計劃書編號CA224106
試驗執行中
2022-06-01 - 2029-01-31
Phase I/II
召募中4
一項第 1/2 期、安全性確認和雙盲、安慰劑對照、隨機分配試驗，評估 Relatlimab 合併 Nivolumab 與 Bevacizumab 使用於未曾接受治療之晚期／轉移性肝細胞癌 (RELATIVITY-106)
-
試驗申請者
台灣必治妥施貴寶股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣必治妥施貴寶股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
晚期／轉移性肝細胞癌
試驗目的
主要
•針對未曾接受全身性治療的晚期／轉移性HCC 參與者，確認 relatlimab、nivolumab與 bevacizumab 三藥合併療法的 RP2D
•針對未曾接受全身性治療的全部隨機分配晚期／轉移性 HCC 參與者，比較relatlimab、nivolumab 與 bevacizumab 三藥合併療法和 nivolumab 與 bevacizumab 雙藥合併療法的 PFS
次要
•針對未曾接受全身性治療的全部晚期／轉移性 HCC 治療參與者，以及依據 IHC 具LAG-3 表現的全部隨機分配參與者，估計relatlimab、nivolumab 與 bevacizumab 三藥合併療法和 nivolumab 與 bevacizumab 雙藥合併療法的關鍵療效指標
•針對未曾接受全身性治療的所有隨機分配晚期／轉移性 HCC 參與者，確認relatlimab、nivolumab 與 bevacizumab 三藥合併療法的安全性和耐受性
藥品名稱
注射用懸液劑
主成份
Relatlimab (BMS-986016)
劑型
27I
劑量
130 mg/ml
評估指標
•在 2 組合計的最初約 12、24、36 或 48 位治療參與者（依據資料而定）中，在 6 週 DLT 時間範圍內由試驗主持人評估的 DLT
•由 BICR 按 RECIST v1.1 評估的 PFS（治療方針）a。
a治療方針是一個被估計量術語，有關被估計量的更多詳細資訊，請參閱完整試驗計畫書。
•由 BICR 按 RECIST v1.1 評估的 PFS（治療方針）a。
a治療方針是一個被估計量術語，有關被估計量的更多詳細資訊，請參閱完整試驗計畫書。
主要納入條件
只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：
1)已簽署書面受試者同意書
a)參與者必須根據法規、當地和機構準則，已簽署由人體試驗委員會 (Institutional Review Board, IRB)／獨立倫理委員會 (Independent Ethics Committee, IEC) 核准的書面受試者同意書 (informed consent form, ICF) 並註明日期。這必須在執行任何非屬一般患者照護部分的試驗計畫書相關程序之前取得。
b)參與者必須願意且能夠遵守排定的就診、治療時程表、實驗室檢測和其他試驗要求。
2)參與者類型與目標疾病特性
a)未接受過針對晚期／轉移性肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 的全身性療法
i)附註：若在治療完成後 ≥ 6 個月復發，並與 BMS (必治妥施貴寶)醫療監測員或指定人員討論此個案，則允許曾接受前導輔助性或輔助性免疫療法
b)參與者必須患有晚期／轉移性 HCC，定義為：
i)疾病必須不適合接受治癒性手術和／或局部區域性療法，或在手術和／或局部區域性療法後疾病惡化
ii)若患者曾接受局部療法（例如：射頻燒灼術、經皮乙醇或乙酸注射、冷凍消融、高強度聚焦超音波、經動脈化學栓塞、經動脈栓塞等），可符合資格，前提是該目標病灶未曾接受局部療法，或依據實質腫瘤反應評估標準 (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)、版本 1.1，在局部療法範圍內的目標病灶已於隨後惡化。
(1)附註：有關在局部區域性療法後惡化的參與者，局部區域性程序必須在篩選造影檢測前至少 4 週完成。此外，局部區域性程序的所有急性毒性作用必須已緩解至美國國家癌症研究所 (National Cancer Institute, NCI) 常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 版本 5.0 ≤ 第 1 級。
c)參與者必須經組織學確認患有晚期／轉移性 HCC。
d)可依據免疫組織化學檢測 (immunohistochemistry, IHC) 評估 LAG-3 的參與者。若參與者的 LAG-3 狀態結果不確定或無法評估，將不允許接受試驗治療或隨機分配至治療組（建議簽署預篩選 ICF）。
e)腫瘤組織要求
i)僅依據放射學資料診斷患有 HCC 的參與者可被納入試驗進行篩選，但在開始接受試驗療法前必須依據組織學資料確認。附註：若無法取得腫瘤檢體，參與者必須同意接受治療前新鮮切片，以進行組織學確認，方可符合參與試驗計畫的條件。
ii)在納入前，必須自粗針切片、切開性切片、切除性切片或手術檢體，取得福馬林固定石蠟包埋 (formalin-fixed and paraffin-embedded, FFPE) 腫瘤組織塊（首選）或腫瘤組織的至少 20 份新鮮切片未染色玻片*。不接受細針抽吸或其他細胞學檢體和骨骼病灶切片。必要腫瘤檢體注意事項如下：
(1)檢體應在納入前 3 個月內採集，且在採集至隨機分配期間不得接受全身性抗癌治療介入。
(2)若無法取得近期採集的腫瘤檢體（如上所述），則可取得新鮮治療前切片。此份新鮮切片應為切除性、切開性或粗針切片。
(3)如果前 2 個選項不可行，則在極少數的情況下，如果獲得 BMS（醫療監測員或臨床科學家）的核准，可提交留存組織檢體。
(4)腫瘤檢體必須送往中央實驗室。中央實驗室必須向互動式應答系統 (interactive response technology, IRT) 提供依據 IHC 結果的 LAG-3 表現，以進行隨機分配／治療。
