計劃書編號XL184-309
2013-02-07 - 2020-03-31
Phase III
終止收納9
A Phase 3, Randomized, Double-blind, Controlled Study of Cabozantinib (XL184) vs Placebo in Subjects with Hepatocellular Carcinoma Who Have Received Prior Sorafenib
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試驗申請者
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Exelixis., Inc
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
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實際收案人數
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實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
0 停止召募
適應症
晚期肝細胞癌
試驗目的
這是一項 Cabozantinib 相對於安慰劑的第 3 期、多中心、隨機分組、雙盲、對照試驗，兩個治療組均給予最佳的支持性照護。OS 是主要療效終點。大約 760 名符合參加試驗資格的受試者將按 2:1 比例隨機分組，接受 Cabozantinib 或安慰劑治療。
受試者治療過程將包括以下階段：
治療前期： 可能的受試者會接受篩選，以判斷是否符合要求的合格標準。除非另有說明，否則資格篩選評估必須在隨機分配前 28 天內執行。
治療期： 符合所有試驗合格標準的受試者會以 2:1 比率隨機分組至以下治療組：
Cabozantinib 組：口服 Cabozantinib（60 毫克），每天一次
安慰劑組：口服 Cabozantinib 搭配安慰劑，每天一次
隨機分配時將依以下因素分層：
病因（B 型肝炎[伴有或不伴有 C 型肝炎]、C 型肝炎[無 B 型肝炎]，或其他），
地理區域（亞洲，其他地區）
出現癌症肝外擴散和/或侵襲大血管 （是，否）。
只要試驗主持人認為受試者持續感受到經歷臨床益處，受試者即會接受試驗治療，或接受試驗治療直到出現無法接受的毒性反應或隨後需要全身性抗癌治療或肝臟定向局部抗癌治療為止。在出現放射學惡化後，只要試驗主持人認為受試者仍可從試驗治療中獲得臨床益處，且持續試驗治療的可能益處高於潛在風險，則可繼續治療。
對兩個治療組的受試者均給予最佳支持性照護。這不包括全身性抗癌治療和肝臟定向局部抗癌治療。
治療後期： 將在決定停止治療之日後 30 天（+14 天）的治療後追蹤回診進行最終安全性評估，除非確定受試者持續出現 3/4 級不良事件 (AE) 或嚴重不良事件 (SAE)。
無論給予、減少、中斷或中止試驗治療，均會繼續進行放射學腫瘤評估與 EQ-5D-5L 評估，直到試驗主持人依 RECIST 1.1 版判斷出現放射學惡化證據後 8 週，或決定永久中止試驗治療當天為止（以後到者為準）。
此外，治療後追蹤回診後每 8 週會與受試者聯絡，以評估存活狀態並記載後續接受抗癌療法的情況，除非撤回試驗參與同意，否則必須盡一切努力收集這些試驗計畫書專屬評估結果。
藥品名稱
Cabozantinib (XL184)
主成份
Cabozantinib (XL184)
劑型
錠劑
劑量
20mg /60mg
評估指標
本試驗之目的是評估先前接受 Sorafenib 治療的晚期肝細胞癌受試者經 Cabozantinib 治療後（相較於安慰劑）的整體存活期。
主要試驗指標：
-整體存活期 (OS)
次要試驗指標：
-根據 RECIST 1.1 判斷的客觀反應率 (ORR)
