，但以下情況除外：
a.不良事件 (AEs)（如免疫相關不良事件 (irAEs)）和過敏反應的短期治療
b.鼻內、吸入、外用類固醇，或局部類固醇注射（例如關節內注射）
c.採用 ? 10 mg/天 prednisone 或等效藥物之生理劑量的全身性皮質類固醇
d.類固醇作為已知過敏反應的前驅藥物（例如 CT 掃描的前驅藥物）
16. 在接受第一劑試驗介入的 4 週內基於任何理由接受重大手術（由試驗主持人認定），和/或參與者在接受第一劑試驗介入的 4 週內尚未由該手術完全康復。
17. 在接受第一劑試驗介入的 4 週內以及接受試驗介入期間接種活性疫苗。允許接種去活化疫苗（即去活化流感疫苗）。在當地/地區衛生主管機關核准下，允許接種經核准的已去活化、RNA 或內含無複製力病毒載體的新冠病毒疫苗。
18. 參與者在接受第一劑試驗介入前 4 週內（nitrosurea、mitomycin-C 則為 6 週）曾接受化療或生物療法（例如抗體），或在接受第一劑試驗介入前 4 週或 5 個半衰期（以較短者為準）內曾接受小分子治療技術或研究性藥物的治療。
‧ 曾接受 ATR 抑制劑和/或 CHK1 抑制劑的治療
‧ 4 週內曾接受以治癒為目標之放射療法。允許先前對轉移性病灶實施緩和性放射療法，前提是該放射療法是在納入試驗的 ? 2 週前完成且毒性已恢復至 ? 第 1 級。
‧ 在接受第一劑試驗介入前 4 週內曾接受上方未列出的任何其他類型抗癌療法
2. 患有經組織學證實的局部晚期且無法切除或轉移性泌尿上皮癌。允許移行細胞和移行/非移行細胞混合型組織學型態，但移行細胞癌必須是主要的組織學型態。
3. 為了晚期疾病曾接受不超過 2 線療法。化療後接受 avelumab（換藥維持治療）算作 1 線療法。此外，針對在接受最後一劑的 12 個月內復發或惡化的 MIBC 施行（前導）輔助性化療，算作一線療法。
a) 參與者必須曾為了晚期或轉移性疾病接受檢查點抑制劑（抗 PD-1 或抗 PD-L1），無論是在任何一線療法或輔助治療情境下作為單一療法或併用療法的一部分。
b) 在接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 療法時，參與者必須有至少 1 次電腦斷層 (CT) 或磁振造影 (MRI) 掃描可證明疾病穩定或更佳狀態。
c) 參與者必須在接受檢查點抑制劑期間或在接受最後一劑檢查點抑制劑的 16 週內，發生經放射學證實的疾病惡化。
d) 不超過 1 線含抗體藥物複合體的療法。
4. 由試驗主持人評估，罹患實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版所定義的可測量疾病。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS) 為 0 到 1
6. 具有充足的血液學功能，如下所示：
‧ 血小板計數 ? 100,000/μL
‧ 絕對嗜中性白血球計數 ? 1,500/μL 且過去 14 天內未曾接受生長因子治療
‧ 血紅素 ? 9.0 g/dL 且過去 14 天內未曾輸注紅血球生成素或紅血球
7. 具有充足的肝臟功能，如下所示：
‧ 總膽紅素 ? 1.5 倍正常值上限 (ULN)。針對經證實 Gilbert 氏症候群個案，允許總膽紅素 ? 2.0 倍 ULN。
‧ 天門冬胺酸轉胺? (AST) 和丙胺酸轉胺? (ALT) 濃度 ? 3 倍 ULN
8. 具有充足的腎臟功能，如下所示：
‧ 根據 Cockcroft Gault 公式所得之腎絲球過濾率估計值 > 60 c.c/分鐘：（腎絲球過濾率 [c.c/min] = {（140 - 年齡）× 體重/（72 × 血清肌酸酐 [mg/dL]）} × 0.85 [若為女性]）
9. 需要庫存福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤組織。除非有醫學上的禁忌，否則必須同意進行新鮮切片。