* 如果在盡可能收集的情況下仍無法取得至少 20 片玻片，在與 BMS 醫療監測員或臨床科學家討論後，可能在某些情況下接受送交較少的玻片。
f)參與者必須有至少 1 處依據 RECIST 版本 1.1 反應評估標準定義的可測量病灶。
i)以使用顯影劑增強的螺旋電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 或使用顯影劑增強的動態磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 正確測量時，該病灶必須至少有一個維度為 ≥ 10 mm。附註：惡性淋巴結在短軸上必須 ≥ 15 mm。
ii)若參與者以曾接受局部治療的病灶作為唯一的可測量疾病部位，只要該病灶在簽署受試者同意書前已表現出明顯惡化，且可正確測量，便可予以納入。
g)參與者若有非病毒相關 HCC，或者患有定義如下的 B 型肝炎病毒 (Hepatitis B virus, HBV)-HCC 或 C 型肝炎病毒 (Hepatitis C virus, HCV)-HCC，則符合納入資格：
i)HBV-HCC：
(1)已緩解的 HBV 感染（依據可測得 HBV 表面抗體、可測得 HBV 核心抗體、無法測得 HBV 去氧核糖核酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) 和無法測得 HBV 表面抗原的證據證實），或
(2)慢性 HBV 感染（依據可測得 HBV 表面抗原或 HBV DNA 的證據證實）。患有慢性 HBV 感染的參與者必須接受抗病毒療法，且 HBV DNA 必須為 ＜ 500 IU/mL。
ii)HCV-HCC：
(1)已緩解的 HCV 感染（依據可測得抗體和無法測得 HCV 核糖核酸 (ribonucleic acid, RNA) 的證據證實），或
(2)慢性 HCV 感染（依據可測得 HCV RNA 的證據證實）。
h)Child-Pugh 分數為 5 或 6（即：Child-Pugh A）。
i)美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態量表 (Performance Status, PS) 評分為 0 或 1 分。
j)巴塞隆納臨床肝癌 (Barcelona Clinical Liver Cancer, BCLC) 分期為 B 和 C
k)預期壽命 ≥ 3 個月。
3)參與者年齡
a)參與者簽署受試者同意書時必須年滿 18 歲或成年年齡（台灣為年滿 20 歲）。
4)實驗室數值
a)篩選實驗室檢測數值必須符合下列條件，且應在隨機分配前 14 天取得
b)有足夠的血液功能：
i)白血球 (white blood cell, WBC) ≥ 2,000/μL（穩定，在試驗治療給藥前 4 週內未接受任何生長因子）
ii)絕對嗜中性白血球 ≥ 1,500/μL（穩定，在試驗治療給藥前 4 週內未接受任何生長因子）
iii)血紅素 ≥ 9.0 g/dL（至少 2 週內未輸血）
iv)血小板計數 ≥ 75 × 103/μL（不允許以輸血或使用血小板刺激劑達到此濃度）。
c)有充足的肝功能：
i)血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dL（不允許以輸血達到此濃度）
ii)血清總膽紅素 ≤ 3 mg/dL
iii)血清天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate Aminotransferase, AST) ≤ 5 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)
iv)丙胺酸轉胺酶 (Alanine Aminotransferase, ALT) ≤ 5 × ULN
d)凝血酶原時間 (prothrombin time, PT)-國際標準化比值 (international normalized ratio, INR) 或部份凝血活酶時間 (activated partial thromboplastin time, aPTT) ≤ 2.0 × ULN，適用於未接受抗凝血治療的患者
e)有足夠的腎功能，定義為血清肌酸酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酸酐清除率 (creatinine clearance, CrCl) ＞ 50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）：
i)女性 CrCl (mL/min) = [（140 - 年齡歲數）× 體重以 kg 表示 × 0.85] / [72 × 血清肌酸酐以 mg/dL 表示]
ii)男性 CrCl (mL/min) = [（140 - 年齡歲數）× 體重以 kg 表示 × 1.00] / [72 × 血清肌酸酐以 mg/dL 表示]
iii)以尿液試紙測量的蛋白尿 ＜ 2+（開始試驗治療前 7 天內）。若患者基準期時尿液分析試紙顯示蛋白尿 ≥ 2+，應採集 24 小時尿液檢體，且 24 小時期間的蛋白質必須 ＜ 1 g。
f)有足夠的心臟功能，且自給予第一劑試驗藥物起 6 個月内曾以經胸前心臟超音波 (transthoracic echocardiography, TTE) 或多頻道心室功能攝影 (multigated acquisition, MUGA)（首選檢測為 TTE）證實左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≥ 50%
5)生殖狀態
試驗主持人應為具生育能力女性 (women of childbearing potential, WOCBP) 及與 WOCBP 間有性行為的男性參與者諮詢避孕的重要性、意外懷孕的影響，以及因出現於精液中之試驗治療傳遞至發育中胎兒、而發生胎兒毒性的可能性，即使參與者已成功完成輸精管切除術，或者若伴侶已懷孕。
