計劃書編號1160.106
2013-11-01 - 2020-07-31
Phase II/III
終止收納2
Open-label,randomized, parallel-group, active-controlled, multi-centre, non-inferiority study of dabigatran etexilate versus standard of care for venous thromboembolism treatment in children from birth to less than 18 years of age: The DIVERSITY study
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試驗申請者
台灣百靈佳殷格翰股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣百靈佳殷格翰股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
Venous thromboembolism treatment in children from birth to less than 18 years of age
試驗目的
評估dabigatran etexilate 相對於標準照護的療效及安全性。
針對試驗中提出之dabigatran etexilate 用藥演算法，證實其適切性。
藥品名稱
Dabigatran etexilate
主成份
Dabigatran etexilate
劑型
capsules
Oral solution
Oral solution
劑量
50 mg, 75 mg, 110 mg
6.25mg/mL
6.25mg/mL
評估指標
1. 主要評估指標：
綜合療效評估指標：達到以下狀態的患者比例：
•血栓完全緩解，以及；
•未發生復發性靜脈血栓栓塞事件（包括有／無症狀的，原有血栓持續性惡化或非持續惡化之新血栓形成、深層靜脈血栓、肺部與反常性栓塞、血栓惡化），以及；
•未發生與靜脈血栓栓塞事件有關的死亡事件。
上述綜合評估指標所提及之事件，將由放射科醫師或其他具等同資格之臨床人員採用適當的方法進行評估，例如：超音波、心臟超音波、靜脈攝影或電腦斷層掃描（CT scan），而適切性則決定於血栓位置及用於執行基準點評估的檢驗方法。
主要療效評估指標的所有項目以及所有出血和所有致命事件，都將由獨立盲性委員會進行中央裁決作業。
2. 次要評估指標：
•無重大出血事件（MBEs）。重大出血事件定義為：致命性出血、臨床上顯著且導致血紅素濃度於24小時內至少降低20 g/L的出血、後腹膜出血、肺臟出血、顱內出血或其他涉及中樞神經系統，或是必須於開刀房內介入處理的出血。
•在第3次回診（至少接受連續六劑 dabigatran etexilate後）及調整dabigatran etexilate 服用劑量三天後，執行藥物效力學與藥物動力學之評估
•劑量調整的頻率（即調整劑量的受試者人數）、有無暫時和永久停止治療，以及在治療期間，基於劑量調整需求而必須執行實驗室檢驗監測的受試者人數
•更換抗凝血療法類型（其中包括由 dabigatran etexilate 更換為標準照護）的頻率（受試者更換抗凝血療法類型的頻率，包括由dabigatran etexilate在內的抗凝血療法更換為標準照護，以及由原訂標準照護療法更換為另一種療法）
•治療結束時(隨機分配後的第 84 天(第8次回診)或提前結束治療時，採用先達到的時間)與基期相較，未出現血栓惡化
•於治療結束時，評估適齡配方的接受度
•所有出血事件
•各種原因導致的死亡
•主要療效評估指標的所有組成事件
3. 其他評估指標：
•每一個治療組在隨機分配後的第 84 天(第8次回診) 或提前結束治療時(採用先達到的時間)，血栓惡化、血栓未改變、血栓部分消退及完全緩解的人數比例
•未發生復發性靜脈血栓栓塞事件且未發生靜脈血栓栓塞相關死亡事件的受試者比例
