適用於接受過Fontan緩解手術的受試者

•主要目標 - 評估macitentan 用於接受過Fontan 緩解手術的受試者，相較於安慰劑對運動能力的影響(依峰值氧氣攝取[VO2]測量)。 •次要目標 - 依據加速計(PA-Ac)的測量結果，評估macitentan 對日常體能活動的影響。 - 評估macitentan 的安全性及耐受性。 •其他目標 - 評估macitentan 對與運動能力相關的終點之療效 - 評估macitentan 對NT-proBNP 之影響 - 評估macitentan 對臨床惡化的影響 - 評估macitentan 對生活品質的影響- - 評估macitentan 對藥物經濟學終點的影響 - 評估在低谷(trough)時macitentan 及其代謝產物的血漿濃度

Macitentan

Macitentan

FILM-COATED TABLETS

10 mg

[主要療效評估指標]
主要評估指標為峰值VO2 自基準點(隨機分配/訪視2)到第16
週的變化(訪視4)

[次要療效評估指標]
• 日常PA-Ac 每分鐘平均計數自基準點(隨機分配/訪視2)第16 週的變化(訪視4)
• 峰值VO2自基準點(隨機分配/訪視2)到第52 週的變化

[其他療效評估指標]
• 從基準點(訪視2)到第16 周(訪視4)、第32 周(訪視5)、第52 周(訪視6)與運動能力相關之終點:
− 峰值VO2變化(除了第16 周/訪視4)
− 通氣效率的變化(以每分鐘通氣量[VE] /二氧化碳產量[VCO2]斜率評估）
• NT-proBNP 在第16 周(訪視4)與基準點(訪視2)的百分比
• 超過52 周的NT-proBNP 與基準點(訪視2)的百分比
• 與Fontan 緩解手術後臨床惡化相關事件的複合終點，從隨機分配(訪視2)到第一次出現、直到出現以下一種或多種的
EOS 的時間:
− 因Fontan 緩解手術發病事件的計劃外住院治療
− 心臟衰竭(HF)的體徵及症狀，需要改變利尿劑治療
− 臨床狀況惡化導致需要與Fontan 緩解手術相關的醫療介入措施
− 試驗主持人使用特定活動量表，評估為NYHA FC III 的惡化
− 需要添加新一類心血管藥物(例如硝酸鹽、α阻斷劑或ERA)，或置入心律調節器的體徵及症狀
− Fontan 失敗，定義為以下一項或多項情況:
o 列入心臟移植或有效心臟移植的等候名單
o 再次手術(例如，機械式循環輔助、Fontan 摘除、Fontan重整/轉換、AV 瓣膜修復/替換)
o 試驗主持人使用特定活動量表，評估為NYHA FC IV的惡化
o PLE
o 塑形性支氣管炎(plastic bronchitis) /咯乳糜(chyloptysis)
o 腹膜、胸膜、縱膈或心包膜積水
o 嚴重肝功能不全(如排除條件6.3 中所述)
o 嚴重腎功能不全(如排除條件6.5 中所述)
o 與Fontan 失敗相關的死亡
• 與Fontan 緩解手術發病相關的事件，從隨機分配(訪視2)到第一次出現、直到出現以下一種或多種的EOS 的時間：
− 心室心搏過速型心律不整或室上心搏過速型心律不整
[主要療效評估指標]
主要評估指標為峰值VO2 自基準點(隨機分配/訪視2)到第16
週的變化(訪視4)