a)女性參與者
i)女性參與者必須有資料證明其不具生育能力。
ii)不具生育能力的女性可無需遵從避孕要求。
iii)在開始試驗治療前 24 小時內，具生育能力女性的高度敏感尿液或血清驗孕結果必須為陰性（最小靈敏度 25 IU/L 或等效單位的人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin, HCG)）。在無法於標準 24 小時時間區間內取得結果的情況下，則最多允許延長至開始試驗治療前 72 小時。
iv)有關試驗治療期間和之後對於驗孕的額外要求，請參閱活動時間表。
v)試驗主持人必須負責評估病史、月經史和近期的性行為，以降低納入發生未測得之早期懷孕女性的風險。
vi)WOCBP 必須同意遵從以下所述和受試者同意書(ICF)包含的避孕方法指示。
vii)女性參與者若非懷孕中或正在哺餵母乳，而且符合下列至少一項條件，則有資格參與試驗：
(1)並非 WOCBP，或
(2)為 WOCBP，且在治療期間和至少 6 個月內使用一種高度有效（每年失敗率 ＜ 1%）、且使用者依賴性低的避孕方法，且同意在相同期間不捐贈卵子（卵、卵細胞）用於生殖目的。
b)男性參與者
i)無避孕要求
1)已簽署書面受試者同意書
a)參與者必須根據法規、當地和機構準則，已簽署由人體試驗委員會 (Institutional Review Board, IRB)／獨立倫理委員會 (Independent Ethics Committee, IEC) 核准的書面受試者同意書 (informed consent form, ICF) 並註明日期。這必須在執行任何非屬一般患者照護部分的試驗計畫書相關程序之前取得。
b)參與者必須願意且能夠遵守排定的就診、治療時程表、實驗室檢測和其他試驗要求。
2)參與者類型與目標疾病特性
a)未接受過針對晚期／轉移性肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 的全身性療法
i)附註：若在治療完成後 ≥ 6 個月復發，並與 BMS (必治妥施貴寶)醫療監測員或指定人員討論此個案，則允許曾接受前導輔助性或輔助性免疫療法
b)參與者必須患有晚期／轉移性 HCC，定義為：
i)疾病必須不適合接受治癒性手術和／或局部區域性療法，或在手術和／或局部區域性療法後疾病惡化
ii)若患者曾接受局部療法（例如：射頻燒灼術、經皮乙醇或乙酸注射、冷凍消融、高強度聚焦超音波、經動脈化學栓塞、經動脈栓塞等），可符合資格，前提是該目標病灶未曾接受局部療法，或依據實質腫瘤反應評估標準 (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)、版本 1.1，在局部療法範圍內的目標病灶已於隨後惡化。
(1)附註：有關在局部區域性療法後惡化的參與者，局部區域性程序必須在篩選造影檢測前至少 4 週完成。此外，局部區域性程序的所有急性毒性作用必須已緩解至美國國家癌症研究所 (National Cancer Institute, NCI) 常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 版本 5.0 ≤ 第 1 級。
c)參與者必須經組織學確認患有晚期／轉移性 HCC。
d)可依據免疫組織化學檢測 (immunohistochemistry, IHC) 評估 LAG-3 的參與者。若參與者的 LAG-3 狀態結果不確定或無法評估，將不允許接受試驗治療或隨機分配至治療組（建議簽署預篩選 ICF）。
e)腫瘤組織要求
i)僅依據放射學資料診斷患有 HCC 的參與者可被納入試驗進行篩選，但在開始接受試驗療法前必須依據組織學資料確認。附註：若無法取得腫瘤檢體，參與者必須同意接受治療前新鮮切片，以進行組織學確認，方可符合參與試驗計畫的條件。
ii)在納入前，必須自粗針切片、切開性切片、切除性切片或手術檢體，取得福馬林固定石蠟包埋 (formalin-fixed and paraffin-embedded, FFPE) 腫瘤組織塊（首選）或腫瘤組織的至少 20 份新鮮切片未染色玻片*。不接受細針抽吸或其他細胞學檢體和骨骼病灶切片。必要腫瘤檢體注意事項如下：
(1)檢體應在納入前 3 個月內採集，且在採集至隨機分配期間不得接受全身性抗癌治療介入。
(2)若無法取得近期採集的腫瘤檢體（如上所述），則可取得新鮮治療前切片。此份新鮮切片應為切除性、切開性或粗針切片。
(3)如果前 2 個選項不可行，則在極少數的情況下，如果獲得 BMS（醫療監測員或臨床科學家）的核准，可提交留存組織檢體。
(4)腫瘤檢體必須送往中央實驗室。中央實驗室必須向互動式應答系統 (interactive response technology, IRT) 提供依據 IHC 結果的 LAG-3 表現，以進行隨機分配／治療。
* 如果在盡可能收集的情況下仍無法取得至少 20 片玻片，在與 BMS 醫療監測員或臨床科學家討論後，可能在某些情況下接受送交較少的玻片。
f)參與者必須有至少 1 處依據 RECIST 版本 1.1 反應評估標準定義的可測量病灶。
i)以使用顯影劑增強的螺旋電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 或使用顯影劑增強的動態磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 正確測量時，該病灶必須至少有一個維度為 ≥ 10 mm。附註：惡性淋巴結在短軸上必須 ≥ 15 mm。
ii)若參與者以曾接受局部治療的病灶作為唯一的可測量疾病部位，只要該病灶在簽署受試者同意書前已表現出明顯惡化，且可正確測量，便可予以納入。
g)參與者若有非病毒相關 HCC，或者患有定義如下的 B 型肝炎病毒 (Hepatitis B virus, HBV)-HCC 或 C 型肝炎病毒 (Hepatitis C virus, HCV)-HCC，則符合納入資格：
i)HBV-HCC：
