先天性第八凝血因子異常（Ａ型血友病）

SFY17741 是一項第 4 期試驗，旨在評估自 emicizumab 預防性治療轉換為 fitusiran 預防性治療在轉換期後的安全性及耐受性。本試驗將針對年齡大於或等於 12 (≥12) 歲、患有重度 A型血友病（不論是否有抑制性抗體）且曾接受過 emicizumab 預防性治療的男性受試者進行研究。本試驗將描述納入的受試者在最後一劑 emicizumab 後約 2 個月開始 fitusiran 治療的資料，以利醫療人員就療法轉換進行考量。

皮下注射劑

Fitusiran (SAR439774)

220

100 mg/ml

描述自 emicizumab 預防性治療轉換為fitusiran 預防性治療在轉換期後的安全性及耐受性/
自 fitusiran 治療第 1 天 (D1) 至第 4 個月(M4) 的不良事件 (AEs) 發生率、嚴重程度及嚴重性

年齡
I 01. 在簽署受試者同意書當時，男性受試者必須大於或等於 12 (≥12) 歲（含）。
(本試驗將分階段進行收案。目前階段僅收納成人受試者(年齡≥18歲)。青少年族群的收案將於後續階段進行。)
受試者類型和疾病特徵
I 02. 診斷出嚴重遺傳性 A 型血友病（第八凝血因子(FVIII)低於 1% (< 1%)），由篩選期中央實驗室測量值證實或經醫療記錄證據證實。篩選時抑制性抗體效價大於或等於 0.6 (≥0.6) BU/mL，或者篩選時抑制性抗體效價小於 0.6 (<0.6) BU/mL 且病歷證明連續 2 次效價大於或等於 0.6 (≥0.6) BU/mL，或者篩選時抑制性抗體效價小於 0.6 (<0.6) BU/mL 且病歷證明有免疫記憶反應。
I 03. 受試者目前正接受emicizumab 預防性治療的仿單完整劑量（6 mg/kg；1.5 mg/kg 每週一次、3 mg/kg 每 2週一次或 6 mg/kg 每 4 週一次），不論抑制性抗體／非抑制性抗體狀態為何。
I 04. 受試者目前使用 rFVIIa (基因重組之活化第七凝血因子)或願意自 fitusiran 治療開始後第 -56 天至 M4 (第四個月)轉換為以 rFVIIa 作為治療突破性出血的主要 BPA(繞徑藥物)。
體重
不適用。
性別、避孕／屏障法和懷孕檢測要求／哺乳
I 05. 男性
本試驗並無避孕要求，除非應當地法規要求。
受試者同意書
I 06. 能夠簽署受試者同意書/表示同意，包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本試驗計畫書所列的要求和限制。家長/法定監護人（以下稱為「照護者」）必須簽署書面受試者同意書，以及依據當地和國家要求，向受試者取得書面或口頭同意。