10. 性別不限
試驗主持人確認每一位參與者皆同意使用適當的避孕措施和屏障法（如適用）。避孕措施、屏障法和驗孕要求如下。
參與者：
‧ 非哺乳中。
‧ 非懷孕中。
‧ 是具有生育能力的人 (POCBP) 且使用高度有效的避孕方法，最好是使用者依賴度低的方法。
試驗主持人針對與第一劑試驗介入的關係，評估避孕方法的有效性。
試驗主持人回顧病史、月經史和近期的性行為，以降低納入未偵測出早期懷孕之個人的風險。
參與者同意在試驗介入期及最後一劑試驗介入後至少 6 個月內，遵循下列事項：
‧ 避免捐精。
‧ 避免與有生育能力的伴侶發生性行為，或從事任何可能使他人暴露於射出之精液的活動。
‧ 與有生育能力的伴侶發生性行為或從事任何可能使他人暴露於射出之精液的活動時，使用外用保險套並建議伴侶使用高度有效的避孕方法。
使用的避孕方法將符合有關臨床試驗參與者之避孕方法的當地法規。
11. 能簽署受試者同意書，其包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本試驗計畫書中列出的要求和限制。1. 有任何狀況（包括晚期泌尿上皮癌 [aUC] 以外任何未受控制的疾病狀態），經試驗主持人認定構成參與試驗的不適當風險或禁忌症或可能對試驗目標、執行或評估造成干擾。
2. 有任何已知的其他惡性腫瘤正在惡化和/或需要活性治療，包括輔助荷爾蒙療法。此外，在第一劑試驗介入的 3 年內經診斷罹患另一種惡性腫瘤的患者，不得參與試驗。例外情況包括完全切除的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌、原位子宮頸癌、完全切除的乳腺管原位癌，以及已接受治癒療法的第 IA 期子宮內膜樣子宮內膜癌。針對患有其他局部惡性腫瘤並接受過以治癒為目標之療法的參與者，則需要與醫療監測員進行討論。
3. 存在腦部轉移，除非臨床上穩定（在第一劑試驗介入前至少 4 週內沒有影像學惡化證據，且任何神經學症狀已恢復至基準期，且腦部轉移治療導致的後遺症均為可接受）、沒有新腦部轉移的證據，且在第一劑試驗介入前至少 14 天接受穩定或遞減的劑量或不使用類固醇。無論臨床穩定性如何，罹患癌性腦膜炎的參與者均予以排除。
4. 在 3 個月內罹患嚴重胃腸出血、難治型噁心和嘔吐、未受控制的腹瀉、已知的吸收不良、重大小腸切除或胃繞道手術、使用灌食管、其他慢性胃腸疾病（包括需要胰臟酵素補充療法的胰臟外分泌功能不全），和/或其他可能妨礙口服藥物充分吸收的情況。
5. 導致需要使用全身性抗生素、抗真菌藥物或抗病毒藥物的活動性和/或未受控制的感染。以下例外情況適用：
a) 已知罹患人類免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的參與者，若正在接受有效抗病毒療法且 6 個月內偵測不到病毒量，而且沒有預期的藥物間交互作用，則符合資格。
b) 有慢性 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染證據的參與者，如果在接受抑制療法時（如有必要）偵測不到 HBV 病毒量、其 ALT、AST 和總膽紅素濃度 < ULN，而且沒有預期的藥物間交互作用，則符合資格。
c) 有 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染病史的參與者，若經過治療且治癒，則符合資格。對於罹患 HCV 感染且目前正在接受治療的參與者，若測不到 HCV 病毒量，且 ALT、AST 和總膽紅素濃度 < ULN，則符合資格。
6. 器官移植，包括異體幹細胞移植。
7. 免疫媒介的間質性肺病、免疫媒介的結腸炎，或需要靜脈或口服類固醇的免疫媒介肺炎病史。
8. 可能在接受免疫刺激劑時惡化的活動性自體免疫疾病：