(1)已緩解的 HBV 感染（依據可測得 HBV 表面抗體、可測得 HBV 核心抗體、無法測得 HBV 去氧核糖核酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) 和無法測得 HBV 表面抗原的證據證實），或
(2)慢性 HBV 感染（依據可測得 HBV 表面抗原或 HBV DNA 的證據證實）。患有慢性 HBV 感染的參與者必須接受抗病毒療法，且 HBV DNA 必須為 ＜ 500 IU/mL。
ii)HCV-HCC：
(1)已緩解的 HCV 感染（依據可測得抗體和無法測得 HCV 核糖核酸 (ribonucleic acid, RNA) 的證據證實），或
(2)慢性 HCV 感染（依據可測得 HCV RNA 的證據證實）。
h)Child-Pugh 分數為 5 或 6（即：Child-Pugh A）。
i)美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態量表 (Performance Status, PS) 評分為 0 或 1 分。
j)巴塞隆納臨床肝癌 (Barcelona Clinical Liver Cancer, BCLC) 分期為 B 和 C
k)預期壽命 ≥ 3 個月。
3)參與者年齡
a)參與者簽署受試者同意書時必須年滿 18 歲或成年年齡（台灣為年滿 20 歲）。
4)實驗室數值
a)篩選實驗室檢測數值必須符合下列條件，且應在隨機分配前 14 天取得
b)有足夠的血液功能：
i)白血球 (white blood cell, WBC) ≥ 2,000/μL（穩定，在試驗治療給藥前 4 週內未接受任何生長因子）
ii)絕對嗜中性白血球 ≥ 1,500/μL（穩定，在試驗治療給藥前 4 週內未接受任何生長因子）
iii)血紅素 ≥ 9.0 g/dL（至少 2 週內未輸血）
iv)血小板計數 ≥ 75 × 103/μL（不允許以輸血或使用血小板刺激劑達到此濃度）。
c)有充足的肝功能：
i)血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dL（不允許以輸血達到此濃度）
ii)血清總膽紅素 ≤ 3 mg/dL
iii)血清天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate Aminotransferase, AST) ≤ 5 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)
iv)丙胺酸轉胺酶 (Alanine Aminotransferase, ALT) ≤ 5 × ULN
d)凝血酶原時間 (prothrombin time, PT)-國際標準化比值 (international normalized ratio, INR) 或部份凝血活酶時間 (activated partial thromboplastin time, aPTT) ≤ 2.0 × ULN，適用於未接受抗凝血治療的患者
e)有足夠的腎功能，定義為血清肌酸酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酸酐清除率 (creatinine clearance, CrCl) ＞ 50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）：
i)女性 CrCl (mL/min) = [（140 - 年齡歲數）× 體重以 kg 表示 × 0.85] / [72 × 血清肌酸酐以 mg/dL 表示]
ii)男性 CrCl (mL/min) = [（140 - 年齡歲數）× 體重以 kg 表示 × 1.00] / [72 × 血清肌酸酐以 mg/dL 表示]
iii)以尿液試紙測量的蛋白尿 ＜ 2+（開始試驗治療前 7 天內）。若患者基準期時尿液分析試紙顯示蛋白尿 ≥ 2+，應採集 24 小時尿液檢體，且 24 小時期間的蛋白質必須 ＜ 1 g。
f)有足夠的心臟功能，且自給予第一劑試驗藥物起 6 個月内曾以經胸前心臟超音波 (transthoracic echocardiography, TTE) 或多頻道心室功能攝影 (multigated acquisition, MUGA)（首選檢測為 TTE）證實左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≥ 50%
5)生殖狀態
試驗主持人應為具生育能力女性 (women of childbearing potential, WOCBP) 及與 WOCBP 間有性行為的男性參與者諮詢避孕的重要性、意外懷孕的影響，以及因出現於精液中之試驗治療傳遞至發育中胎兒、而發生胎兒毒性的可能性，即使參與者已成功完成輸精管切除術，或者若伴侶已懷孕。
a)女性參與者
i)女性參與者必須有資料證明其不具生育能力。
ii)不具生育能力的女性可無需遵從避孕要求。
iii)在開始試驗治療前 24 小時內，具生育能力女性的高度敏感尿液或血清驗孕結果必須為陰性（最小靈敏度 25 IU/L 或等效單位的人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin, HCG)）。在無法於標準 24 小時時間區間內取得結果的情況下，則最多允許延長至開始試驗治療前 72 小時。
iv)有關試驗治療期間和之後對於驗孕的額外要求，請參閱活動時間表。
v)試驗主持人必須負責評估病史、月經史和近期的性行為，以降低納入發生未測得之早期懷孕女性的風險。
vi)WOCBP 必須同意遵從以下所述和受試者同意書(ICF)包含的避孕方法指示。
vii)女性參與者若非懷孕中或正在哺餵母乳，而且符合下列至少一項條件，則有資格參與試驗：
(1)並非 WOCBP，或
(2)為 WOCBP，且在治療期間和至少 6 個月內使用一種高度有效（每年失敗率 ＜ 1%）、且使用者依賴性低的避孕方法，且同意在相同期間不捐贈卵子（卵、卵細胞）用於生殖目的。
b)男性參與者
i)無避孕要求
主要排除條件
參與者若符合下列任何條件，則不得參與試驗。
1)醫療病況