醫療病況
E 01. 已知同時存在遺傳性 A 型血友病以外的出血疾患，例如，B 型血友病、類血友病 (Von Willebrand disease)、其他凝血因子缺乏、後天性血友病或血小板疾病。
E 02. 抗磷脂質抗體症候群病史。
E 03. 心房或靜脈血栓栓塞、心房顫動、嚴重瓣膜疾病、心肌梗塞、心絞痛、短暫性腦缺血發作或中風病史。曾發生與留置靜脈通路相關靜脈栓塞的受試者，則可納入試驗。
E 04. 篩選前 2 年內曾有惡性腫瘤病史，但治療成功的基底或鱗狀細胞皮膚癌除外。
E 05. 篩選前 14 天內完成手術程序，或目前為了術後止血接受額外的 CFC(凝血因子濃縮劑) 或 BPA(繞徑藥物) 輸注。
E 06. 篩選時，已預期需要在本試驗期間進行手術，或計畫安排在本試驗期間進行手術。
E 07. 對 SC(皮下投予) 注射有不耐受的病史。
E 08. 篩選前 12 個月內有酗酒史。本試驗中的酗酒定義為，每週固定攝取超過 14 單位（1 單位 = 1 杯紅酒 [約 125 mL] = 1 份烈酒（約 1 液量盎司）= ½ 品脫啤酒 [約 284 mL]）。
E 09. 有具臨床意義的肝臟疾病或以下任一種病況：
• 有肝硬化、肝門靜脈高壓、食道靜脈曲張、肝纖維化或肝性腦病變之病史。
• 理學檢查發現腹水。
E 10. 病例顯示曾有或現有 Emicizumab ADAs(抗藥物抗體)。
先前／併用治療
E 11. 自修訂版試驗計畫書 02 中刪除。
E 12. 目前參與免疫耐受性誘導療法。
E 13. 先前接受基因療法。
先前／同時進行的臨床試驗經驗
E 14. 目前或先前參與 fitusiran 試驗。
E 15. 目前或先前參與基因療法試驗。
E 16. 在篩選回診前 30 天內，或在篩選回診前試驗用藥（或含有 IMP [試驗藥物] 的裝置）的 5 個半衰期內，曾接受試驗用藥或裝置，以時間較長者為準。
診斷評估
E 17. 篩選期時 AT (抗凝血酶)活性小於 60% (<60%)，以中央實驗室量測量值為準。
E 18. 同時存在血栓好發疾病，定義為依據中央實驗室（或過往檢測結果，如有）判定為以下任何一種情況：
• 第五因子 Leiden 突變（同合子或異合子）。
• 蛋白質 S 缺乏。
• 蛋白質 C 缺乏。
• 凝血酶原突變（G20210A；同合子或異合子）。
E 19. ALT(丙胺酸轉胺酶) 及／或 AST(天門冬胺酸轉胺酶) 大於 1.5 倍 (>1.5×) 正常值範圍上限 (ULN)。
E 20. 總膽紅素大於 1.5 倍 (> 1.5 x) ULN)（若受試者罹患吉伯特氏症 [Gilbert's Syndrome]，則為大於 2.0 倍 (> 2.0 x) ULN）。
E 21. C
型肝炎病毒 (HCV) 抗體陽性，除非具 HCV 感染史之受試者同時符合以下兩種情況：
• 納入本試驗至少 12 週前已完成治癒性治療並具有持續病毒學反應，以篩選時的 C 型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 陰性記錄為證，或者有以篩選時 HCV RNA 陰性記錄為證的感染自發性清除。
• 無肝硬化之證據，依據以下評估之一判定：
FibroScan 小於 12.5 (<12.5) kPa （如可用），或
FibroTest 分數小於 0.75 (<0.75) 且 AST-血小板比值指數 (APRI) 小於 2 (<2)（若無法使用 FibroScan）。
E 22. 出現急性肝炎，例如 A 型肝炎、E 型肝炎。
E 23. 出現急性或慢性 B 型肝炎感染（IgM 抗 B 型肝炎核心 (anti-HBc) 抗體呈陽性或 B 型肝炎血清抗原 (HBs Ag) 呈陽性）。
E 24. 血小板計數小於或等於 100,000 (≤100,000)/μL。
E 25. 篩選時有急性重度或嚴重感染。
E 26. 已知為人類免疫缺乏病毒 (HIV) 陽性且 CD4 計數小於 200 (<200) cells/μL。
E 27. 腎絲球過濾率估計值小於或等於 45 (≤45) mL/min/1.73 m2（年齡大於或等於 18 [≥ 18] 歲的受試者採用腎臟疾病飲食調整公式[Modification of Diet in Renal Disease，MDRD] ； 年齡介於 12 歲至 17 歲的受試者則採用 Bedside Schwartz 公式）。
其他排除條件
E 28. 因監管或法律命令而被收容於機構的個人；囚犯或依法被收容的受試者。
E 29. 根據試驗主持人判斷，受試者不適合參與試驗，不論原因為何，包括醫療或臨床狀況，或受試者有不遵守試驗程序的潛在風險。
E 30. 受試者為臨床試驗機構的員工，或與執行試驗直接相關的其他人員，或這些人員的直系親屬（請參閱國際醫藥法規協和會 (ICH) 藥品優良臨床試驗規範 (GCP) 條例 E6 第 1.61 節）。
E 31.
對於任何試驗藥物或其成分或者藥物過敏，或者曾經發生其他過敏，而使試驗主持人認為無法參與試驗。
E 32. 因任何國家相關特定法規，而使受試者無法參加本試驗。
修訂版試驗計畫書 02 中施行的額外排除條件：
E 33. 在 emicizumab 治療下，出血控制良好且藥物耐受性佳（無副作用）。
E 34. 在試驗第 -56 天（第 -2 個月）後使用 emicizumab。