•達到完全或部分血栓緩解、未發生復發性靜脈血栓栓塞事件且未發生靜脈血栓栓塞相關死亡事件的受試者比例
•隨機分配後的第三天(第三次回診)、第二十一天(第五次回診)及第八十四天(第八次回診或提前結束治療)時評估膠囊、藥丸、調味及無味口服液配方的接受度
4. 安全評估指標：
•出血事件的發生率。此類事件涵蓋：
o重大出血事件、具臨床意義的非重大出血事件（CRNM）、輕微出血事件，以及任何出血事件
o由重大和具臨床意義的非重大出血事件所構成之綜合評估指標
•不良事件、計畫書所明定之特別注意不良事件（AESIs），以及嚴重不良事件的發生率
•因不良事件而導致停止治療
•安全性檢驗數值、生命徵象及理學檢查結果自基準點的變化量
•試驗藥物耐受性的整體評估(做為治療中止和遵從性之判斷)
5. 藥物效力學及藥物動力學評估指標
•藥物動力學數值：血漿中總dabigatran濃度
•藥物效力學數值：活化部分凝血活酶時間（aPTT）、蛇靜脈酶凝結時間（ECT），以及稀釋凝血酶時間（dTT）的中央實驗室量測值
綜合療效評估指標：達到以下狀態的患者比例：
•血栓完全緩解，以及；
•未發生復發性靜脈血栓栓塞事件（包括有／無症狀的，原有血栓持續性惡化或非持續惡化之新血栓形成、深層靜脈血栓、肺部與反常性栓塞、血栓惡化），以及；
•未發生與靜脈血栓栓塞事件有關的死亡事件。
上述綜合評估指標所提及之事件，將由放射科醫師或其他具等同資格之臨床人員採用適當的方法進行評估，例如：超音波、心臟超音波、靜脈攝影或電腦斷層掃描（CT scan），而適切性則決定於血栓位置及用於執行基準點評估的檢驗方法。
主要療效評估指標的所有項目以及所有出血和所有致命事件，都將由獨立盲性委員會進行中央裁決作業。
2. 次要評估指標：
•無重大出血事件（MBEs）。重大出血事件定義為：致命性出血、臨床上顯著且導致血紅素濃度於24小時內至少降低20 g/L的出血、後腹膜出血、肺臟出血、顱內出血或其他涉及中樞神經系統，或是必須於開刀房內介入處理的出血。
•在第3次回診（至少接受連續六劑 dabigatran etexilate後）及調整dabigatran etexilate 服用劑量三天後，執行藥物效力學與藥物動力學之評估
•劑量調整的頻率（即調整劑量的受試者人數）、有無暫時和永久停止治療，以及在治療期間，基於劑量調整需求而必須執行實驗室檢驗監測的受試者人數
•更換抗凝血療法類型（其中包括由 dabigatran etexilate 更換為標準照護）的頻率（受試者更換抗凝血療法類型的頻率，包括由dabigatran etexilate在內的抗凝血療法更換為標準照護，以及由原訂標準照護療法更換為另一種療法）
•治療結束時(隨機分配後的第 84 天(第8次回診)或提前結束治療時，採用先達到的時間)與基期相較，未出現血栓惡化
•於治療結束時，評估適齡配方的接受度
•所有出血事件
•各種原因導致的死亡
•主要療效評估指標的所有組成事件
3. 其他評估指標：
•每一個治療組在隨機分配後的第 84 天(第8次回診) 或提前結束治療時(採用先達到的時間)，血栓惡化、血栓未改變、血栓部分消退及完全緩解的人數比例
•未發生復發性靜脈血栓栓塞事件且未發生靜脈血栓栓塞相關死亡事件的受試者比例
•達到完全或部分血栓緩解、未發生復發性靜脈血栓栓塞事件且未發生靜脈血栓栓塞相關死亡事件的受試者比例
•隨機分配後的第三天(第三次回診)、第二十一天(第五次回診)及第八十四天(第八次回診或提前結束治療)時評估膠囊、藥丸、調味及無味口服液配方的接受度
4. 安全評估指標：
•出血事件的發生率。此類事件涵蓋：
o重大出血事件、具臨床意義的非重大出血事件（CRNM）、輕微出血事件，以及任何出血事件
o由重大和具臨床意義的非重大出血事件所構成之綜合評估指標
•不良事件、計畫書所明定之特別注意不良事件（AESIs），以及嚴重不良事件的發生率
•因不良事件而導致停止治療
•安全性檢驗數值、生命徵象及理學檢查結果自基準點的變化量
•試驗藥物耐受性的整體評估(做為治療中止和遵從性之判斷)
5. 藥物效力學及藥物動力學評估指標
