計劃書編號TR701-132
2014-02-14 - 2020-08-28
Phase III
終止收納4
試驗已結束1
ICD-10J15.6
其他好氧性革蘭氏陰性細菌所致之肺炎
ICD-9482.83
其他革蘭氏陰性細菌所致之肺炎
一項比較TR-701 FA及Linezolid用於革蘭氏陽性菌感染之呼吸器相關性肺炎之第3期隨機分配雙盲試驗
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
Trius Therapeutics, a Wholly Owned Subsidiary of Cubist Pharmaceuticals, Inc.
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/19
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
2 試驗已結束
適應症
革蘭氏陽性菌感染
試驗目的
主要目標是判定隨機分配後28天內靜脈注射(intravenous, IV) TR-701 FA相較於IV linezolid的意圖治療(Intent to Treat, ITT)分析組患者之各類死因總死亡率(all-cause mortality, ACM)的不劣性(noninferiority. NI)，分析對象為使用呼吸器且疑似患有革蘭氏陽性院內感染細菌性肺炎(hospital-acquired bacterial pneumonia, HABP)或革蘭氏陽性呼吸器相關細菌性肺炎(ventilator-associated bacterial pneumonia, VABP) (此二者統稱為使用呼吸器之院內感染肺炎[ventilated nosocomial pneumonia, VNP])。
藥品名稱
TR-701 FA for Injection
主成份
Tedizolid phosphate
劑型
vial
劑量
200
評估指標
主要目標是判定隨機分配後28天內靜脈注射(IV) TR-701 FA相較於IV linezolid的意向治療(ITT)分析組患者之各類死因總死亡率(ACM)的非劣性(NI)，分析對象為使用呼吸器且疑似患有格蘭氏陽性院內感染細菌性肺炎(HABP)或格蘭氏陽性呼吸器相關細菌性肺炎(VABP) (此二者統稱為使用呼吸器之院內感染肺炎[VNP])。
次要目標：
• 比較微生物ITT (Micro-ITT)分析組隨機分配後28天內，於TR-701 FA和linezolid治療組中所觀察到的ACM。
• 於ITT及臨床評估(CE)分析組中，比較試驗主持人對接受TR-701 FA及linezolid治療的患者於治癒情況檢查(TOC)診視時臨床反應的評估結果(歐洲藥物管理局[EMA]主要試驗指標)
• 評估TR-701 FA的安全性概況並與linezolid比較
• 評估TR-700的族群藥物動力學(PK)及PK/藥物效力學(PD)概況
本計畫書的設計符合美國食品藥物管理局(FDA)及EMA的法規要求。
次要目標：
• 比較微生物ITT (Micro-ITT)分析組隨機分配後28天內，於TR-701 FA和linezolid治療組中所觀察到的ACM。
• 於ITT及臨床評估(CE)分析組中，比較試驗主持人對接受TR-701 FA及linezolid治療的患者於治癒情況檢查(TOC)診視時臨床反應的評估結果(歐洲藥物管理局[EMA]主要試驗指標)
• 評估TR-701 FA的安全性概況並與linezolid比較
• 評估TR-700的族群藥物動力學(PK)及PK/藥物效力學(PD)概況
本計畫書的設計符合美國食品藥物管理局(FDA)及EMA的法規要求。
主要納入條件
納入條件:
符合以下所有診斷與納入條件的患者即符合試驗參與資格。
1. 年齡≥ 18歲的男性或女性
2. 適合以靜脈注射方式給予試驗藥物
3. 使用插管式(經由氣管內管，包括氣切患者)及機械式呼吸器，並且
針對HABP，住院患者(包括收容於長期照護機構的患者)於插管前的24小時內，出現至少一項下列的徵兆或症狀達48小時以上。若患者已出院，必須是在7天內出院：
o 新發生咳嗽現象(或相較於基期時，咳嗽現象惡化)
o 呼吸困難、呼吸急促或呼吸速率> 30/分鐘，尤其是任何或所有的徵兆或症狀開始自然惡化