‧ 罹患第一型糖尿病、白斑症、乾癬、甲狀腺機能低下或甲狀腺機能亢進疾病且不需要免疫抑制治療的參與者，符合資格。
‧ 可接受以已知帶來極少全身暴露量的途徑（外用、鼻內、眼內或吸入）施用類固醇。
註記：所有潛在自體免疫疾病個案應與醫療監測員討論，以確定參與者在臨床試驗中接受治療的適合性。應考慮過去和現在的症狀、診斷以來經過的時間，以及治療自體免疫疾病所需的藥物（如果有），對個案作個別處理。
9. 對試驗介入的活性物質或任何賦形劑過敏。
10. 未受控制或控制不佳的動脈高血壓、有症狀的鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會分類 ? 第 II 級）、未受控制的心律不整、使用Fredericia 公式校正後 QT 間期 (QTcF) 計算的 QTc 平均值 > 480 毫秒；使用第一劑試驗介入的 180 天內曾發生不穩定型心絞痛、心肌梗塞或冠狀動脈血管重建手術、腦血管意外、暫時性腦缺血發作或任何其他重大血管疾病。
11. 美國國家癌症研究所不良事件共同術語標準第 5.0 版 (NCI-CTCAE v5.0) > 第 1 級且與先前治療有關的持續毒性；不過，可接受掉髮、? 第 2 級的感覺神經病變，或根據試驗主持人判斷不構成安全風險的其他 ? 第 2 級不良事件。
12. 有臨床意義且符合 Child-Pugh B 級或 C 級的慢性肝病
13. 任何會導致對試驗要求的配合受限的精神疾病/社交狀況。
14. 同時接受不被允許之藥物/介入的治療：
‧ 禁止併用藥物
‧ 在接受第一劑試驗介入前 2 週內曾接受造血生長因子（包括紅血球生成素、darbepoietin、顆粒性白血球聚落刺激因子、顆粒性白血球巨噬細胞聚落刺激因子，和血小板刺激因子 [例如 eltrombopag、romiplostim 或 IL11]）和輸血。
‧ 在接受第一劑試驗介入前 28 天或 5 個半衰期（以較短者為準）內曾使用其他研究性藥物
15. 目前或先前在隨機分配前 7 天內曾使用免疫抑制藥物，但以下情況除外：
a.不良事件 (AEs)（如免疫相關不良事件 (irAEs)）和過敏反應的短期治療
b.鼻內、吸入、外用類固醇，或局部類固醇注射（例如關節內注射）
c.採用 ? 10 mg/天 prednisone 或等效藥物之生理劑量的全身性皮質類固醇
d.類固醇作為已知過敏反應的前驅藥物（例如 CT 掃描的前驅藥物）
16. 在接受第一劑試驗介入的 4 週內基於任何理由接受重大手術（由試驗主持人認定），和/或參與者在接受第一劑試驗介入的 4 週內尚未由該手術完全康復。
17. 在接受第一劑試驗介入的 4 週內以及接受試驗介入期間接種活性疫苗。允許接種去活化疫苗（即去活化流感疫苗）。在當地/地區衛生主管機關核准下，允許接種經核准的已去活化、RNA 或內含無複製力病毒載體的新冠病毒疫苗。
18. 參與者在接受第一劑試驗介入前 4 週內（nitrosurea、mitomycin-C 則為 6 週）曾接受化療或生物療法（例如抗體），或在接受第一劑試驗介入前 4 週或 5 個半衰期（以較短者為準）內曾接受小分子治療技術或研究性藥物的治療。
‧ 曾接受 ATR 抑制劑和/或 CHK1 抑制劑的治療
‧ 4 週內曾接受以治癒為目標之放射療法。允許先前對轉移性病灶實施緩和性放射療法，前提是該放射療法是在納入試驗的 ? 2 週前完成且毒性已恢復至 ? 第 1 級。
‧ 在接受第一劑試驗介入前 4 週內曾接受上方未列出的任何其他類型抗癌療法
主要排除條件
1. 簽署受試者同意書時的年齡 ? 18 歲。
2. 患有經組織學證實的局部晚期且無法切除或轉移性泌尿上皮癌。允許移行細胞和移行/非移行細胞混合型組織學型態，但移行細胞癌必須是主要的組織學型態。
3. 為了晚期疾病曾接受不超過 2 線療法。化療後接受 avelumab（換藥維持治療）算作 1 線療法。此外，針對在接受最後一劑的 12 個月內復發或惡化的 MIBC 施行（前導）輔助性化療，算作一線療法。