•藥物動力學數值：血漿中總dabigatran濃度
•藥物效力學數值：活化部分凝血活酶時間（aPTT）、蛇靜脈酶凝結時間（ECT），以及稀釋凝血酶時間（dTT）的中央實驗室量測值
主要納入條件
1.主要納入條件：
1)男性或女性受試者：簽署受試者同意書／贊同書時，年齡為甫出生至未滿 18 歲
2)經試驗主持人判定，經診斷患有臨床穩定的靜脈血栓栓塞(例如深層靜脈血栓、肺栓塞、中央管線血栓、竇靜脈血栓)且經書面資料佐證，而且最初（最少為5到7天，但不多於21天)曾接受傳統肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）的治療。(若 INR 尚未達到治療水準（即INR仍 < 2.0），則可進行短期VKA前期治療。如果適用，包括 VKA 治療在內的最初靜脈療法治療期間不得超過 21 天。)
3)針對（納入條件第2項所述之）靜脈血栓栓塞事件，預期將以抗凝血劑治療至少3個月（包括最初接受的靜脈療法）。
4)依據國內法規規定，由受試者的家長或法定監護人簽署受試者同意書，並由受試者（如適用）簽署贊同書。
2.主要排除條件：
1)可能導致出血風險上升的病症：
a)先前曾發生歸類為大出血的顱內出血。任何解剖學上的顱內異常或顱內動脈瘤。隨機分配時有活動性腦膜炎、腦炎或顱內膿腫。(經試驗主持人判定，具有無症狀瘀斑或微量出血的患者可納入試驗。作為一般建議，經梯度回波序列(GRE)或T2* MRI序列掃描，其最大直徑≤ 0.5 cm，則視為顱內微出血(標準可能會依MRI顯像方式而有所改變)。不論範圍大小，引起局部神經症狀和/或徵象的任何腦出血並不代表是微量出血。此外，在電腦斷層掃描上任何可見的出血應歸類為大出血，其則為試驗排除條件。)
b)第 2 次回診前 6 個月內曾進行顱內或脊內手術，或於第 2 次回診前 4 週內曾進行任何其他重大手術。重大手術包括：對於顱腔、胸腔、腹腔、骨盆腔內器官所進行的侵入性手術，或經試驗主持人認定為重大手術的任何其他程序。一般而言，重大手術意指會將間質屏障（肋膜腔、腹膜、腦膜）打開的手術。取出中央靜脈管線並不視為一項重大手術
c)依試驗主持人認定，將於使用試驗藥物的 5 天內進行任何可能使受試者出血風險提升的預定重大程序
d)曾發生顱內、眼內、脊椎、腹膜後或非創傷性關節內出血；但若誘發因子已（透過手術等方式）獲得永久改善，則不在此限
e)於篩選前一年內曾發生胃腸道出血；但若誘因已（透過手術等方式）獲得永久改善，則不在此限
f)曾發生胃潰瘍及／或十二指腸潰瘍
g)曾發生出血性病症或具有易出血體質（例如，von Willebrand 氏病、A 或 B 型血友病或其他遺傳性出血病症、曾發生自發性關節內出血、曾於手術／介入措施後持續性出血）
h)施用 dabigatran 後的 48 小時內使用纖維蛋白溶解劑（若是為了使受阻塞的中央靜脈管線恢復暢通而使用組織型纖維蛋白溶解酶活化劑 [t-PA]〔如alteplase〕或任何其他血栓溶解劑，那麼只要所用劑量不會產生相關的全身效應，即允許使用）
i)經由降血壓藥物仍無法有效控制的高血壓（收縮壓及／或舒張壓(BP)高於年齡正常上限值，並持續 24 小時）
j)患有任何其他疾病、病症或接受其他介入措施，經試驗主持人認定將使受試者面臨更高的出血風險
2)腎功能異常（年齡為12至<18歲病患，以 Schwartz 公式計算之腎絲球過濾率估算值 [eGFR] <60mL / min / 1.73m2，或年齡為0至<12歲病患的eGFR<80 mL/min/1.73 m2，請參閱試驗計劃書附錄 10.1）或需要接受透析。篩選期間允許重複進行eGFR檢驗(一次)。
3)目前患有感染性心內膜炎
4)受試者體內具有人工心臟瓣膜，且需要抗凝血的治療。
5)肝臟疾病：
a)目前患有肝病，包括已知的 A、B 或 C 型肝炎；或
b)於篩選的 3 個月內，丙胺酸轉胺酶（ALT)、天門冬胺酸轉胺酶（AST）或鹼性磷酸酶（AP）持續大於3 倍正常上限值（ULN)。如果再次檢驗所顯示的結果在限制範圍內，可接受這些參數暫時升高。