[次要療效評估指標]
• 日常PA-Ac 每分鐘平均計數自基準點(隨機分配/訪視2)第16 週的變化(訪視4)
• 峰值VO2自基準點(隨機分配/訪視2)到第52 週的變化
[其他療效評估指標]
• 從基準點(訪視2)到第16 周(訪視4)、第32 周(訪視5)、第52 周(訪視6)與運動能力相關之終點:
− 峰值VO2變化(除了第16 周/訪視4)
− 通氣效率的變化(以每分鐘通氣量[VE] /二氧化碳產量[VCO2]斜率評估）
• NT-proBNP 在第16 周(訪視4)與基準點(訪視2)的百分比
• 超過52 周的NT-proBNP 與基準點(訪視2)的百分比
• 與Fontan 緩解手術後臨床惡化相關事件的複合終點，從隨機分配(訪視2)到第一次出現、直到出現以下一種或多種的
EOS 的時間:
− 因Fontan 緩解手術發病事件的計劃外住院治療
− 心臟衰竭(HF)的體徵及症狀，需要改變利尿劑治療
− 臨床狀況惡化導致需要與Fontan 緩解手術相關的醫療介入措施
− 試驗主持人使用特定活動量表，評估為NYHA FC III 的惡化
− 需要添加新一類心血管藥物(例如硝酸鹽、α阻斷劑或ERA)，或置入心律調節器的體徵及症狀
− Fontan 失敗，定義為以下一項或多項情況:
o 列入心臟移植或有效心臟移植的等候名單
o 再次手術(例如，機械式循環輔助、Fontan 摘除、Fontan重整/轉換、AV 瓣膜修復/替換)
o 試驗主持人使用特定活動量表，評估為NYHA FC IV的惡化
o PLE
o 塑形性支氣管炎(plastic bronchitis) /咯乳糜(chyloptysis)
o 腹膜、胸膜、縱膈或心包膜積水
o 嚴重肝功能不全(如排除條件6.3 中所述)
o 嚴重腎功能不全(如排除條件6.5 中所述)
o 與Fontan 失敗相關的死亡
• 與Fontan 緩解手術發病相關的事件，從隨機分配(訪視2)到第一次出現、直到出現以下一種或多種的EOS 的時間：
− 心室心搏過速型心律不整或室上心搏過速型心律不整
− 血栓性或出血性併發症(包括血栓栓塞及咳血)
•從基準點(訪視2)到第16 周(訪視4)，久坐、輕度、中度或劇烈PA-Ac 的每日平均時間變化(分鐘)
•從基準點(訪視2)到超過52 周，每日PA-Ac 的平均每分鐘計數變化
•從基準點(訪視2)到超過52 周，久坐、輕度、中度或劇烈PA-Ac 的每日平均時間變化(分鐘)

[安全性評估指標]
•最多到停止試驗治療後30 天，或直到AC-055H302 OL 延伸試驗的試驗藥物開始時(以較早時間為準)，在治療中出現的不良事件(AE)及嚴重AE
•導致提前停用試驗治療的不良事件
•試驗期間從基準點(訪視2)到所有評估時間點的生命徵象變化(舒張及收縮動脈血壓[BP]和脈搏速率)，包括SpO2及體
重
•最多到停止試驗治療後30 天，或直到AC-055H302RUBATO OL 延伸試驗開始試驗藥物時(以較早時間為準)，在治療後出現的顯著實驗室檢驗異常
•試驗期間從基準點(訪視2)到所有評估時間點的實驗室檢驗參數變化[其他指標]
[生活品質評估指標]
•在基準點(訪視2)、第8周(訪視3)、第16周(訪視4)、第32周(訪視5)和第52周(訪視6)的受試者整體疾病嚴重度評估(PGA-S)和醫師臨床整體嚴重程度印象(CGI-S)問卷
•在第8周(訪視3)，第16周(訪視4)，第32周(訪視5)和第52周(訪視6)的受試者臨床整體變化印象(PGI-C)和醫師臨床整體變化印象(CGI-C)問卷
•歐洲QoL 5D (EQ-5D-5L)問卷每個維度的每個級別的受試者在基準點(訪視2)、第8周(訪視3)、第16周(訪視4)、和第52周(訪視6)的比例
•在基準點(訪視2)、第8周(訪視3)、第16周(訪視4)、和第52周(訪視6)，以EQ-5D視覺輔助刻度尺(VAS)自我評估的健康狀況

[藥物經濟學評估指標]
•從基準點到EOT，每年所有原因以及和Fontan相關原因的住院數
•從基準點到EOT，所有和Fontan相關原因的每年住院天數

[藥物動力學評估指標]
在第8 周(訪視3)和第16 周(訪視4)，或在第16 周之前提前停止研究藥物的EOT，macitentan 及其代謝產物ACT-132577 的低谷(給藥前)血漿濃度

[納入條件]
1. 試驗相關程序開始前，必須取得受試者及/或法定代理人的書面知情同意書/青少年同意書
2.≥ 2至< 18歲男童或女童，且體重≥ 9 kg。
3. 篩選前> 1 年以上接受過Fontan 緩解手術的受試者，包括心房內側通道全靜脈肺動脈吻合術(intra-atrial lateral tunneltotal cavopulmonary connection，LT-TCPC)或額外心臟通道TCPC (extra cardiac tunnel TCPC，EC-TCPC)手術。LT-TCPC或EC-TCPC 可為首次或二次心房肺動脈吻合
4. 紐約心臟學會功能分級(NYHA FC)第II 級或第III 級(由試驗主持人以特定活動量表評估)
5. 能夠瞭解並配合指示，能夠進行心肺運動測試(CPET)
6. 有生育能力的女性必須：
6.1篩選回診時血清驗孕結果為陰性，隨機分配時(訪視2)尿液驗孕結果為陰性
6.2同意進行每月驗孕，直到S-FU 期結束
6.3. 同意使用可靠的避孕方法，從訪視2 之前至少30 天、直到停用試驗藥物之後至少30 天