a) 參與者必須曾為了晚期或轉移性疾病接受檢查點抑制劑（抗 PD-1 或抗 PD-L1），無論是在任何一線療法或輔助治療情境下作為單一療法或併用療法的一部分。
b) 在接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 療法時，參與者必須有至少 1 次電腦斷層 (CT) 或磁振造影 (MRI) 掃描可證明疾病穩定或更佳狀態。
c) 參與者必須在接受檢查點抑制劑期間或在接受最後一劑檢查點抑制劑的 16 週內，發生經放射學證實的疾病惡化。
d) 不超過 1 線含抗體藥物複合體的療法。
4. 由試驗主持人評估，罹患實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版所定義的可測量疾病。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS) 為 0 到 1
6. 具有充足的血液學功能，如下所示：
‧ 血小板計數 ? 100,000/μL
‧ 絕對嗜中性白血球計數 ? 1,500/μL 且過去 14 天內未曾接受生長因子治療
‧ 血紅素 ? 9.0 g/dL 且過去 14 天內未曾輸注紅血球生成素或紅血球
7. 具有充足的肝臟功能，如下所示：
‧ 總膽紅素 ? 1.5 倍正常值上限 (ULN)。針對經證實 Gilbert 氏症候群個案，允許總膽紅素 ? 2.0 倍 ULN。
‧ 天門冬胺酸轉胺? (AST) 和丙胺酸轉胺? (ALT) 濃度 ? 3 倍 ULN
8. 具有充足的腎臟功能，如下所示：
‧ 根據 Cockcroft Gault 公式所得之腎絲球過濾率估計值 > 60 c.c/分鐘：（腎絲球過濾率 [c.c/min] = {（140 - 年齡）× 體重/（72 × 血清肌酸酐 [mg/dL]）} × 0.85 [若為女性]）
9. 需要庫存福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤組織。除非有醫學上的禁忌，否則必須同意進行新鮮切片。
10. 性別不限
試驗主持人確認每一位參與者皆同意使用適當的避孕措施和屏障法（如適用）。避孕措施、屏障法和驗孕要求如下。
參與者：
‧ 非哺乳中。
‧ 非懷孕中。
‧ 是具有生育能力的人 (POCBP) 且使用高度有效的避孕方法，最好是使用者依賴度低的方法。
試驗主持人針對與第一劑試驗介入的關係，評估避孕方法的有效性。
試驗主持人回顧病史、月經史和近期的性行為，以降低納入未偵測出早期懷孕之個人的風險。
參與者同意在試驗介入期及最後一劑試驗介入後至少 6 個月內，遵循下列事項：
‧ 避免捐精。
‧ 避免與有生育能力的伴侶發生性行為，或從事任何可能使他人暴露於射出之精液的活動。
‧ 與有生育能力的伴侶發生性行為或從事任何可能使他人暴露於射出之精液的活動時，使用外用保險套並建議伴侶使用高度有效的避孕方法。
使用的避孕方法將符合有關臨床試驗參與者之避孕方法的當地法規。
11. 能簽署受試者同意書，其包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本試驗計畫書中列出的要求和限制。1. 有任何狀況（包括晚期泌尿上皮癌 [aUC] 以外任何未受控制的疾病狀態），經試驗主持人認定構成參與試驗的不適當風險或禁忌症或可能對試驗目標、執行或評估造成干擾。
2. 有任何已知的其他惡性腫瘤正在惡化和/或需要活性治療，包括輔助荷爾蒙療法。此外，在第一劑試驗介入的 3 年內經診斷罹患另一種惡性腫瘤的患者，不得參與試驗。例外情況包括完全切除的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌、原位子宮頸癌、完全切除的乳腺管原位癌，以及已接受治癒療法的第 IA 期子宮內膜樣子宮內膜癌。針對患有其他局部惡性腫瘤並接受過以治癒為目標之療法的參與者，則需要與醫療監測員進行討論。