o 低血氧症(例如當患者呼吸室內空氣時，氧分壓< 60 mm Hg，判定依據為動脈血氣體(arterial blood gas, ABG)，或患者呼吸室內空氣時的氧飽和度< 90%，判定依據為脈搏血氧飽和度分析；或氧分壓與吸入氧氣分量比(PaO2/FiO2)的結果惡化(與早期結果相比數值下降)；或者呼吸衰竭而需使用機械式呼吸器
針對VABP，使用機械式呼吸器的時間≥ 48小時：
呼吸氣支持系統需緊急調整以增加氧合作用，判定依據為ABG或PaO2/FiO2惡化
4. 胸部放射攝影顯示出現了新的浸潤現象或浸潤情形惡化，因而可能罹患細菌性肺炎(依據試驗主持人的評估結果；非試驗主持人的合格之醫療專業人員所提供的報告)
5. 支持HABP/VABP診斷的臨床發現
新出現的呼吸道抽吸分泌物，特徵為帶有膿，表示罹患細菌性肺炎。
且至少出現一項下列情形：
o 證實發燒(口溫或耳溫≥ 38°C [100.4°F]或核心溫度≥ 38.3°C [101°F])或者
o 體溫過低(核心體溫≤ 35°C [95.2°F])或者
o 周邊白血球(WBC)總數≥ 10,000 cells/mm3或者
o 白血球低下且WBC總數≤ 4500 cells/mm3或者
o 未成熟嗜中性白血球(帶狀型)比例≥ 15%
6. 急性生理及慢性健康評估(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, APACHE II)分數≥ 15
7. 所罹患的肺炎極有可能是僅由革蘭氏陽性的球菌所引起，或是以下定義的混合型感染：
呼吸道檢體
在隨機分配前24小時內，使用適合的帶膿呼吸道樣本例如痰或氣管抽出之檢體，進行革蘭氏染色，其結果為單一低倍視野下< 10個鱗狀上皮細胞(squamous epithelial cells, SEC)，且單一低倍視野下有逾25顆多型核細胞以及革蘭氏陽性細菌(伴隨或未伴隨革蘭氏陰性細菌)或者
使用適合的呼吸道樣本例如保護性刷取之樣本、支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage, BAL)、迷你-BAL或滲出之胸膜積液檢體，在隨機分配前24小時內所進行的革蘭氏染色結果顯示有革蘭氏陽性細菌(伴隨或未伴隨革蘭氏陰性細菌)或者
隨機分配前72小時內所取得的樣本經培養後出現抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)
符合以下所有診斷與納入條件的患者即符合試驗參與資格。
1. 年齡≥ 18歲的男性或女性
2. 適合以靜脈注射方式給予試驗藥物
3. 使用插管式(經由氣管內管，包括氣切患者)及機械式呼吸器，並且
針對HABP，住院患者(包括收容於長期照護機構的患者)於插管前的24小時內，出現至少一項下列的徵兆或症狀達48小時以上。若患者已出院，必須是在7天內出院：
o 新發生咳嗽現象(或相較於基期時，咳嗽現象惡化)
o 呼吸困難、呼吸急促或呼吸速率> 30/分鐘，尤其是任何或所有的徵兆或症狀開始自然惡化
o 低血氧症(例如當患者呼吸室內空氣時，氧分壓< 60 mm Hg，判定依據為動脈血氣體(arterial blood gas, ABG)，或患者呼吸室內空氣時的氧飽和度< 90%，判定依據為脈搏血氧飽和度分析；或氧分壓與吸入氧氣分量比(PaO2/FiO2)的結果惡化(與早期結果相比數值下降)；或者呼吸衰竭而需使用機械式呼吸器
針對VABP，使用機械式呼吸器的時間≥ 48小時：
呼吸氣支持系統需緊急調整以增加氧合作用，判定依據為ABG或PaO2/FiO2惡化
4. 胸部放射攝影顯示出現了新的浸潤現象或浸潤情形惡化，因而可能罹患細菌性肺炎(依據試驗主持人的評估結果；非試驗主持人的合格之醫療專業人員所提供的報告)
5. 支持HABP/VABP診斷的臨床發現
新出現的呼吸道抽吸分泌物，特徵為帶有膿，表示罹患細菌性肺炎。
且至少出現一項下列情形：
o 證實發燒(口溫或耳溫≥ 38°C [100.4°F]或核心溫度≥ 38.3°C [101°F])或者
o 體溫過低(核心體溫≤ 35°C [95.2°F])或者
o 周邊白血球(WBC)總數≥ 10,000 cells/mm3或者
o 白血球低下且WBC總數≤ 4500 cells/mm3或者
o 未成熟嗜中性白血球(帶狀型)比例≥ 15%
6. 急性生理及慢性健康評估(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, APACHE II)分數≥ 15
7. 所罹患的肺炎極有可能是僅由革蘭氏陽性的球菌所引起，或是以下定義的混合型感染：
