計劃書編號ALN-TTRSC02-003
2021-05-03 - 2021-06-11
Phase III
終止收納3
ICD-10E85.0
非神經病變性家族遺傳性類澱粉變性
ICD-10E85.1
神經病變性家族遺傳性類澱粉變性
ICD-10E85.2
家族遺傳性類澱粉變性
ICD-10E85.3
繼發性全身性類澱粉變性
ICD-10E85.4
器官侷限性類澱粉變性
ICD-10E85.8
其他類澱粉變性
ICD-10E85.9
類澱粉變性
ICD-9277.3
類澱粉病
HELIOS-B：一項第 3 期、隨機分配、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，評估 Vutrisiran 使用於甲狀腺素運載蛋白澱粉樣沉積症伴隨心肌病變（ATTR 澱粉樣沉積症伴隨心肌病變）患者的療效和安全性
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試驗委託 / 贊助單位名稱
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
甲狀腺素運載蛋白澱粉樣沉積症伴隨心肌病變（ATTR 澱粉樣沉積症伴隨心肌病變）
試驗目的
主要
•評估 vutrisiran 相較於安慰劑在降低全因死亡率和心血管(CV)事件上的療效
次要
評估 vutrisiran 相較於安慰劑治療在下列方面的療效：
•功能性能力
•患者通報健康狀態和健康相關生活品質
•心臟結構和功能
•死亡、住院和急性 HF 就診的額外評估
•主要綜合結果評估指標的組成（全因死亡率和 CV 事件）
•心臟生物標記
探索性
評估 vutrisiran 相較於安慰劑治療在下列方面的療效：
•臨床心臟衰竭症狀的嚴重程度
•額外心臟生物標記和基於生物標記的風險評估
•營養狀態
•生活品質評估
藥效學和藥物動力學
•描述 vutrisiran 在甲狀腺素運載蛋白 (TTR) 方面的藥效學 (PD) 作用
•描述 vutrisiran 的血漿藥物動力學 (PK)
•評估是否存在對抗 vutrisiran 的抗藥抗體 (ADA)
安全性
•評估 vutrisiran 使用於 ATTR 澱粉樣沉積症伴隨心肌病變患者的安全性和耐受性
藥品名稱
Vutrisiran (ALN- TTRSC02)
主成份
Vutrisiran (ALN- TTRSC02)
劑型
皮下注射
劑量
50 mg/ml
評估指標
全因死亡率和復發性 CV 事件（CV 住院和急性心臟衰竭 [HF] 就診）的複合結果
主要納入條件
納入條件
若符合以下所有條件，將有資格納入本試驗：
年齡
1.年齡 20 至 85 歲（含）。
患者與疾病特性
2.資料顯示被診斷患有 ATTR 澱粉樣沉積症伴隨心肌病變，分類為 遺傳性 (hATTR) 澱粉樣沉積症伴隨心肌病變，或野生型甲狀腺素運載蛋白 (wtATTR) 澱粉樣沉積症伴隨心肌病變：
a.依據符合下列所有條件，被診斷為遺傳性 ATTR (hATTR) 澱粉樣沉積症伴隨心肌病變：
i.資料顯示帶有與遺傳性 (hATTR) 澱粉樣沉積症一致的 TTR 致病突變。
ii.心臟超音波顯示心臟侵犯的證據，且收縮末期心室中膈厚度 ＞ 12 毫米（根據篩選時的中央心臟超音波讀數）
iii.若已排除意義不明的單株伽瑪球蛋白症 (MGUS)，依據剛果紅（或等效試劑）染色或鎝 (99mTc) 閃爍攝影（99mTc-3,3-diphosphono-1,2- propanodicarboxylic acid [DPD-Tc]、99mTc-pyrophosphate [PYP-Tc] 或 99Tchydroxymethylene diphosphonate [HMDP]）之等級 2 或 3 心臟攝取確認，顯示心臟或非心臟組織的澱粉樣沉積（例如：脂肪墊抽吸、唾液腺、正中神經結締組織鞘）。