3. 存在腦部轉移，除非臨床上穩定（在第一劑試驗介入前至少 4 週內沒有影像學惡化證據，且任何神經學症狀已恢復至基準期，且腦部轉移治療導致的後遺症均為可接受）、沒有新腦部轉移的證據，且在第一劑試驗介入前至少 14 天接受穩定或遞減的劑量或不使用類固醇。無論臨床穩定性如何，罹患癌性腦膜炎的參與者均予以排除。
4. 在 3 個月內罹患嚴重胃腸出血、難治型噁心和嘔吐、未受控制的腹瀉、已知的吸收不良、重大小腸切除或胃繞道手術、使用灌食管、其他慢性胃腸疾病（包括需要胰臟酵素補充療法的胰臟外分泌功能不全），和/或其他可能妨礙口服藥物充分吸收的情況。
5. 導致需要使用全身性抗生素、抗真菌藥物或抗病毒藥物的活動性和/或未受控制的感染。以下例外情況適用：
a) 已知罹患人類免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的參與者，若正在接受有效抗病毒療法且 6 個月內偵測不到病毒量，而且沒有預期的藥物間交互作用，則符合資格。
b) 有慢性 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染證據的參與者，如果在接受抑制療法時（如有必要）偵測不到 HBV 病毒量、其 ALT、AST 和總膽紅素濃度 < ULN，而且沒有預期的藥物間交互作用，則符合資格。
c) 有 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染病史的參與者，若經過治療且治癒，則符合資格。對於罹患 HCV 感染且目前正在接受治療的參與者，若測不到 HCV 病毒量，且 ALT、AST 和總膽紅素濃度 < ULN，則符合資格。
6. 器官移植，包括異體幹細胞移植。
7. 免疫媒介的間質性肺病、免疫媒介的結腸炎，或需要靜脈或口服類固醇的免疫媒介肺炎病史。
8. 可能在接受免疫刺激劑時惡化的活動性自體免疫疾病：
‧ 罹患第一型糖尿病、白斑症、乾癬、甲狀腺機能低下或甲狀腺機能亢進疾病且不需要免疫抑制治療的參與者，符合資格。
‧ 可接受以已知帶來極少全身暴露量的途徑（外用、鼻內、眼內或吸入）施用類固醇。
註記：所有潛在自體免疫疾病個案應與醫療監測員討論，以確定參與者在臨床試驗中接受治療的適合性。應考慮過去和現在的症狀、診斷以來經過的時間，以及治療自體免疫疾病所需的藥物（如果有），對個案作個別處理。
9. 對試驗介入的活性物質或任何賦形劑過敏。
10. 未受控制或控制不佳的動脈高血壓、有症狀的鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會分類 ? 第 II 級）、未受控制的心律不整、使用Fredericia 公式校正後 QT 間期 (QTcF) 計算的 QTc 平均值 > 480 毫秒；使用第一劑試驗介入的 180 天內曾發生不穩定型心絞痛、心肌梗塞或冠狀動脈血管重建手術、腦血管意外、暫時性腦缺血發作或任何其他重大血管疾病。
11. 美國國家癌症研究所不良事件共同術語標準第 5.0 版 (NCI-CTCAE v5.0) > 第 1 級且與先前治療有關的持續毒性；不過，可接受掉髮、? 第 2 級的感覺神經病變，或根據試驗主持人判斷不構成安全風險的其他 ? 第 2 級不良事件。
12. 有臨床意義且符合 Child-Pugh B 級或 C 級的慢性肝病
13. 任何會導致對試驗要求的配合受限的精神疾病/社交狀況。
14. 同時接受不被允許之藥物/介入的治療：
‧ 禁止併用藥物
‧ 在接受第一劑試驗介入前 2 週內曾接受造血生長因子（包括紅血球生成素、darbepoietin、顆粒性白血球聚落刺激因子、顆粒性白血球巨噬細胞聚落刺激因子，和血小板刺激因子 [例如 eltrombopag、romiplostim 或 IL11]）和輸血。