-根據 RECIST 1.1 判斷的無疾病惡化存活期 (PFS)
其他指標：
-安全性和耐受性
-藥物代謝動力學 (PK)
-經治療後生物標記物基期與變化之關係和（或）臨床結果
-依歐洲生活品質健康狀況問卷工具 (EQ-5D-5L) 評定健康相關生活品質 (HRQOL)
主要試驗指標：
-整體存活期 (OS)
次要試驗指標：
-根據 RECIST 1.1 判斷的客觀反應率 (ORR)
-根據 RECIST 1.1 判斷的無疾病惡化存活期 (PFS)
其他指標：
-安全性和耐受性
-藥物代謝動力學 (PK)
-經治療後生物標記物基期與變化之關係和（或）臨床結果
-依歐洲生活品質健康狀況問卷工具 (EQ-5D-5L) 評定健康相關生活品質 (HRQOL)
主要納入條件
納入標準
1. 組織學或細胞學診斷為肝細胞癌（可接受先前切片的結果）
2. 受試者罹患的疾病不適合根治性治療法（如器官移植、手術、射頻消融）
3. 先前接受過 Sorafenib 治療
4. 在先前接受至少一次全身肝細胞癌治療後癌症惡化
5. 與任何先前治療相關的毒性恢復至 ≤ 第 1 級，除非不良事件 (AE) 不具臨床意義和/或採用支持性療法可維持其穩定性。
6. 簽署受試者同意書當日已年滿十八歲
7. ECOG 表現狀態評分為 0 或 1
8. 隨機分配前 7 天內符合以下所有實驗室標準，表示血液能發揮適當功能：
a. 絕對嗜中性球數 (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1.2 x 109/L)
b. 血小板 ≥ 60000/mm3 (≥ 60 x 109/L)
c. 血紅素 ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
9. 隨機分配前 7 天內符合以下所有實驗室標準，表示腎臟能發揮適當功能：
a. 血清肌酐酸 ≤ 1.5 倍正常值上限，或使用 Cockroft-Gault 方程式計算的肌酐酸清除速率 ≥ 40 mL/min 男性：（140 - 年齡）×體重 (kg)/（血清肌酸酐 × 72 [mg/dL]）。 （女性乘以 0.85。）
及
b. 尿蛋白/肌酐酸比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.1 mg/mmol) 或 24 小時尿蛋白 <1g
10. Child-Pugh 評分A
11. 隨機分配前 7 天內總膽紅素值 ≤ 2 mg/dL (≤ 34.2 µmol/L)
12. 隨機分配前 7 天內血清蛋白 ≥ 2.8 g/dL (≥ 28 g/L)
13. 隨機分配前 7 天內丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST) < 5 倍正常值上限 (ULN)
14. 隨機分配前 28 天內血紅素 A1c (HbA1c) ≤ 8%（若無法取得 HbA1c 結果 [即血紅素變異]，則空腹血糖濃度 ≤ 160 mg/dL）
15. 如果有活性 B 型肝炎感染，按當地醫療標準進行抗病毒治療。
16. 能夠理解並遵守試驗計畫書要求，且必須簽署受試者同意書。
17. 有進行性行為且有生育能力的受試者及其伴侶，必須同意在試驗期間及使用最後一劑試驗治療藥物後 4 個月使用醫學上可接受的避孕方法（例如屏障法，包括男性保險套、女性保險套或避孕膜配合殺精劑）。
18. 可能懷孕的女性受試者在篩選時不得為懷孕狀態。可能懷孕女性的定義為尚未進入更年期且有懷孕能力的女性（即過去 12 個月內證實有月經的女性，但先前已接受子宮切除術者除外）。但是，已停經 12 個月以上的女性若其停經可能是因為先前接受化療、抗雌性激素、體重過輕、卵巢表現抑制或其他理由所致，仍被視為有可能懷孕。
排除標準
1. 纖維層癌或混合性肝細胞膽管癌
2. 先前接受了 2 次以上晚期肝細胞癌的全身性治療。允許其他先前全身療法作為輔助治療或局部治療。