a)已知患有纖維板層 HCC、肉瘤性 HCC 或混合型膽管癌和 HCC。
b)曾接受異體幹細胞或實質器官移植。
c)未治療的症狀性中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 轉移。若 CNS 轉移無症狀且無需立即治療，或已接受治療，且參與者的神經學數值恢復至基準期（除非為有關 CNS 治療的殘餘徵象或症狀），則參與者可符合資格。此外，參與者必須已停用皮質類固醇，或在隨機分配前已接受每天 ≤ prednisone 10 mg（或等效藥物）的穩定或遞減劑量至少 2 週。隨機分配前 28 天內進行的造影必須能夠證明 CNS 病灶的放射學穩定性，且應在完成任何 CNS 導向療法後進行。
d)軟腦膜轉移。
e)未受控制的腫瘤相關疼痛
f)患有臨床上顯著腹水的參與者，定義如下：
i)先前患有需要治療的腹水且需要持續接受預防性治療，或
ii)目前患有需要治療的腹水。
g)有門靜脈高壓證據的參與者，定義為：
i)隨機分配前 12 個月內曾發生肝性腦病變（≥ 第 2 級）。
ii)患有門靜脈高壓，且在隨機分配前 6 個月內曾有因未治療或未完全治療之食道或胃靜脈曲張而出血的高度風險。在納入前，患者必須接受上消化道內視鏡檢查 (esophagogastroduodenoscopy, EGD)，且所有大小的靜脈曲張（小至大）必須依當地標準照護進行評估和治療。若患者在開始試驗治療前 6 個月內曾經接受 EGD，無需重複此項程序。
h)先前曾有出血風險增加的病史，定義如下：
i)有出血傾向或重大凝血病變的證據（未接受抗凝血治療）。
ii)在開始試驗治療前 6 個月內，曾因食道和／或胃靜脈曲張引起出血事件。
iii)在開始試驗治療前 6 個月內，有腹部或氣管食道廔管、胃腸道 (gastrointestinal, GI) 穿孔或腹內膿瘍病史。
iv)開始試驗治療前有腸阻塞的病史，和／或 GI 阻塞的臨床徵象或症狀，包括與潛在疾病相關的亞阻塞疾病，或者需要進行常規靜脈輸液、靜脈營養或管餵。若患者在初次診斷時有亞阻塞／阻塞症候群／腸道阻塞的徵象／症狀，則當患者已接受確定性（手術）治療以緩解症狀後，可予以納入。
v)開始試驗治療前 6 個月內曾有腹內發炎病程的病史，包括但不限於活動性消化性潰瘍疾病、憩室炎或結腸炎。
vi)有大量轉移性疾病的放射影像證據，且接受 bevacizumab 治療時有主要血管或呼吸道破裂的高度風險。
vii)開始試驗治療前 4 週內曾接受非診斷性用途的重大手術程序，或預期需要在試驗期間接受重大手術程序。
viii)有嚴重、未癒合或裂開的傷口，活動性潰瘍，或未治療的骨折
ix)開始試驗前 1 個月內有咳血病史（每次半湯匙 [≥ 2.5 mL] 鮮紅血液）
x)開始第一劑 bevacizumab 前 3 天內曾進行粗針切片或其他小手術程序，但不包括置放血管通路裝置
i)心血管疾病
i)控制不良的動脈性高血壓（定義為收縮壓血壓 [blood pressure, BP] ≥ 150 mmHg 和／或舒張壓血壓 ＞ 100 mmHg），依據 ≥ 2 次測得的 ≥ 3 份 BP 讀數平均值判定
(1)允許使用降血壓療法來達到這些參數。
ii)先前有高血壓危象或高血壓性腦病變病史
iii)肌鈣蛋白升高（請參閱排除條件 3a）
iv)未受控制或顯著的心血管疾病，包括但不限於以下任何一項：
(1)有心肌炎病史，不論病因為何
(2)在同意前 3 個月內，曾發生心肌梗塞或中風／短暫性腦缺血發作
(3)未受控制的心絞痛
(4)不穩定型心律不整
(5)在開始試驗前 6 個月內，曾罹患顯著的血管疾病，包括但不限於近期發生的周邊動脈血栓形成、需要手術修復的主動脈瘤。
j)感染
i)患有符合下列條件之活動性共同感染的參與者：
(1)B 和 C 型肝炎二者，依據可測得 HBV 表面抗原或 HBV 去氧核糖核酸 (DNA) 和 HCV 核糖核酸 (RNA) 的證據證明，或
(2)患有 D 型肝炎感染的 HBV 參與者。
ii)給予試驗藥物前 7 天內患有需要全身性治療的活動性細菌或黴菌感染。
iii)已知為人類免疫不全病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 陽性，且過去一年內曾患有定義後天人類免疫缺乏症候群 (acquired human immunodeficiency syndrome, AIDS) 的伺機性感染，或目前 CD4 計數為 ＜ 350 cells/µL。若符合下列條件，則感染 HIV 的 HCC 參與者可符合資格：
(1)未患有其他活動性病毒感染。
(2)在臨床上需要時，已在隨機分配前接受抗逆轉錄病毒療法 (antiretroviral therapy, ART) 至少 4 週。
(3)在納入試驗時若臨床上有需要，持續接受 ART。
(4)由當地醫療人員依據標準照護監測 CD4 計數和病毒量。
(5)注意：若當地要求，必須在試驗中心進行 HIV 檢測。若當地要求，必須排除 HIV 陽性參與者。
iv)活動性嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) 感染。
v)此外，若先前患有 SARS-CoV-2 感染，急性症狀必須已緩解，且依據試驗主持人在諮詢醫療監測員後進行的評估，未發生會增加參與者接受試驗性治療風險的後遺症。
vi)其他活動性病毒感染。
k)除聽力喪失、掉髮和疲倦之外，先前抗癌療法所引起之所有毒性均必須在給予試驗藥物前緩解至第 1 級（美國國家癌症研究所 (NCI) 常見不良事件評價標準 (CTCAE) 版本 5）或基準期程度。
l)同時患有需要治療的惡性腫瘤（在篩選期間患有），或先前曾在隨機分配前 2 年內患有活動性惡性腫瘤（即：若在隨機分配前至少 2 年完成治療，且參與者無疾病證據，則先前曾有惡性腫瘤病史的患者可符合資格）。若參與者先前曾有早期基底／鱗狀細胞皮膚癌或非侵襲性或原位癌病史，且已曾在任何時候接受確定性治療，也可符合資格。
m)參與者患有活動性、已知患有或疑似患有自體免疫疾病。患有第一型糖尿病、僅需荷爾蒙替代治療的甲狀腺機能低下、不需要全身性治療的皮膚疾病（例如白斑、乾癬或掉髮），或在沒有外部觸發因素時不會復發之疾病的參與者，可允許納入試驗