‧ 在接受第一劑試驗介入前 28 天或 5 個半衰期（以較短者為準）內曾使用其他研究性藥物
15. 目前或先前在隨機分配前 7 天內曾使用免疫抑制藥物，但以下情況除外：
a.不良事件 (AEs)（如免疫相關不良事件 (irAEs)）和過敏反應的短期治療
b.鼻內、吸入、外用類固醇，或局部類固醇注射（例如關節內注射）
c.採用 ? 10 mg/天 prednisone 或等效藥物之生理劑量的全身性皮質類固醇
d.類固醇作為已知過敏反應的前驅藥物（例如 CT 掃描的前驅藥物）
16. 在接受第一劑試驗介入的 4 週內基於任何理由接受重大手術（由試驗主持人認定），和/或參與者在接受第一劑試驗介入的 4 週內尚未由該手術完全康復。
17. 在接受第一劑試驗介入的 4 週內以及接受試驗介入期間接種活性疫苗。允許接種去活化疫苗（即去活化流感疫苗）。在當地/地區衛生主管機關核准下，允許接種經核准的已去活化、RNA 或內含無複製力病毒載體的新冠病毒疫苗。
18. 參與者在接受第一劑試驗介入前 4 週內（nitrosurea、mitomycin-C 則為 6 週）曾接受化療或生物療法（例如抗體），或在接受第一劑試驗介入前 4 週或 5 個半衰期（以較短者為準）內曾接受小分子治療技術或研究性藥物的治療。
‧ 曾接受 ATR 抑制劑和/或 CHK1 抑制劑的治療
‧ 4 週內曾接受以治癒為目標之放射療法。允許先前對轉移性病灶實施緩和性放射療法，前提是該放射療法是在納入試驗的 ? 2 週前完成且毒性已恢復至 ? 第 1 級。
‧ 在接受第一劑試驗介入前 4 週內曾接受上方未列出的任何其他類型抗癌療法
2. 患有經組織學證實的局部晚期且無法切除或轉移性泌尿上皮癌。允許移行細胞和移行/非移行細胞混合型組織學型態，但移行細胞癌必須是主要的組織學型態。
3. 為了晚期疾病曾接受不超過 2 線療法。化療後接受 avelumab（換藥維持治療）算作 1 線療法。此外，針對在接受最後一劑的 12 個月內復發或惡化的 MIBC 施行（前導）輔助性化療，算作一線療法。
a) 參與者必須曾為了晚期或轉移性疾病接受檢查點抑制劑（抗 PD-1 或抗 PD-L1），無論是在任何一線療法或輔助治療情境下作為單一療法或併用療法的一部分。
b) 在接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 療法時，參與者必須有至少 1 次電腦斷層 (CT) 或磁振造影 (MRI) 掃描可證明疾病穩定或更佳狀態。
c) 參與者必須在接受檢查點抑制劑期間或在接受最後一劑檢查點抑制劑的 16 週內，發生經放射學證實的疾病惡化。
d) 不超過 1 線含抗體藥物複合體的療法。
4. 由試驗主持人評估，罹患實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版所定義的可測量疾病。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS) 為 0 到 1
6. 具有充足的血液學功能，如下所示：
‧ 血小板計數 ? 100,000/μL
‧ 絕對嗜中性白血球計數 ? 1,500/μL 且過去 14 天內未曾接受生長因子治療
‧ 血紅素 ? 9.0 g/dL 且過去 14 天內未曾輸注紅血球生成素或紅血球
7. 具有充足的肝臟功能，如下所示：
‧ 總膽紅素 ? 1.5 倍正常值上限 (ULN)。針對經證實 Gilbert 氏症候群個案，允許總膽紅素 ? 2.0 倍 ULN。
‧ 天門冬胺酸轉胺? (AST) 和丙胺酸轉胺? (ALT) 濃度 ? 3 倍 ULN
8. 具有充足的腎臟功能，如下所示：
‧ 根據 Cockcroft Gault 公式所得之腎絲球過濾率估計值 > 60 c.c/分鐘：（腎絲球過濾率 [c.c/min] = {（140 - 年齡）× 體重/（72 × 血清肌酸酐 [mg/dL]）} × 0.85 [若為女性]）