iv.如果患者依據血清和尿液蛋白電泳和血清游離輕鏈而有 MGUS 的證據，則必須依據免疫組織化學檢測或質譜法，而有資料顯示組織中存在 TTR 蛋白。
b.依據符合下列所有條件，被診斷為野生型 ATTR (wtATTR) 澱粉樣沉積症伴隨心肌病變：
i.資料顯示未帶有致病性 TTR 突變。
ii.心臟超音波顯示心臟侵犯的證據，且收縮末期心室中膈厚度 ＞ 12 毫米（根據篩選時的中央心臟超音波讀數）。
iii.若已排除 MGUS，依據 IHC、質譜法或鎝 (99mTc) 閃爍攝影（99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid [DPD-Tc]、99mTc-pyrophosphate [PYP-Tc] 或 99Tchydroxymethylene diphosphonate [HMDP]）之等級 2 或 3 心臟攝取，確認心臟組織存在澱粉樣沉積及 TTR 蛋白。
iv.若患者依據血清和尿液蛋白電泳和血清游離輕鏈而有 MGUS 的證據，則必須符合下列條件：依據免疫組織化學檢測或質譜法，而有資料顯示心臟組織中存在 TTR 蛋白；或者，依據免疫組織化學檢測或質譜法，以及鎝閃爍攝影的等級 2 或 3 心臟攝取，而有資料顯示非心臟組織（例如：例如：脂肪墊抽吸、唾液腺、正中神經結締組織鞘）中存在 TTR 蛋白，如以上第 2biii 項所述。
3.有心臟衰竭 (HF) 病史，且曾因 HF 住院至少 1 次（非因心律不整或使用永久節律器治療的傳導系統障礙），或有 HF（伴隨或未伴隨住院）的臨床證據，表現出容積過度負荷或心內壓升高的徵象與症狀（例如：頸靜脈壓升高、呼吸短促，或在 X 光或聽診時出現肺充血的徵象、周邊水腫），且目前需要利尿劑治療。
4.符合下列其中一項條件：
a.未曾接受 tafamidis，且未積極計畫在隨機分配後 12 個月內開始接受 tafamidis 治療（依據排除條件 #7）（注意：除了未曾接受 tafamidis 的患者之外，也基於本試驗的目的，將曾接受 tafamidis 且在篩選回診前未接受任何 tafamidis 至少 30 天者，視為未曾接受 tafamidis 者；或
b.正在接受 tafamidis（附註：必須按照使用國家的核准心肌病變適應症和劑量，以符合仿單的方式使用市售 tafamidis。
5.由試驗主持人評估為在臨床上表現穩定，且隨機分配前 6 週內未有與心血管 (CV) 相關的住院。
6.篩選時 N 端前 B 型排鈉利尿胜肽 (NT-proBNP) ＞ 300 奈克／升，且 ＜ 8,500 奈克／升；有關永久或持續心房顫動的患者，篩選時 NT-proBNP ＞ 600 奈克／升，且 ＜ 8,500 奈克／升。
7.篩選時能夠完成 ≥ 150 公尺的 6 分鐘步行檢測 (6-MWT)。
8.卡氏體能狀態分數 ≥ 60%。
知情同意
9.能夠瞭解、且願意及能夠遵從試驗要求，並提供書面知情同意。
10.同意在當地法規允許的情況下，簽署另一份醫療記錄釋出同意書，以允許在試驗雙盲 (DB) 期內收集關於生命狀態、心臟移植手術、左心室輔助器材放置和住院的資訊。
排除條件
若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
疾病特定狀況
1.已知患有原發性澱粉樣沉積症（AL 澱粉樣沉積症）或軟腦膜澱粉樣沉積症。