6)懷孕或哺乳中的女性。初經已來但未依國內醫療指南採用醫學上可接受之節育方法的女性。可接受的節育方法已列於下方，且必須正確、不間斷地使用：
i) 口服或以腸道外途徑（貼片、注射劑、植入劑）給予，而且在第一劑試驗藥物前已連續使用至少 1 個月的荷爾蒙避孕法
ii) 子宮內避孕器（IUD）或子宮內避孕系統（IUS）
iii) 雙重屏障避孕法：保險套加上殺精劑
iv) 完全禁慾。注意：週期性禁慾（例如安全期、排卵、症狀體溫、排卵後避孕法）和體外射精並非可接受的避孕法。
7)第三年齡層（0 至 <2 歲）中，出生時懷孕週數 <37 週或體重低於第 3 百分位數（依據世界衛生組織 [WHO] 兒童生長標準判定 - 將於試驗中心檔案 [ISF] 內提供）的受試者。
8)篩選時貧血（血紅素 <80 g/L）或血小板數量低下（血小板數量 <80 x 109 個／L）。於篩選期間可允許輸血，但血紅素和血小板數量應於第 2 次回診前回到理想程度
9)接受第一劑試驗藥物的前一週內，除了用以治療先前之靜脈血栓栓塞的藥物外，曾使用禁用或限用藥物。試驗限制請參閱試驗計劃書第 4.2.2 節。
10)受試者曾於篩選前的 30 天內使用試驗藥物
11)受試者對於試驗藥物各項成分（包括溶劑）過敏／敏感
12)依試驗主持人認定，受試者或其家長／法定監護人的可信度不足以使其參加試驗，或存在可能使受試者面對安全危害的狀況
13)受試者或其家長／法定監護人不願或無法於試驗第 84 天時(或提早結束治療時，以先發生者為準)，進行或重複進行確認血栓緩解狀況所需的基準點影像檢查，或者在這些預定時間點重複執行此類影像檢查時在醫療上並不符合受試者之最大利益。例如，受試者在基準點時，僅經由電腦斷層掃描評估為個別肺栓塞案例，若於試驗第 84 天(或提早結束治療時，以先發生者為準)再次接受電腦斷層掃描，則屬不必要的放射線照射。對於此類案例，可利用可接受的非放射線評估（磁振造影等）作為放射線評估（電腦斷層掃描等）的基準點評估之輔助工具，而於第 84 天(或提早結束治療時，以先發生者為準)則可以再次執行非放射線評估，以避免不必要的放射線照射。
1)男性或女性受試者：簽署受試者同意書／贊同書時，年齡為甫出生至未滿 18 歲
2)經試驗主持人判定，經診斷患有臨床穩定的靜脈血栓栓塞(例如深層靜脈血栓、肺栓塞、中央管線血栓、竇靜脈血栓)且經書面資料佐證，而且最初（最少為5到7天，但不多於21天)曾接受傳統肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）的治療。(若 INR 尚未達到治療水準（即INR仍 < 2.0），則可進行短期VKA前期治療。如果適用，包括 VKA 治療在內的最初靜脈療法治療期間不得超過 21 天。)
3)針對（納入條件第2項所述之）靜脈血栓栓塞事件，預期將以抗凝血劑治療至少3個月（包括最初接受的靜脈療法）。
4)依據國內法規規定，由受試者的家長或法定監護人簽署受試者同意書，並由受試者（如適用）簽署贊同書。
2.主要排除條件：
1)可能導致出血風險上升的病症：
a)先前曾發生歸類為大出血的顱內出血。任何解剖學上的顱內異常或顱內動脈瘤。隨機分配時有活動性腦膜炎、腦炎或顱內膿腫。(經試驗主持人判定，具有無症狀瘀斑或微量出血的患者可納入試驗。作為一般建議，經梯度回波序列(GRE)或T2* MRI序列掃描，其最大直徑≤ 0.5 cm，則視為顱內微出血(標準可能會依MRI顯像方式而有所改變)。不論範圍大小，引起局部神經症狀和/或徵象的任何腦出血並不代表是微量出血。此外，在電腦斷層掃描上任何可見的出血應歸類為大出血，其則為試驗排除條件。)
b)第 2 次回診前 6 個月內曾進行顱內或脊內手術，或於第 2 次回診前 4 週內曾進行任何其他重大手術。重大手術包括：對於顱腔、胸腔、腹腔、骨盆腔內器官所進行的侵入性手術，或經試驗主持人認定為重大手術的任何其他程序。一般而言，重大手術意指會將間質屏障（肋膜腔、腹膜、腦膜）打開的手術。取出中央靜脈管線並不視為一項重大手術
c)依試驗主持人認定，將於使用試驗藥物的 5 天內進行任何可能使受試者出血風險提升的預定重大程序