9. 需要庫存福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤組織。除非有醫學上的禁忌，否則必須同意進行新鮮切片。
10. 性別不限
試驗主持人確認每一位參與者皆同意使用適當的避孕措施和屏障法（如適用）。避孕措施、屏障法和驗孕要求如下。
參與者：
‧ 非哺乳中。
‧ 非懷孕中。
‧ 是具有生育能力的人 (POCBP) 且使用高度有效的避孕方法，最好是使用者依賴度低的方法。
試驗主持人針對與第一劑試驗介入的關係，評估避孕方法的有效性。
試驗主持人回顧病史、月經史和近期的性行為，以降低納入未偵測出早期懷孕之個人的風險。
參與者同意在試驗介入期及最後一劑試驗介入後至少 6 個月內，遵循下列事項：
‧ 避免捐精。
‧ 避免與有生育能力的伴侶發生性行為，或從事任何可能使他人暴露於射出之精液的活動。
‧ 與有生育能力的伴侶發生性行為或從事任何可能使他人暴露於射出之精液的活動時，使用外用保險套並建議伴侶使用高度有效的避孕方法。
使用的避孕方法將符合有關臨床試驗參與者之避孕方法的當地法規。
11. 能簽署受試者同意書，其包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本試驗計畫書中列出的要求和限制。1. 有任何狀況（包括晚期泌尿上皮癌 [aUC] 以外任何未受控制的疾病狀態），經試驗主持人認定構成參與試驗的不適當風險或禁忌症或可能對試驗目標、執行或評估造成干擾。
2. 有任何已知的其他惡性腫瘤正在惡化和/或需要活性治療，包括輔助荷爾蒙療法。此外，在第一劑試驗介入的 3 年內經診斷罹患另一種惡性腫瘤的患者，不得參與試驗。例外情況包括完全切除的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌、原位子宮頸癌、完全切除的乳腺管原位癌，以及已接受治癒療法的第 IA 期子宮內膜樣子宮內膜癌。針對患有其他局部惡性腫瘤並接受過以治癒為目標之療法的參與者，則需要與醫療監測員進行討論。
3. 存在腦部轉移，除非臨床上穩定（在第一劑試驗介入前至少 4 週內沒有影像學惡化證據，且任何神經學症狀已恢復至基準期，且腦部轉移治療導致的後遺症均為可接受）、沒有新腦部轉移的證據，且在第一劑試驗介入前至少 14 天接受穩定或遞減的劑量或不使用類固醇。無論臨床穩定性如何，罹患癌性腦膜炎的參與者均予以排除。
4. 在 3 個月內罹患嚴重胃腸出血、難治型噁心和嘔吐、未受控制的腹瀉、已知的吸收不良、重大小腸切除或胃繞道手術、使用灌食管、其他慢性胃腸疾病（包括需要胰臟酵素補充療法的胰臟外分泌功能不全），和/或其他可能妨礙口服藥物充分吸收的情況。
5. 導致需要使用全身性抗生素、抗真菌藥物或抗病毒藥物的活動性和/或未受控制的感染。以下例外情況適用：
a) 已知罹患人類免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的參與者，若正在接受有效抗病毒療法且 6 個月內偵測不到病毒量，而且沒有預期的藥物間交互作用，則符合資格。
b) 有慢性 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染證據的參與者，如果在接受抑制療法時（如有必要）偵測不到 HBV 病毒量、其 ALT、AST 和總膽紅素濃度 < ULN，而且沒有預期的藥物間交互作用，則符合資格。
c) 有 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染病史的參與者，若經過治療且治癒，則符合資格。對於罹患 HCV 感染且目前正在接受治療的參與者，若測不到 HCV 病毒量，且 ALT、AST 和總膽紅素濃度 < ULN，則符合資格。