2.紐約心臟協會 (NYHA) 第 IV 級心臟衰竭；或 NYHA 第 III 級心臟衰竭和 ATTR 澱粉樣沉積症第 3 期（定義為 NT-proBNP ＞ 3000 奈克/升，且腎絲球濾過率估計值 (eGFR) ＜ 45 毫升/分鐘）。
3.篩選回診時的多發性神經病變失能 (PND) 分數 IIIa、IIIb 或 IV（因多發性神經病變而需要手杖或拐杖才能步行，或必須使用輪椅）。
實驗室評估
4.篩選時有任何實驗室參數評估符合下列條件：
a.天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) 濃度 ＞ 2.0 × 正常值上限 (ULN)，
b.總膽紅素 ＞ 2.0 × ULN，
c.國際標準化比值 (INR) ˃ 1.5（除非患者正在接受抗凝血治療，此時若 INR ˃ 3.5，則予以排除）。
5.篩選時 eGFR ＜ 30 毫升/分鐘/1.73 平方公尺（使用腎病飲食調整 [MDRD] 公式）。
6.已知患有人類免疫不全病毒(HIV)感染；或者有目前或慢性感染 C 型肝炎病毒或 B 型肝炎病毒的證據。
先前／併用療法
7.試驗主持人在考量臨床狀態、患者偏好和／或市售 tafamidis 的取得性後，積極計畫或預計在篩選期或隨機分配後 12 個月內開始給予 tafamidis 治療的未曾接受 tafamidis 患者（依據納入條件 #4a）。
8.曾接受降低 TTR 治療（包括 revusiran、patisiran 或 inotersen），或曾參與一項針對遺傳性 (hATTR) 澱粉樣沉積症的基因療法試驗。
9.目前正在接受 diflunisal；如果先前曾使用此藥，必須在給藥（第 1 天）前完成至少 30 天的排除期。
10.目前正在使用 doxycycline、ursodeoxycholic acid 或 tauroursodeoxycholic acid；若先前曾使用任何一種上述藥物，必須在給藥（第 1 天）前完成 30 天的排除期。
11.不願意避免同時接受 diflunisal、ursodeoxycholic acid／tauroursodeoxycholate／doxycycline 或降低 TTR 的藥物（例如：patisiran、inotersen）
12.目前或未來參與另一項試驗性器材或藥物試驗、排定於本試驗期間參與，或曾在給藥（第 1 天）前 30 天內（或試驗性藥物的 5 個半衰期內，以時間較長者為準）接受試驗性藥物或器材。若為試驗性 TTR 穩定劑，必須在給藥（第 1 天）前進行 3 個月排除期；此點不適用於基期時接受 tafamidis 的患者（依據納入條件 #4）。
13.需要或不願意避免同時接受非二氫嘧啶類鈣離子通道阻斷劑（例如：verapamil、diltiazem）治療。
醫療狀況
14.患有其他非 TTR 心肌病變、高血壓心肌病變、瓣膜性心臟病引起之心肌病變，或缺血性心臟病引起之心肌病變（例如：曾有心肌梗塞，且有資料顯示心臟酵素和心電圖 [ECG] 變化的病史），而由試驗主持人認為是患者心臟衰竭的重要原因或主要原因。
15.不穩定的鬱血性心臟衰竭 (CHF)（包括篩選時為達到 CHF 最佳管理、而需要調整現有利尿劑或增加新利尿劑的患者）。
16.過去 3 個月內患有急性冠狀動脈症候群或不穩定型心絞痛。
17.有持續性心室心搏過速或中斷之心室纖維顫動的病史。
18.有房室結或竇房結功能障礙的病史，需要節律器但將不予以放置。
19.收縮壓（˃ 170 毫米汞柱）或舒張壓（˃ 100 毫米汞柱）持續升高，且經醫師認定為無法控制。
20.患有未曾治療的甲狀腺功能低下或亢進。