3. 隨機分配前 2 週內曾接受任何類型的抗癌治療（包括試驗性抗體）
4. 隨機分配前 4 週內（骨轉移放射治療則為 2 週內）曾接受放射治療，或隨機分配前 6 週內曾接受放射性核素治療（如 I-131 或 Y-90）。因先前的放射療法而出現具臨床相關性的進行中併發症的受試者不符合資格。
5. 先前接受 Cabozantinib 治療
6. 已知癌症腦轉移或顱內硬膜外疾病，除非以放射療法和/或手術（包括放射手術）妥善治療，且在隨機分配前呈穩定狀態至少 3 個月。合格受試者在隨機分配時必須無神經學症狀，且未接受皮質類固醇治療。
7. 併用治療劑量的抗凝治療，使用 Warfarin 或 Warfarin 相關藥品等抗凝劑、低分子量肝素 (LMWH)、凝血酶或凝血因子X (FXa) 抑制劑或抗血小板劑（例如 Clopidogrel）。允許使用低劑量阿斯匹靈保護心臟（依當地適用規定）、低劑量 warfarin（≤ 1 mg/天）及低劑量、低分子量肝素 (LMWH)。
8. 受試者出現無法控制、重大的併發疾病或新疾病，其包括但不限於以下病症：
a. 心血管疾病，包括
i. 症狀性鬱血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、嚴重心律不整。
ii. 無法控制的高血壓，定義為接受適當的降血壓治療後，收縮壓仍持續 > 150 mm Hg 或舒張壓仍持續 > 100 mm Hg。
iii. 隨機分配前 6 個月內出現中風（包括 TIA）、心肌梗塞或其他缺血性事件。
iv. 隨機分配前 3 個月內出現血栓栓塞事件。如果是由潛在肝臟疾病和/或肝臟腫瘤引起的門靜脈/肝臟血管血栓，受試者有資格參加本試驗。
b. 腸胃道 (GI) 疾病，包括與穿孔或瘻管形成的高風險相關疾病：
i. 腫瘤侵入腸胃道、進展中的消化性潰瘍疾病、發炎性腸道疾病（例如克隆氏症）、大腸憩室炎、膽囊炎、症狀性膽管炎或闌尾炎、急性胰臟炎或急性胰臟或膽道阻塞，或胃出口阻塞。
ii. 隨機分配前 6 個月內出現腹部瘻管、腸胃穿孔、腸阻塞或腹內膿瘍。註：隨機分配前必須確認腹內膿瘍已完全治癒。
c. 隨機分配前 2 個月內接受重大手術 重大手術的傷口必須在隨機分配前 1 個月完全痊癒。小手術（例如簡易切除、拔牙）的傷口必須在隨機分配前至少 7 天完全痊癒。因先前的手術而出現具臨床相關性的進行中併發症的受試者則不符合資格。
d. 空腔性肺病變或支氣管疾病
e. 病變侵入大血管（包含但不限於：下腔靜脈、肺動脈或主動脈）。病變侵入門靜脈血管的受試者符合資格。
f. 隨機分配前 3 個月內出現血尿、咳血、> 0.5 茶匙 (2.5 ml) 的血紅色且具臨床意義的咳血、或其他跡象表明肺出血，或其他有意義出血的病史（如果不是由於可逆的外部因素引起）。
g. 其他臨床顯著的疾患，如：
i. 需要全身性治療的現存感染、感染人類免疫缺陷病毒 (HIV) 或後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 相關疾病。以抗病毒治療的活動性肝炎病毒感染受試者符合資格。
ii. 無法治癒的嚴重創傷/潰瘍/骨折
iii. 吸收不良症候群
iv. 非代償性/症狀性甲狀腺功能減退
v. 需要血液透析或腹膜透析
vi. 臟器器官移植病史
9. 具有出血或高出血風險的靜脈曲張受試者，未經治療或未完全治療者。受試者經接受適當的內視鏡治療（根據機構標準），而且在進入試驗前至少 6 個月內沒有任何需要輸血或住院治療的腸胃道出血復發事件則符合資格。
10. 中度或嚴重腹水
11. 隨機分配前 7 天內，Fridericia 公式計算的校正後 QT 期間 (QTcF) > 500 ms
註：如果在首次心電圖檢查中 QTcF> 500 ms，總共需要進行 3 次心電圖檢查。如果這 3 次連續檢查結果平均 QTcF ≤ 500 ms，受試者符合這方面的資格。