6. 器官移植，包括異體幹細胞移植。
7. 免疫媒介的間質性肺病、免疫媒介的結腸炎，或需要靜脈或口服類固醇的免疫媒介肺炎病史。
8. 可能在接受免疫刺激劑時惡化的活動性自體免疫疾病：
‧ 罹患第一型糖尿病、白斑症、乾癬、甲狀腺機能低下或甲狀腺機能亢進疾病且不需要免疫抑制治療的參與者，符合資格。
‧ 可接受以已知帶來極少全身暴露量的途徑（外用、鼻內、眼內或吸入）施用類固醇。
註記：所有潛在自體免疫疾病個案應與醫療監測員討論，以確定參與者在臨床試驗中接受治療的適合性。應考慮過去和現在的症狀、診斷以來經過的時間，以及治療自體免疫疾病所需的藥物（如果有），對個案作個別處理。
9. 對試驗介入的活性物質或任何賦形劑過敏。
10. 未受控制或控制不佳的動脈高血壓、有症狀的鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會分類 ? 第 II 級）、未受控制的心律不整、使用Fredericia 公式校正後 QT 間期 (QTcF) 計算的 QTc 平均值 > 480 毫秒；使用第一劑試驗介入的 180 天內曾發生不穩定型心絞痛、心肌梗塞或冠狀動脈血管重建手術、腦血管意外、暫時性腦缺血發作或任何其他重大血管疾病。
11. 美國國家癌症研究所不良事件共同術語標準第 5.0 版 (NCI-CTCAE v5.0) > 第 1 級且與先前治療有關的持續毒性；不過，可接受掉髮、? 第 2 級的感覺神經病變，或根據試驗主持人判斷不構成安全風險的其他 ? 第 2 級不良事件。
12. 有臨床意義且符合 Child-Pugh B 級或 C 級的慢性肝病
13. 任何會導致對試驗要求的配合受限的精神疾病/社交狀況。
14. 同時接受不被允許之藥物/介入的治療：
‧ 禁止併用藥物
‧ 在接受第一劑試驗介入前 2 週內曾接受造血生長因子（包括紅血球生成素、darbepoietin、顆粒性白血球聚落刺激因子、顆粒性白血球巨噬細胞聚落刺激因子，和血小板刺激因子 [例如 eltrombopag、romiplostim 或 IL11]）和輸血。
‧ 在接受第一劑試驗介入前 28 天或 5 個半衰期（以較短者為準）內曾使用其他研究性藥物
15. 目前或先前在隨機分配前 7 天內曾使用免疫抑制藥物，但以下情況除外：
a.不良事件 (AEs)（如免疫相關不良事件 (irAEs)）和過敏反應的短期治療
b.鼻內、吸入、外用類固醇，或局部類固醇注射（例如關節內注射）
c.採用 ? 10 mg/天 prednisone 或等效藥物之生理劑量的全身性皮質類固醇
d.類固醇作為已知過敏反應的前驅藥物（例如 CT 掃描的前驅藥物）
16. 在接受第一劑試驗介入的 4 週內基於任何理由接受重大手術（由試驗主持人認定），和/或參與者在接受第一劑試驗介入的 4 週內尚未由該手術完全康復。
17. 在接受第一劑試驗介入的 4 週內以及接受試驗介入期間接種活性疫苗。允許接種去活化疫苗（即去活化流感疫苗）。在當地/地區衛生主管機關核准下，允許接種經核准的已去活化、RNA 或內含無複製力病毒載體的新冠病毒疫苗。
18. 參與者在接受第一劑試驗介入前 4 週內（nitrosurea、mitomycin-C 則為 6 週）曾接受化療或生物療法（例如抗體），或在接受第一劑試驗介入前 4 週或 5 個半衰期（以較短者為準）內曾接受小分子治療技術或研究性藥物的治療。
‧ 曾接受 ATR 抑制劑和/或 CHK1 抑制劑的治療
‧ 4 週內曾接受以治癒為目標之放射療法。允許先前對轉移性病灶實施緩和性放射療法，前提是該放射療法是在納入試驗的 ? 2 週前完成且毒性已恢復至 ? 第 1 級。
‧ 在接受第一劑試驗介入前 4 週內曾接受上方未列出的任何其他類型抗癌療法
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
10 人
-
全球人數
90 人