21.患有需要全身性抗病毒、抗寄生蟲或抗微生物療法的活動性感染，且不會在給藥前（第 1 天）完成治療。
22.曾接受或預期接受（隨機分配後 12 個月內）心臟、肝臟或其他器官移植，或植入左心室輔助器。
23.曾有多重藥物過敏的病史，或曾對於試驗藥物的任何成分或賦形劑發生過敏反應。
24.有無法耐受皮下 (SC) 注射或顯著腹腔疤痕的病史，而可能妨礙試驗藥物給藥或局部耐受性評估。
25.有其他醫療病症或共存疾病（例如：惡性腫瘤、神經精神疾病等……），經試驗主持人認定會干擾試驗遵從性或資料判讀。
避孕、懷孕與哺乳
26.不願意在試驗期間遵從避孕要求。
27.懷孕、計畫懷孕或正在哺乳的女性患者。
飲酒
28.不願意或無法在整個試驗過程中限制飲酒量。排除試驗期間每天酒精攝取量超過 2 單位者（單位： 1 杯葡萄酒 [約 125 毫升] = 1 份烈酒 [約 1 液體盎司] = 1/2 品脫啤酒 [約 284 毫升]）。
29.依據試驗主持人判定，篩選前 12 個月內曾有酒精濫用的記錄。
30.在過去 5 年內曾有濫用違法藥物的病史，由試驗主持人認定為會干擾對於試驗程序或追蹤回診的遵從度。N/A
若符合以下所有條件，將有資格納入本試驗：
年齡
1.年齡 20 至 85 歲（含）。
患者與疾病特性
2.資料顯示被診斷患有 ATTR 澱粉樣沉積症伴隨心肌病變，分類為 遺傳性 (hATTR) 澱粉樣沉積症伴隨心肌病變，或野生型甲狀腺素運載蛋白 (wtATTR) 澱粉樣沉積症伴隨心肌病變：
a.依據符合下列所有條件，被診斷為遺傳性 ATTR (hATTR) 澱粉樣沉積症伴隨心肌病變：
i.資料顯示帶有與遺傳性 (hATTR) 澱粉樣沉積症一致的 TTR 致病突變。
ii.心臟超音波顯示心臟侵犯的證據，且收縮末期心室中膈厚度 ＞ 12 毫米（根據篩選時的中央心臟超音波讀數）
iii.若已排除意義不明的單株伽瑪球蛋白症 (MGUS)，依據剛果紅（或等效試劑）染色或鎝 (99mTc) 閃爍攝影（99mTc-3,3-diphosphono-1,2- propanodicarboxylic acid [DPD-Tc]、99mTc-pyrophosphate [PYP-Tc] 或 99Tchydroxymethylene diphosphonate [HMDP]）之等級 2 或 3 心臟攝取確認，顯示心臟或非心臟組織的澱粉樣沉積（例如：脂肪墊抽吸、唾液腺、正中神經結締組織鞘）。
iv.如果患者依據血清和尿液蛋白電泳和血清游離輕鏈而有 MGUS 的證據，則必須依據免疫組織化學檢測或質譜法，而有資料顯示組織中存在 TTR 蛋白。
b.依據符合下列所有條件，被診斷為野生型 ATTR (wtATTR) 澱粉樣沉積症伴隨心肌病變：
i.資料顯示未帶有致病性 TTR 突變。
ii.心臟超音波顯示心臟侵犯的證據，且收縮末期心室中膈厚度 ＞ 12 毫米（根據篩選時的中央心臟超音波讀數）。
iii.若已排除 MGUS，依據 IHC、質譜法或鎝 (99mTc) 閃爍攝影（99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid [DPD-Tc]、99mTc-pyrophosphate [PYP-Tc] 或 99Tchydroxymethylene diphosphonate [HMDP]）之等級 2 或 3 心臟攝取，確認心臟組織存在澱粉樣沉積及 TTR 蛋白。
iv.若患者依據血清和尿液蛋白電泳和血清游離輕鏈而有 MGUS 的證據，則必須符合下列條件：依據免疫組織化學檢測或質譜法，而有資料顯示心臟組織中存在 TTR 蛋白；或者，依據免疫組織化學檢測或質譜法，以及鎝閃爍攝影的等級 2 或 3 心臟攝取，而有資料顯示非心臟組織（例如：例如：脂肪墊抽吸、唾液腺、正中神經結締組織鞘）中存在 TTR 蛋白，如以上第 2biii 項所述。