呼吸道檢體
在隨機分配前24小時內，使用適合的帶膿呼吸道樣本例如痰或氣管抽出之檢體，進行革蘭氏染色，其結果為單一低倍視野下< 10個鱗狀上皮細胞(squamous epithelial cells, SEC)，且單一低倍視野下有逾25顆多型核細胞以及革蘭氏陽性細菌(伴隨或未伴隨革蘭氏陰性細菌)或者
使用適合的呼吸道樣本例如保護性刷取之樣本、支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage, BAL)、迷你-BAL或滲出之胸膜積液檢體，在隨機分配前24小時內所進行的革蘭氏染色結果顯示有革蘭氏陽性細菌(伴隨或未伴隨革蘭氏陰性細菌)或者
隨機分配前72小時內所取得的樣本經培養後出現抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)
主要排除條件
排除條件:
符合下列任何條件的患者即不具試驗參與資格：
1. 已知或疑似罹患社區型細菌性肺炎，或是病毒、真菌或寄生生物所引起的肺炎
2. 有以下任何健康症狀：
感染退伍軍人菌(嗜肺性退伍軍人菌肺炎, Legionella pneumophila pneumonia)
囊狀纖維化
支氣管擴張
感染人類免疫不全病毒(HIV)且CD4計數< 200 cell/mm3 (不須進行HIV檢測)
已知或疑似罹患肺囊蟲肺炎 (Pneumocystitis jiroveci pneumonia)
已知或疑似為活性期結核患者
肺膿瘍
膿胸
證實罹患心內膜炎
氣管支氣管炎
3. 在過去的72小時內，接受對造成VNP之革蘭氏陽性病原菌有影響的全身性或吸入性抗生素療法逾24小時(例如接受了超過1劑的每天一劑型抗生素、超過2劑的每天兩劑型抗生素)
例外
之前針對此VNP事件接受抗細菌療程，治療後> 48小時，病情出現惡化現象；需進行革蘭氏陽性病原菌之微生物確認，或者
之前由於此VNP以外的其他因素而接受抗細菌療程，在療程中患者出現肺炎症狀及新的浸潤現象，或者
患者接受抗全身性抗細菌療法，且此療法不會遮蔽革蘭氏陽性病原菌在呼吸道培養中的結果，或者
接受抗生素療法以進行腸道去污(gut decontamination) (例如低劑量的紅黴素)或治療困難梭狀桿菌(C. difficile)感染
4. 自隨機分配前2週起使用單胺氧化酶A及B抑制劑(請參閱附錄1)，或預計使用至療程結束(End of Therapy, EOT)診視
5. 預計使用具血清素活性的藥物(請參閱附錄1及第1.4節)至EOT診視
6. 在第一次試驗藥物輸注前，使用linezolid ≤ 30天，除非在第一次試驗藥物輸注前24小時內曾接受單劑linezolid以治療此VNP
7. 支氣管阻塞或有阻塞後肺炎的病史(不排除具潛在慢性阻塞型肺病的肺炎患者)
8. 原發型肺癌或其他的惡性癌轉移至肺部
9. 近期發生伺機性感染且感染的潛在因素仍處於活性期(例如白血病、移植、後天免疫缺乏症候群)
10. 預期存活時間< 72小時或下列任一情形：
開立不予急救醫囑
敗血性休克間接引發急性呼吸窘迫症候群/急性肺損傷，或是由第3級燒燙傷或吸入性損傷所引起的
充血性心臟衰竭間接引發不可控性肺水腫
11. 因胸部穿刺性創傷或胸部創傷伴隨的不協調呼吸而出現重度干擾性呼吸道症狀
12. 燒燙傷範圍> 40%的總體表面積
13. 正有或預期有嗜中性白血球低下且絕對嗜中性白血球計數< 500 cells/mm3
14. 重度腎臟病而需要進行腹膜透析、靜脈－靜脈透析或其他的腎臟過濾方式。本試驗可能會納入罹患重度腎臟病且進行血液透析的患者
15. 丙胺酸轉胺酶(ALT)或天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≥ 10倍正常值上限，或者重度肝病且Child-Pugh評分結果> 9
16. 試驗主持人針對具臨床意義之心電圖(ECG)發現例如局部缺血、梗塞或心室顫動且可能立即有致命危險；或者在此感染之前一年內，曾有紐約心臟學會第IV級心衰竭病史，第IV級心衰竭的定義為重度受限－即使休息時仍會出現症狀，大多為臥床不起的患者
17. 隨機分配之前的5天內發生中風或蜘蛛膜下腔出血
18. 有未受控制之高血壓、嗜鉻細胞瘤、類癌症候群或甲狀腺毒症的患者
19. 在試驗藥物第一次輸注之前≤ 30天內接受試驗中藥品的治療
20. 正使用試驗中儀器，或是儀器移除時間在試驗藥物第一次輸注之前< 30天，或是出現儀器相關感染。