[排除條件]
1. Fontan 循環嚴重度模式符合下列任一項：
1.1. 已知單一心室射出分率嚴重減少(< 30%)
1.2. 已知Fontan 循環狹窄，影響區域> 50% 直徑
1.3. 已知瓣膜缺損(重度房室[AV] 瓣膜閉鎖不全、流出受阻)
1.4. 已知肺－靜脈路徑阻塞
1.5. 篩選期的休息時周邊血氧濃度(SpO2) < 88%
2. Fontan 緩解手術的狀況衰退，在篩選前3 個月內發生下列任一事件：
2.1. 列入心臟移植有效等候名單
2.2. 臨床狀況惡化、需要醫療介入措施，包括Fontan 循環再次手術(例如，機械式循環輔助、Fontan 摘除、Fontan
重整/轉換、AV 瓣膜修復/替換)
2.3. 因為Fontan 緩解手術的狀況衰退而臨時住院治療
2.4. 有心臟衰竭的表徵及症狀而需要變更利尿劑治療
2.5. 心室心搏過速型心律不整或室上心搏過速型心律不整
2.6. 腹膜、肋膜、縱膈或心包膜積水
2.7. 血栓性或出血性併發症(包括血栓栓塞及咳血)
2.8. 蛋白質流失腸病變(血清白蛋白< 30 g/L 且總白蛋值<50 g/L)
2.9. 塑形性支氣管炎(plastic bronchitis) /咯乳糜(chyloptysis)
2.10. 發生表徵及症狀，需要增加新一類心血管藥物(例如，硝酸鹽、α 阻斷劑，或內皮素受體拮抗劑[ERA])
3. CPET 的限制：
3.1. 有運動期間昏厥的病史
3.2. 篩選時有症狀的冠狀動脈疾病
3.3. 呼吸限制，呼吸儲量< 10%
3.4. 篩選時有缺鐵症，定義為鐵蛋白< 10 μg/L
3.5. 補充鐵劑(不論使用途徑)，除非篩選前已達到穩定劑量超過3 個月
3.6. 篩選時參照年齡的身體質量指數(BMI) (z 分數)相當於BMI > 35 kg/m2 (成人)
3.7. 篩選前3 個月內接受心肺復建的運動訓練計畫
3.8. 篩選前6 個月內心肌梗塞
3.9. 篩選時裝有心律調節器
4. 基準點峰值VO2 < 15 mL/kg/min
5. 篩選時或基準點，休息或CPET 期間收縮壓< 90 mmHg (未滿18歲、身高未達150公分的受試者為< 85 mmHg)
6. 使用macitentan 的相關條件：
6.1. 篩選時依中央實驗室評估，血紅素<正常值下限的75%
6.2. 已知或疑似有肺靜脈阻塞疾病
6.3. 病歷記錄有重度肝功能不全，定義為Child-Pugh分數C，依據總膽紅素、血清白蛋白、國際標準化比值
或凝血酶原時間(不包括接受非維生素K 拮抗劑的患者)，另外也依據有/無腹水及腹水嚴重度，肝性腦病
變
6.4. 篩選時依中央實驗室評估，血清天門冬胺酸轉胺酶及/或丙胺酸轉胺酶> 3 倍正常值上限
6.5. 篩選時依中央實驗室評估，重度腎功能不全(估算肌酸酐清除率< 30 mL/min/1.73m2 )
6.6. 懷孕、哺乳，或試驗期間打算懷孕，或有生育能力的女性不使用可靠的避孕方法
6.7. 對試驗藥物的有效成分或賦形劑過敏
6.8. 隨機分配(訪視2)前1 個月內使用強效細胞色素P4503A4 (CYP3A4)誘導劑治療，例如carbamazepine、
rifampin、rifampicin、rifabutin、rifapentin、phenobarbital、phenytoin、金絲桃
6.9. 隨機分配(訪視2)前1 個月內使用強效CYP3A4 抑制劑治療，例如ketoconazole、itraconazole、
voriconazole、clarithromycin、telithromycin、nefazodone、ritonavir、saquinavir
7. 一般排除條件：
7.1. 依試驗主持人判斷，可能影響受試者配合試驗計畫書的因素或狀況
7.2. 篩選前3 個月內接受另一項試驗療法的治療
7.3. 篩選前3 個月內接受硝酸鹽、α 阻斷劑或ERA 治療
7.4. 篩選前3 個月內開始使用肺血管高壓的藥物或變更劑量(ERA 以外的藥物)
7.5. 已知藥物濫用或物質濫用(例如酒精)、不穩定的精神疾病，或依試驗主持人判斷可能干擾參加本試驗的其
他狀況
7.6. 試驗期間有預定的手術介入措施(例如器官移植)，不包括小型介入措施(例如拔牙)
8. 有已知的因素或疾病，可能干擾治療配合或完整參與試驗(例如癌症化療)，或罹患重症，預期壽命不到12 個月