n)參與者患有在隨機分配前 14 天內需要以皮質類固醇（每天 ＞ prednisone 10 mg 的等效藥物）、或在隨機分配前 30 天內需要以其他免疫抑制劑進行全身性治療的病症。在無活動性自體免疫疾病的情況下，允許使用劑量相當於每天 ＞ prednisone 10 mg 的吸入性或局部類固醇與腎上腺替代類固醇劑量。
o)除了受試疾病外，患有嚴重或無法控制之醫療疾病的參與者。
p)生殖狀態
i)正在哺乳的女性
ii)納入時或給予試驗藥物前驗孕結果為陽性的女性
2)先前／併用療法
a)先前曾接受抗-PD-1、抗-細胞程式死亡-配體 1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 或抗-細胞毒性 T 淋巴球相關抗原 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4) 抗體，或專一性作用於 T 細胞共同刺激或檢查點途徑的任何其他抗體或藥物，以治療晚期／轉移性疾病（若在完成治療後 ≥ 6 個月復發，則允許曾接受輔助性／前導輔助性免疫療法）
b)曾接受 relatlimab 或任何其他 LAG-3 標靶藥物治療。
c)在開始試驗治療前 28 天內曾接受放射療法，和在開始試驗治療前 60 天內曾接受腹部／骨盆腔放射療法，但不包括在開始試驗治療前 7 天內對於骨骼病灶進行的緩和性放射療法。在給予第一劑試驗治療前，參與者必須已自放射相關毒性中恢復（即：≤ 第 1 級或基準期程度）。
d)參與者在隨機分配前 30 天內曾接受活性／減毒疫苗（例如：水痘、帶狀皰疹、黃熱病、輪狀病毒、口服小兒麻痺以及麻疹、腮腺炎、德國麻疹 [measles, mumps, rubella, MMR] 疫苗）。
e)在給予試驗藥物前 4 週內，曾接受下列任何程序或藥物：
i)任何試驗性細胞毒性藥物。禁止在 4 週或 5 個半衰期（以時間較短者為準）内使用任何非細胞毒性藥物。如果 5 個半衰期短於 4 週，必須與試驗委託者／醫療監測員達成共識。
ii)生長因子（例如：顆粒球群落刺激因子、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、紅血球生成素）。
f)無法配合限制和禁用治療。
g)若參與者目前參與其他介入性試驗，包括有關嚴重特殊傳染性肺炎 (coronavirus disease 2019, COVID-19) 的試驗，則在達到試驗計畫書規定的清除期之前，不得參與 BMS 臨床試驗。如果試驗參與者曾在篩選前接受試驗性 COVID-19 疫苗，則必須延後納入，直到試驗主持人與醫療監測員討論後，認為該疫苗的生物影響已穩定為止。
h)在開始第一劑試驗治療前 2 週內，曾使用旨在治療試驗疾病的任何輔助藥物（例如：草藥補充劑或傳統中藥）。該類藥物如果用於作為支持性照護，可允許使用。
i)抗凝血劑療法
i)完全不允許使用 warfarin 或類似 Coumadin 的藥物（包括用於預防性治療）。
ii)目前或近期（開始試驗治療前 10 天內）曾接受完整劑量的口服或非腸道抗凝血藥物或血栓溶解藥物，用於治療（而非預防性）目的。
iii)允許為了靜脈通路裝置的通暢而使用預防性抗凝血劑，前提是藥物活性使得開始試驗治療前 14 天內的國際標準化比值 (INR) ＜ 1.5 × ULN，且 aPTT 在正常範圍內。允許預防性使用傳統肝素或低分子量肝素（即：每天 enoxaparin 40 mg）。有關預防性使用抗凝血劑或血栓溶解療法，可使用當地仿單所述的核准劑量。
iv)目前或近期（第一劑試驗治療前 10 天內）使用阿斯匹靈 (aspirin)（每天 ＞ 325 mg），或接受 dipyramidole、ticlopidine、clopidogrel 和 cilostazol 治療。
v)禁止在試驗藥物治療期間同時長期使用非類固醇消炎藥 (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)。但是，為了緩解醫療病症的症狀（例如：頭痛、發燒），允許偶爾或短期使用口服 NSAID，且合併給予氫離子幫浦抑制劑以減少潛在腸胃道 (gastrointestinal, GI) 損傷。
vi)目前接受完整劑量的抗凝血劑或治療劑量的血栓溶解療法。然而，如果患者在仍正在接受試驗藥物治療期間發生靜脈血栓性栓塞 (venous thromboembolism, VTE) 事件，則患者可能仍能在接受抗凝血治療期間繼續使用試驗藥物。
3)身體檢查與實驗室檢測發現
a)肌鈣蛋白 T (Troponin T, TnT) 或肌鈣蛋白 I (Troponin I, TnI) ＞ 2 × 機構 ULN。如果參與者的 TnT 或 TnI 濃度 ＞ 1 至 2 × ULN，且在 24 小時內重複檢測的濃度 ≤ 1 × ULN，則將允許納入。如果在 24 小時內的 TnT 或 TnI 濃度 ＞ 1 至 2 × ULN，則當試驗主持人評估為利益高於風險時，參與者可接受心臟評估並獲考慮給予治療。若無法取得 24 小時內的重複檢測濃度，應儘速重複檢測。如果在 24 小時後的 TnT 或 TnI 重複檢測濃度 ＜ 2 × ULN，則當試驗主持人評估為利益高於風險時，參與者可接受心臟評估並獲考慮給予治療。若依據心臟科醫師建議決定納入參與者，必須通知 BMS 醫療監測員或指定人員。
b)有器官功能不全的證據，或者在身體檢查、生命徵象、心電圖 (electrocardiogram, ECG) 或臨床實驗室檢測上表現出超過目標族群正常值的任何臨床上顯著偏差。
c)納入時或給予試驗藥物前驗孕結果為陽性。
4)過敏與藥物不良反應
a)有對試驗藥物成分過敏或出現過敏反應的病史
5)其他排除條件
a)囚犯或非自願受監禁的參與者。（備註：在某些特定情況以及僅在當地法規允許的國家，受監禁者可被納入或允許繼續擔任參與者。必須遵從嚴格規定，且需要取得 Bristol-Myers Squibb 核准。）
1)醫療病況
a)已知患有纖維板層 HCC、肉瘤性 HCC 或混合型膽管癌和 HCC。