21. 對環氧酮類(oxazolidinones)(例如linezolid)或任何劑型成分過敏
22. 懷孕或哺乳的女性，或是具生育能力的女性且不願意使用可接受的避孕方式(例如子宮內避孕器、雙重屏壁法[例如保險套、子宮帽或覆有殺精泡沫、乳液或凝膠的子宮頸帽])或者其男性伴侶結紮(停經後≥ 2年或經手術而不孕的女性除外)
符合下列任何條件的患者即不具試驗參與資格：
1. 已知或疑似罹患社區型細菌性肺炎，或是病毒、真菌或寄生生物所引起的肺炎
2. 有以下任何健康症狀：
感染退伍軍人菌(嗜肺性退伍軍人菌肺炎, Legionella pneumophila pneumonia)
囊狀纖維化
支氣管擴張
感染人類免疫不全病毒(HIV)且CD4計數< 200 cell/mm3 (不須進行HIV檢測)
已知或疑似罹患肺囊蟲肺炎 (Pneumocystitis jiroveci pneumonia)
已知或疑似為活性期結核患者
肺膿瘍
膿胸
證實罹患心內膜炎
氣管支氣管炎
3. 在過去的72小時內，接受對造成VNP之革蘭氏陽性病原菌有影響的全身性或吸入性抗生素療法逾24小時(例如接受了超過1劑的每天一劑型抗生素、超過2劑的每天兩劑型抗生素)
例外
之前針對此VNP事件接受抗細菌療程，治療後> 48小時，病情出現惡化現象；需進行革蘭氏陽性病原菌之微生物確認，或者
之前由於此VNP以外的其他因素而接受抗細菌療程，在療程中患者出現肺炎症狀及新的浸潤現象，或者
患者接受抗全身性抗細菌療法，且此療法不會遮蔽革蘭氏陽性病原菌在呼吸道培養中的結果，或者
接受抗生素療法以進行腸道去污(gut decontamination) (例如低劑量的紅黴素)或治療困難梭狀桿菌(C. difficile)感染
4. 自隨機分配前2週起使用單胺氧化酶A及B抑制劑(請參閱附錄1)，或預計使用至療程結束(End of Therapy, EOT)診視
5. 預計使用具血清素活性的藥物(請參閱附錄1及第1.4節)至EOT診視
6. 在第一次試驗藥物輸注前，使用linezolid ≤ 30天，除非在第一次試驗藥物輸注前24小時內曾接受單劑linezolid以治療此VNP
7. 支氣管阻塞或有阻塞後肺炎的病史(不排除具潛在慢性阻塞型肺病的肺炎患者)
8. 原發型肺癌或其他的惡性癌轉移至肺部
9. 近期發生伺機性感染且感染的潛在因素仍處於活性期(例如白血病、移植、後天免疫缺乏症候群)
10. 預期存活時間< 72小時或下列任一情形：
開立不予急救醫囑
敗血性休克間接引發急性呼吸窘迫症候群/急性肺損傷，或是由第3級燒燙傷或吸入性損傷所引起的
充血性心臟衰竭間接引發不可控性肺水腫
11. 因胸部穿刺性創傷或胸部創傷伴隨的不協調呼吸而出現重度干擾性呼吸道症狀
12. 燒燙傷範圍> 40%的總體表面積
13. 正有或預期有嗜中性白血球低下且絕對嗜中性白血球計數< 500 cells/mm3
14. 重度腎臟病而需要進行腹膜透析、靜脈－靜脈透析或其他的腎臟過濾方式。本試驗可能會納入罹患重度腎臟病且進行血液透析的患者
15. 丙胺酸轉胺酶(ALT)或天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≥ 10倍正常值上限，或者重度肝病且Child-Pugh評分結果> 9
16. 試驗主持人針對具臨床意義之心電圖(ECG)發現例如局部缺血、梗塞或心室顫動且可能立即有致命危險；或者在此感染之前一年內，曾有紐約心臟學會第IV級心衰竭病史，第IV級心衰竭的定義為重度受限－即使休息時仍會出現症狀，大多為臥床不起的患者
17. 隨機分配之前的5天內發生中風或蜘蛛膜下腔出血
18. 有未受控制之高血壓、嗜鉻細胞瘤、類癌症候群或甲狀腺毒症的患者
19. 在試驗藥物第一次輸注之前≤ 30天內接受試驗中藥品的治療
20. 正使用試驗中儀器，或是儀器移除時間在試驗藥物第一次輸注之前< 30天，或是出現儀器相關感染。
21. 對環氧酮類(oxazolidinones)(例如linezolid)或任何劑型成分過敏
22. 懷孕或哺乳的女性，或是具生育能力的女性且不願意使用可接受的避孕方式(例如子宮內避孕器、雙重屏壁法[例如保險套、子宮帽或覆有殺精泡沫、乳液或凝膠的子宮頸帽])或者其男性伴侶結紮(停經後≥ 2年或經手術而不孕的女性除外)
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
15 人
-
全球人數
726 人