d)曾發生顱內、眼內、脊椎、腹膜後或非創傷性關節內出血；但若誘發因子已（透過手術等方式）獲得永久改善，則不在此限
e)於篩選前一年內曾發生胃腸道出血；但若誘因已（透過手術等方式）獲得永久改善，則不在此限
f)曾發生胃潰瘍及／或十二指腸潰瘍
g)曾發生出血性病症或具有易出血體質（例如，von Willebrand 氏病、A 或 B 型血友病或其他遺傳性出血病症、曾發生自發性關節內出血、曾於手術／介入措施後持續性出血）
h)施用 dabigatran 後的 48 小時內使用纖維蛋白溶解劑（若是為了使受阻塞的中央靜脈管線恢復暢通而使用組織型纖維蛋白溶解酶活化劑 [t-PA]〔如alteplase〕或任何其他血栓溶解劑，那麼只要所用劑量不會產生相關的全身效應，即允許使用）
i)經由降血壓藥物仍無法有效控制的高血壓（收縮壓及／或舒張壓(BP)高於年齡正常上限值，並持續 24 小時）
j)患有任何其他疾病、病症或接受其他介入措施，經試驗主持人認定將使受試者面臨更高的出血風險
2)腎功能異常（年齡為12至<18歲病患，以 Schwartz 公式計算之腎絲球過濾率估算值 [eGFR] <60mL / min / 1.73m2，或年齡為0至<12歲病患的eGFR<80 mL/min/1.73 m2，請參閱試驗計劃書附錄 10.1）或需要接受透析。篩選期間允許重複進行eGFR檢驗(一次)。
3)目前患有感染性心內膜炎
4)受試者體內具有人工心臟瓣膜，且需要抗凝血的治療。
5)肝臟疾病：
a)目前患有肝病，包括已知的 A、B 或 C 型肝炎；或
b)於篩選的 3 個月內，丙胺酸轉胺酶（ALT)、天門冬胺酸轉胺酶（AST）或鹼性磷酸酶（AP）持續大於3 倍正常上限值（ULN)。如果再次檢驗所顯示的結果在限制範圍內，可接受這些參數暫時升高。
6)懷孕或哺乳中的女性。初經已來但未依國內醫療指南採用醫學上可接受之節育方法的女性。可接受的節育方法已列於下方，且必須正確、不間斷地使用：
i) 口服或以腸道外途徑（貼片、注射劑、植入劑）給予，而且在第一劑試驗藥物前已連續使用至少 1 個月的荷爾蒙避孕法
ii) 子宮內避孕器（IUD）或子宮內避孕系統（IUS）
iii) 雙重屏障避孕法：保險套加上殺精劑
iv) 完全禁慾。注意：週期性禁慾（例如安全期、排卵、症狀體溫、排卵後避孕法）和體外射精並非可接受的避孕法。
7)第三年齡層（0 至 <2 歲）中，出生時懷孕週數 <37 週或體重低於第 3 百分位數（依據世界衛生組織 [WHO] 兒童生長標準判定 - 將於試驗中心檔案 [ISF] 內提供）的受試者。
8)篩選時貧血（血紅素 <80 g/L）或血小板數量低下（血小板數量 <80 x 109 個／L）。於篩選期間可允許輸血，但血紅素和血小板數量應於第 2 次回診前回到理想程度
9)接受第一劑試驗藥物的前一週內，除了用以治療先前之靜脈血栓栓塞的藥物外，曾使用禁用或限用藥物。試驗限制請參閱試驗計劃書第 4.2.2 節。
10)受試者曾於篩選前的 30 天內使用試驗藥物
11)受試者對於試驗藥物各項成分（包括溶劑）過敏／敏感
12)依試驗主持人認定，受試者或其家長／法定監護人的可信度不足以使其參加試驗，或存在可能使受試者面對安全危害的狀況
13)受試者或其家長／法定監護人不願或無法於試驗第 84 天時(或提早結束治療時，以先發生者為準)，進行或重複進行確認血栓緩解狀況所需的基準點影像檢查，或者在這些預定時間點重複執行此類影像檢查時在醫療上並不符合受試者之最大利益。例如，受試者在基準點時，僅經由電腦斷層掃描評估為個別肺栓塞案例，若於試驗第 84 天(或提早結束治療時，以先發生者為準)再次接受電腦斷層掃描，則屬不必要的放射線照射。對於此類案例，可利用可接受的非放射線評估（磁振造影等）作為放射線評估（電腦斷層掃描等）的基準點評估之輔助工具，而於第 84 天(或提早結束治療時，以先發生者為準)則可以再次執行非放射線評估，以避免不必要的放射線照射。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
2 人
-
全球人數
270 人