b)曾接受異體幹細胞或實質器官移植。
c)未治療的症狀性中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 轉移。若 CNS 轉移無症狀且無需立即治療，或已接受治療，且參與者的神經學數值恢復至基準期（除非為有關 CNS 治療的殘餘徵象或症狀），則參與者可符合資格。此外，參與者必須已停用皮質類固醇，或在隨機分配前已接受每天 ≤ prednisone 10 mg（或等效藥物）的穩定或遞減劑量至少 2 週。隨機分配前 28 天內進行的造影必須能夠證明 CNS 病灶的放射學穩定性，且應在完成任何 CNS 導向療法後進行。
d)軟腦膜轉移。
e)未受控制的腫瘤相關疼痛
f)患有臨床上顯著腹水的參與者，定義如下：
i)先前患有需要治療的腹水且需要持續接受預防性治療，或
ii)目前患有需要治療的腹水。
g)有門靜脈高壓證據的參與者，定義為：
i)隨機分配前 12 個月內曾發生肝性腦病變（≥ 第 2 級）。
ii)患有門靜脈高壓，且在隨機分配前 6 個月內曾有因未治療或未完全治療之食道或胃靜脈曲張而出血的高度風險。在納入前，患者必須接受上消化道內視鏡檢查 (esophagogastroduodenoscopy, EGD)，且所有大小的靜脈曲張（小至大）必須依當地標準照護進行評估和治療。若患者在開始試驗治療前 6 個月內曾經接受 EGD，無需重複此項程序。
h)先前曾有出血風險增加的病史，定義如下：
i)有出血傾向或重大凝血病變的證據（未接受抗凝血治療）。
ii)在開始試驗治療前 6 個月內，曾因食道和／或胃靜脈曲張引起出血事件。
iii)在開始試驗治療前 6 個月內，有腹部或氣管食道廔管、胃腸道 (gastrointestinal, GI) 穿孔或腹內膿瘍病史。
iv)開始試驗治療前有腸阻塞的病史，和／或 GI 阻塞的臨床徵象或症狀，包括與潛在疾病相關的亞阻塞疾病，或者需要進行常規靜脈輸液、靜脈營養或管餵。若患者在初次診斷時有亞阻塞／阻塞症候群／腸道阻塞的徵象／症狀，則當患者已接受確定性（手術）治療以緩解症狀後，可予以納入。
v)開始試驗治療前 6 個月內曾有腹內發炎病程的病史，包括但不限於活動性消化性潰瘍疾病、憩室炎或結腸炎。
vi)有大量轉移性疾病的放射影像證據，且接受 bevacizumab 治療時有主要血管或呼吸道破裂的高度風險。
vii)開始試驗治療前 4 週內曾接受非診斷性用途的重大手術程序，或預期需要在試驗期間接受重大手術程序。
viii)有嚴重、未癒合或裂開的傷口，活動性潰瘍，或未治療的骨折
ix)開始試驗前 1 個月內有咳血病史（每次半湯匙 [≥ 2.5 mL] 鮮紅血液）
x)開始第一劑 bevacizumab 前 3 天內曾進行粗針切片或其他小手術程序，但不包括置放血管通路裝置
i)心血管疾病
i)控制不良的動脈性高血壓（定義為收縮壓血壓 [blood pressure, BP] ≥ 150 mmHg 和／或舒張壓血壓 ＞ 100 mmHg），依據 ≥ 2 次測得的 ≥ 3 份 BP 讀數平均值判定
(1)允許使用降血壓療法來達到這些參數。
ii)先前有高血壓危象或高血壓性腦病變病史
iii)肌鈣蛋白升高（請參閱排除條件 3a）
iv)未受控制或顯著的心血管疾病，包括但不限於以下任何一項：
(1)有心肌炎病史，不論病因為何
(2)在同意前 3 個月內，曾發生心肌梗塞或中風／短暫性腦缺血發作
(3)未受控制的心絞痛
(4)不穩定型心律不整
(5)在開始試驗前 6 個月內，曾罹患顯著的血管疾病，包括但不限於近期發生的周邊動脈血栓形成、需要手術修復的主動脈瘤。
j)感染
i)患有符合下列條件之活動性共同感染的參與者：
(1)B 和 C 型肝炎二者，依據可測得 HBV 表面抗原或 HBV 去氧核糖核酸 (DNA) 和 HCV 核糖核酸 (RNA) 的證據證明，或
(2)患有 D 型肝炎感染的 HBV 參與者。
ii)給予試驗藥物前 7 天內患有需要全身性治療的活動性細菌或黴菌感染。
iii)已知為人類免疫不全病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 陽性，且過去一年內曾患有定義後天人類免疫缺乏症候群 (acquired human immunodeficiency syndrome, AIDS) 的伺機性感染，或目前 CD4 計數為 ＜ 350 cells/µL。若符合下列條件，則感染 HIV 的 HCC 參與者可符合資格：
(1)未患有其他活動性病毒感染。
(2)在臨床上需要時，已在隨機分配前接受抗逆轉錄病毒療法 (antiretroviral therapy, ART) 至少 4 週。
(3)在納入試驗時若臨床上有需要，持續接受 ART。
(4)由當地醫療人員依據標準照護監測 CD4 計數和病毒量。
(5)注意：若當地要求，必須在試驗中心進行 HIV 檢測。若當地要求，必須排除 HIV 陽性參與者。
iv)活動性嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) 感染。
v)此外，若先前患有 SARS-CoV-2 感染，急性症狀必須已緩解，且依據試驗主持人在諮詢醫療監測員後進行的評估，未發生會增加參與者接受試驗性治療風險的後遺症。
vi)其他活動性病毒感染。
k)除聽力喪失、掉髮和疲倦之外，先前抗癌療法所引起之所有毒性均必須在給予試驗藥物前緩解至第 1 級（美國國家癌症研究所 (NCI) 常見不良事件評價標準 (CTCAE) 版本 5）或基準期程度。
l)同時患有需要治療的惡性腫瘤（在篩選期間患有），或先前曾在隨機分配前 2 年內患有活動性惡性腫瘤（即：若在隨機分配前至少 2 年完成治療，且參與者無疾病證據，則先前曾有惡性腫瘤病史的患者可符合資格）。若參與者先前曾有早期基底／鱗狀細胞皮膚癌或非侵襲性或原位癌病史，且已曾在任何時候接受確定性治療，也可符合資格。
m)參與者患有活動性、已知患有或疑似患有自體免疫疾病。患有第一型糖尿病、僅需荷爾蒙替代治療的甲狀腺機能低下、不需要全身性治療的皮膚疾病（例如白斑、乾癬或掉髮），或在沒有外部觸發因素時不會復發之疾病的參與者，可允許納入試驗