3.有心臟衰竭 (HF) 病史，且曾因 HF 住院至少 1 次（非因心律不整或使用永久節律器治療的傳導系統障礙），或有 HF（伴隨或未伴隨住院）的臨床證據，表現出容積過度負荷或心內壓升高的徵象與症狀（例如：頸靜脈壓升高、呼吸短促，或在 X 光或聽診時出現肺充血的徵象、周邊水腫），且目前需要利尿劑治療。
4.符合下列其中一項條件：
a.未曾接受 tafamidis，且未積極計畫在隨機分配後 12 個月內開始接受 tafamidis 治療（依據排除條件 #7）（注意：除了未曾接受 tafamidis 的患者之外，也基於本試驗的目的，將曾接受 tafamidis 且在篩選回診前未接受任何 tafamidis 至少 30 天者，視為未曾接受 tafamidis 者；或
b.正在接受 tafamidis（附註：必須按照使用國家的核准心肌病變適應症和劑量，以符合仿單的方式使用市售 tafamidis。
5.由試驗主持人評估為在臨床上表現穩定，且隨機分配前 6 週內未有與心血管 (CV) 相關的住院。
6.篩選時 N 端前 B 型排鈉利尿胜肽 (NT-proBNP) ＞ 300 奈克／升，且 ＜ 8,500 奈克／升；有關永久或持續心房顫動的患者，篩選時 NT-proBNP ＞ 600 奈克／升，且 ＜ 8,500 奈克／升。
7.篩選時能夠完成 ≥ 150 公尺的 6 分鐘步行檢測 (6-MWT)。
8.卡氏體能狀態分數 ≥ 60%。
知情同意
9.能夠瞭解、且願意及能夠遵從試驗要求，並提供書面知情同意。
10.同意在當地法規允許的情況下，簽署另一份醫療記錄釋出同意書，以允許在試驗雙盲 (DB) 期內收集關於生命狀態、心臟移植手術、左心室輔助器材放置和住院的資訊。
排除條件
若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
疾病特定狀況
1.已知患有原發性澱粉樣沉積症（AL 澱粉樣沉積症）或軟腦膜澱粉樣沉積症。
2.紐約心臟協會 (NYHA) 第 IV 級心臟衰竭；或 NYHA 第 III 級心臟衰竭和 ATTR 澱粉樣沉積症第 3 期（定義為 NT-proBNP ＞ 3000 奈克/升，且腎絲球濾過率估計值 (eGFR) ＜ 45 毫升/分鐘）。
3.篩選回診時的多發性神經病變失能 (PND) 分數 IIIa、IIIb 或 IV（因多發性神經病變而需要手杖或拐杖才能步行，或必須使用輪椅）。
實驗室評估
4.篩選時有任何實驗室參數評估符合下列條件：
a.天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) 濃度 ＞ 2.0 × 正常值上限 (ULN)，
b.總膽紅素 ＞ 2.0 × ULN，
c.國際標準化比值 (INR) ˃ 1.5（除非患者正在接受抗凝血治療，此時若 INR ˃ 3.5，則予以排除）。
5.篩選時 eGFR ＜ 30 毫升/分鐘/1.73 平方公尺（使用腎病飲食調整 [MDRD] 公式）。
6.已知患有人類免疫不全病毒(HIV)感染；或者有目前或慢性感染 C 型肝炎病毒或 B 型肝炎病毒的證據。
先前／併用療法
7.試驗主持人在考量臨床狀態、患者偏好和／或市售 tafamidis 的取得性後，積極計畫或預計在篩選期或隨機分配後 12 個月內開始給予 tafamidis 治療的未曾接受 tafamidis 患者（依據納入條件 #4a）。