12. 無法吞嚥藥錠
13. 先前曾發現對試驗治療配方的成分過敏或出現過敏反應
14. 懷孕或正在哺乳的女性
15. 隨機分配前 2 年內診斷出其他惡性腫瘤，但認為已經治癒且並未接受全身性療法治療的表皮皮膚癌或局部性、低分級腫瘤除外。
1. 組織學或細胞學診斷為肝細胞癌（可接受先前切片的結果）
2. 受試者罹患的疾病不適合根治性治療法（如器官移植、手術、射頻消融）
3. 先前接受過 Sorafenib 治療
4. 在先前接受至少一次全身肝細胞癌治療後癌症惡化
5. 與任何先前治療相關的毒性恢復至 ≤ 第 1 級，除非不良事件 (AE) 不具臨床意義和/或採用支持性療法可維持其穩定性。
6. 簽署受試者同意書當日已年滿十八歲
7. ECOG 表現狀態評分為 0 或 1
8. 隨機分配前 7 天內符合以下所有實驗室標準，表示血液能發揮適當功能：
a. 絕對嗜中性球數 (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1.2 x 109/L)
b. 血小板 ≥ 60000/mm3 (≥ 60 x 109/L)
c. 血紅素 ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
9. 隨機分配前 7 天內符合以下所有實驗室標準，表示腎臟能發揮適當功能：
a. 血清肌酐酸 ≤ 1.5 倍正常值上限，或使用 Cockroft-Gault 方程式計算的肌酐酸清除速率 ≥ 40 mL/min 男性：（140 - 年齡）×體重 (kg)/（血清肌酸酐 × 72 [mg/dL]）。 （女性乘以 0.85。）
及
b. 尿蛋白/肌酐酸比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.1 mg/mmol) 或 24 小時尿蛋白 <1g
10. Child-Pugh 評分A
11. 隨機分配前 7 天內總膽紅素值 ≤ 2 mg/dL (≤ 34.2 µmol/L)
12. 隨機分配前 7 天內血清蛋白 ≥ 2.8 g/dL (≥ 28 g/L)
13. 隨機分配前 7 天內丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST) < 5 倍正常值上限 (ULN)
14. 隨機分配前 28 天內血紅素 A1c (HbA1c) ≤ 8%（若無法取得 HbA1c 結果 [即血紅素變異]，則空腹血糖濃度 ≤ 160 mg/dL）
15. 如果有活性 B 型肝炎感染，按當地醫療標準進行抗病毒治療。
16. 能夠理解並遵守試驗計畫書要求，且必須簽署受試者同意書。
17. 有進行性行為且有生育能力的受試者及其伴侶，必須同意在試驗期間及使用最後一劑試驗治療藥物後 4 個月使用醫學上可接受的避孕方法（例如屏障法，包括男性保險套、女性保險套或避孕膜配合殺精劑）。
18. 可能懷孕的女性受試者在篩選時不得為懷孕狀態。可能懷孕女性的定義為尚未進入更年期且有懷孕能力的女性（即過去 12 個月內證實有月經的女性，但先前已接受子宮切除術者除外）。但是，已停經 12 個月以上的女性若其停經可能是因為先前接受化療、抗雌性激素、體重過輕、卵巢表現抑制或其他理由所致，仍被視為有可能懷孕。
排除標準
1. 纖維層癌或混合性肝細胞膽管癌
2. 先前接受了 2 次以上晚期肝細胞癌的全身性治療。允許其他先前全身療法作為輔助治療或局部治療。
3. 隨機分配前 2 週內曾接受任何類型的抗癌治療（包括試驗性抗體）
4. 隨機分配前 4 週內（骨轉移放射治療則為 2 週內）曾接受放射治療，或隨機分配前 6 週內曾接受放射性核素治療（如 I-131 或 Y-90）。因先前的放射療法而出現具臨床相關性的進行中併發症的受試者不符合資格。
5. 先前接受 Cabozantinib 治療