n)參與者患有在隨機分配前 14 天內需要以皮質類固醇（每天 ＞ prednisone 10 mg 的等效藥物）、或在隨機分配前 30 天內需要以其他免疫抑制劑進行全身性治療的病症。在無活動性自體免疫疾病的情況下，允許使用劑量相當於每天 ＞ prednisone 10 mg 的吸入性或局部類固醇與腎上腺替代類固醇劑量。
o)除了受試疾病外，患有嚴重或無法控制之醫療疾病的參與者。
p)生殖狀態
i)正在哺乳的女性
ii)納入時或給予試驗藥物前驗孕結果為陽性的女性
2)先前／併用療法
a)先前曾接受抗-PD-1、抗-細胞程式死亡-配體 1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 或抗-細胞毒性 T 淋巴球相關抗原 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4) 抗體，或專一性作用於 T 細胞共同刺激或檢查點途徑的任何其他抗體或藥物，以治療晚期／轉移性疾病（若在完成治療後 ≥ 6 個月復發，則允許曾接受輔助性／前導輔助性免疫療法）
b)曾接受 relatlimab 或任何其他 LAG-3 標靶藥物治療。
c)在開始試驗治療前 28 天內曾接受放射療法，和在開始試驗治療前 60 天內曾接受腹部／骨盆腔放射療法，但不包括在開始試驗治療前 7 天內對於骨骼病灶進行的緩和性放射療法。在給予第一劑試驗治療前，參與者必須已自放射相關毒性中恢復（即：≤ 第 1 級或基準期程度）。
d)參與者在隨機分配前 30 天內曾接受活性／減毒疫苗（例如：水痘、帶狀皰疹、黃熱病、輪狀病毒、口服小兒麻痺以及麻疹、腮腺炎、德國麻疹 [measles, mumps, rubella, MMR] 疫苗）。
e)在給予試驗藥物前 4 週內，曾接受下列任何程序或藥物：
i)任何試驗性細胞毒性藥物。禁止在 4 週或 5 個半衰期（以時間較短者為準）内使用任何非細胞毒性藥物。如果 5 個半衰期短於 4 週，必須與試驗委託者／醫療監測員達成共識。
ii)生長因子（例如：顆粒球群落刺激因子、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、紅血球生成素）。
f)無法配合限制和禁用治療。
g)若參與者目前參與其他介入性試驗，包括有關嚴重特殊傳染性肺炎 (coronavirus disease 2019, COVID-19) 的試驗，則在達到試驗計畫書規定的清除期之前，不得參與 BMS 臨床試驗。如果試驗參與者曾在篩選前接受試驗性 COVID-19 疫苗，則必須延後納入，直到試驗主持人與醫療監測員討論後，認為該疫苗的生物影響已穩定為止。
h)在開始第一劑試驗治療前 2 週內，曾使用旨在治療試驗疾病的任何輔助藥物（例如：草藥補充劑或傳統中藥）。該類藥物如果用於作為支持性照護，可允許使用。
i)抗凝血劑療法
i)完全不允許使用 warfarin 或類似 Coumadin 的藥物（包括用於預防性治療）。
ii)目前或近期（開始試驗治療前 10 天內）曾接受完整劑量的口服或非腸道抗凝血藥物或血栓溶解藥物，用於治療（而非預防性）目的。
iii)允許為了靜脈通路裝置的通暢而使用預防性抗凝血劑，前提是藥物活性使得開始試驗治療前 14 天內的國際標準化比值 (INR) ＜ 1.5 × ULN，且 aPTT 在正常範圍內。允許預防性使用傳統肝素或低分子量肝素（即：每天 enoxaparin 40 mg）。有關預防性使用抗凝血劑或血栓溶解療法，可使用當地仿單所述的核准劑量。
iv)目前或近期（第一劑試驗治療前 10 天內）使用阿斯匹靈 (aspirin)（每天 ＞ 325 mg），或接受 dipyramidole、ticlopidine、clopidogrel 和 cilostazol 治療。
v)禁止在試驗藥物治療期間同時長期使用非類固醇消炎藥 (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)。但是，為了緩解醫療病症的症狀（例如：頭痛、發燒），允許偶爾或短期使用口服 NSAID，且合併給予氫離子幫浦抑制劑以減少潛在腸胃道 (gastrointestinal, GI) 損傷。
vi)目前接受完整劑量的抗凝血劑或治療劑量的血栓溶解療法。然而，如果患者在仍正在接受試驗藥物治療期間發生靜脈血栓性栓塞 (venous thromboembolism, VTE) 事件，則患者可能仍能在接受抗凝血治療期間繼續使用試驗藥物。
3)身體檢查與實驗室檢測發現
a)肌鈣蛋白 T (Troponin T, TnT) 或肌鈣蛋白 I (Troponin I, TnI) ＞ 2 × 機構 ULN。如果參與者的 TnT 或 TnI 濃度 ＞ 1 至 2 × ULN，且在 24 小時內重複檢測的濃度 ≤ 1 × ULN，則將允許納入。如果在 24 小時內的 TnT 或 TnI 濃度 ＞ 1 至 2 × ULN，則當試驗主持人評估為利益高於風險時，參與者可接受心臟評估並獲考慮給予治療。若無法取得 24 小時內的重複檢測濃度，應儘速重複檢測。如果在 24 小時後的 TnT 或 TnI 重複檢測濃度 ＜ 2 × ULN，則當試驗主持人評估為利益高於風險時，參與者可接受心臟評估並獲考慮給予治療。若依據心臟科醫師建議決定納入參與者，必須通知 BMS 醫療監測員或指定人員。
b)有器官功能不全的證據，或者在身體檢查、生命徵象、心電圖 (electrocardiogram, ECG) 或臨床實驗室檢測上表現出超過目標族群正常值的任何臨床上顯著偏差。
c)納入時或給予試驗藥物前驗孕結果為陽性。
4)過敏與藥物不良反應
a)有對試驗藥物成分過敏或出現過敏反應的病史
5)其他排除條件
a)囚犯或非自願受監禁的參與者。（備註：在某些特定情況以及僅在當地法規允許的國家，受監禁者可被納入或允許繼續擔任參與者。必須遵從嚴格規定，且需要取得 Bristol-Myers Squibb 核准。）
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
11 人
-
全球人數
162 人