8.曾接受降低 TTR 治療（包括 revusiran、patisiran 或 inotersen），或曾參與一項針對遺傳性 (hATTR) 澱粉樣沉積症的基因療法試驗。
9.目前正在接受 diflunisal；如果先前曾使用此藥，必須在給藥（第 1 天）前完成至少 30 天的排除期。
10.目前正在使用 doxycycline、ursodeoxycholic acid 或 tauroursodeoxycholic acid；若先前曾使用任何一種上述藥物，必須在給藥（第 1 天）前完成 30 天的排除期。
11.不願意避免同時接受 diflunisal、ursodeoxycholic acid／tauroursodeoxycholate／doxycycline 或降低 TTR 的藥物（例如：patisiran、inotersen）
12.目前或未來參與另一項試驗性器材或藥物試驗、排定於本試驗期間參與，或曾在給藥（第 1 天）前 30 天內（或試驗性藥物的 5 個半衰期內，以時間較長者為準）接受試驗性藥物或器材。若為試驗性 TTR 穩定劑，必須在給藥（第 1 天）前進行 3 個月排除期；此點不適用於基期時接受 tafamidis 的患者（依據納入條件 #4）。
13.需要或不願意避免同時接受非二氫嘧啶類鈣離子通道阻斷劑（例如：verapamil、diltiazem）治療。
醫療狀況
14.患有其他非 TTR 心肌病變、高血壓心肌病變、瓣膜性心臟病引起之心肌病變，或缺血性心臟病引起之心肌病變（例如：曾有心肌梗塞，且有資料顯示心臟酵素和心電圖 [ECG] 變化的病史），而由試驗主持人認為是患者心臟衰竭的重要原因或主要原因。
15.不穩定的鬱血性心臟衰竭 (CHF)（包括篩選時為達到 CHF 最佳管理、而需要調整現有利尿劑或增加新利尿劑的患者）。
16.過去 3 個月內患有急性冠狀動脈症候群或不穩定型心絞痛。
17.有持續性心室心搏過速或中斷之心室纖維顫動的病史。
18.有房室結或竇房結功能障礙的病史，需要節律器但將不予以放置。
19.收縮壓（˃ 170 毫米汞柱）或舒張壓（˃ 100 毫米汞柱）持續升高，且經醫師認定為無法控制。
20.患有未曾治療的甲狀腺功能低下或亢進。
21.患有需要全身性抗病毒、抗寄生蟲或抗微生物療法的活動性感染，且不會在給藥前（第 1 天）完成治療。
22.曾接受或預期接受（隨機分配後 12 個月內）心臟、肝臟或其他器官移植，或植入左心室輔助器。
23.曾有多重藥物過敏的病史，或曾對於試驗藥物的任何成分或賦形劑發生過敏反應。
24.有無法耐受皮下 (SC) 注射或顯著腹腔疤痕的病史，而可能妨礙試驗藥物給藥或局部耐受性評估。
25.有其他醫療病症或共存疾病（例如：惡性腫瘤、神經精神疾病等……），經試驗主持人認定會干擾試驗遵從性或資料判讀。
避孕、懷孕與哺乳
26.不願意在試驗期間遵從避孕要求。
27.懷孕、計畫懷孕或正在哺乳的女性患者。
飲酒
28.不願意或無法在整個試驗過程中限制飲酒量。排除試驗期間每天酒精攝取量超過 2 單位者（單位： 1 杯葡萄酒 [約 125 毫升] = 1 份烈酒 [約 1 液體盎司] = 1/2 品脫啤酒 [約 284 毫升]）。
29.依據試驗主持人判定，篩選前 12 個月內曾有酒精濫用的記錄。
30.在過去 5 年內曾有濫用違法藥物的病史，由試驗主持人認定為會干擾對於試驗程序或追蹤回診的遵從度。N/A
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
13 人
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全球人數
600 人