6. 已知癌症腦轉移或顱內硬膜外疾病，除非以放射療法和/或手術（包括放射手術）妥善治療，且在隨機分配前呈穩定狀態至少 3 個月。合格受試者在隨機分配時必須無神經學症狀，且未接受皮質類固醇治療。
7. 併用治療劑量的抗凝治療，使用 Warfarin 或 Warfarin 相關藥品等抗凝劑、低分子量肝素 (LMWH)、凝血酶或凝血因子X (FXa) 抑制劑或抗血小板劑（例如 Clopidogrel）。允許使用低劑量阿斯匹靈保護心臟（依當地適用規定）、低劑量 warfarin（≤ 1 mg/天）及低劑量、低分子量肝素 (LMWH)。
8. 受試者出現無法控制、重大的併發疾病或新疾病，其包括但不限於以下病症：
a. 心血管疾病，包括
i. 症狀性鬱血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、嚴重心律不整。
ii. 無法控制的高血壓，定義為接受適當的降血壓治療後，收縮壓仍持續 > 150 mm Hg 或舒張壓仍持續 > 100 mm Hg。
iii. 隨機分配前 6 個月內出現中風（包括 TIA）、心肌梗塞或其他缺血性事件。
iv. 隨機分配前 3 個月內出現血栓栓塞事件。如果是由潛在肝臟疾病和/或肝臟腫瘤引起的門靜脈/肝臟血管血栓，受試者有資格參加本試驗。
b. 腸胃道 (GI) 疾病，包括與穿孔或瘻管形成的高風險相關疾病：
i. 腫瘤侵入腸胃道、進展中的消化性潰瘍疾病、發炎性腸道疾病（例如克隆氏症）、大腸憩室炎、膽囊炎、症狀性膽管炎或闌尾炎、急性胰臟炎或急性胰臟或膽道阻塞，或胃出口阻塞。
ii. 隨機分配前 6 個月內出現腹部瘻管、腸胃穿孔、腸阻塞或腹內膿瘍。註：隨機分配前必須確認腹內膿瘍已完全治癒。
c. 隨機分配前 2 個月內接受重大手術 重大手術的傷口必須在隨機分配前 1 個月完全痊癒。小手術（例如簡易切除、拔牙）的傷口必須在隨機分配前至少 7 天完全痊癒。因先前的手術而出現具臨床相關性的進行中併發症的受試者則不符合資格。
d. 空腔性肺病變或支氣管疾病
e. 病變侵入大血管（包含但不限於：下腔靜脈、肺動脈或主動脈）。病變侵入門靜脈血管的受試者符合資格。
f. 隨機分配前 3 個月內出現血尿、咳血、> 0.5 茶匙 (2.5 ml) 的血紅色且具臨床意義的咳血、或其他跡象表明肺出血，或其他有意義出血的病史（如果不是由於可逆的外部因素引起）。
g. 其他臨床顯著的疾患，如：
i. 需要全身性治療的現存感染、感染人類免疫缺陷病毒 (HIV) 或後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 相關疾病。以抗病毒治療的活動性肝炎病毒感染受試者符合資格。
ii. 無法治癒的嚴重創傷/潰瘍/骨折
iii. 吸收不良症候群
iv. 非代償性/症狀性甲狀腺功能減退
v. 需要血液透析或腹膜透析
vi. 臟器器官移植病史
9. 具有出血或高出血風險的靜脈曲張受試者，未經治療或未完全治療者。受試者經接受適當的內視鏡治療（根據機構標準），而且在進入試驗前至少 6 個月內沒有任何需要輸血或住院治療的腸胃道出血復發事件則符合資格。
10. 中度或嚴重腹水
11. 隨機分配前 7 天內，Fridericia 公式計算的校正後 QT 期間 (QTcF) > 500 ms
註：如果在首次心電圖檢查中 QTcF> 500 ms，總共需要進行 3 次心電圖檢查。如果這 3 次連續檢查結果平均 QTcF ≤ 500 ms，受試者符合這方面的資格。
12. 無法吞嚥藥錠
13. 先前曾發現對試驗治療配方的成分過敏或出現過敏反應
14. 懷孕或正在哺乳的女性
15. 隨機分配前 2 年內診斷出其他惡性腫瘤，但認為已經治癒且並未接受全身性療法治療的表皮皮膚癌或局部性、低分級腫瘤除外。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
90 人
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全球人數
760 人
