用於預防接受中度致吐性化療 (MEC) 的受試者其化療引發的噁心嘔吐

主要目的： • 本研究的主要目的為比較安慰劑合併 granisetron 與 dexamethasone ，和 rolapitant 合併 granisetron 與 dexamethasone ，是否能夠改善接受中度致吐性化療 (MEC) 的受試者於延遲階段（>24至120 小時）由化療引發的噁心嘔吐 (CINV)。主要結果將以延遲階段（>24 至 120 小時）的完全反應（定義為無嘔吐發作以及無急救藥物的使用）為根據。 關鍵次要目的： • 確認rolapitant 在由化療引發的噁心嘔吐 (CINV) 急性階段（0 至 24 小時）和全程（0 至 120 小時）對完全反應發生率的影響。 • 確認 rolapitant 對接受中度致吐性化療 (MEC) 的受試者其安全性與耐受性是否良好。 次要目的： • 確認rolapitant 治療由化療引發的噁心嘔吐 (CINV) 其對急性、延遲階段和全程沒有發生嘔吐的影響。 • 確認 rolapitant 用於治療由化療引發的噁心嘔吐 (CINV) 其對全程沒有發生嚴重噁心的影響。 • 確認 rolapitant 治療對首次嘔吐或使用急救藥物的影響。 第三目的： • 確認 rolapitant 用於治療由化療引發的噁心嘔吐 (CINV) 其對急性和延遲階段沒有發生嚴重噁心的影響。 • 確認rolapitant 治療對 CINV 急性、延遲階段和全程沒有發生噁心及完全防護的影響。 • 透過「嘔吐功能性生活指數」問卷 (FLIE) 評估 rolapitant 治療對健康相關生活品質的影響。

Rolapitant

Rolapitant

capsule

50

評估標準：
主要療效指標：本研究的主要療效指標是開始進行中度致吐性化療後，CINV 延遲階段（從 >24 至 120 小時）的完全反應率。完全反應的定義是無嘔吐發作及無使用急救藥物。
關鍵次要療效指標：
• CINV 急性階段（0 至 24 小時）和全程（0-120 小時）的完全反應發生率。
次要療效指標：
• 在 CINV 的急性、延遲階段和全程無嘔吐（無嘔吐、反胃或乾嘔；包括接受急救藥物的受試者）
• 在 CINV 全程內無嚴重噁心（最高 VAS <25 mm）。
• 首次嘔吐或使用急救藥物時間。
第三療效指標：
• 在 CINV 的急性和延遲階段無嚴重噁心
• 在 CINV 的急性、延遲階段和全程無噁心（最高 VAS <5 mm）且達成完全防護（無嘔吐、無急救藥物且最高噁心 VAS <25 mm）。
• 經 FLIE 問卷評估 CINV 對日常生活沒有影響（總分 > 108）。
安全性療效指標：本試驗的安全性療效指標是 AE、體檢和神經學評估、生命徵象、心電圖和安全性化驗值（包括 BUN 和肌酐酸）。
療效指標統計方法：
分析的資料集：主要分析將以修正型意圖治療 (MITT) 群體為依據，其定義為接受至少一劑研究治療的所有隨機分配受試者。受試者將在服用化療之前完全隨機分配並使用試驗藥物劑量。第1週期的資料是療效評估使用的主要資料。會針對接受至少一劑研究治療的所有隨機分配受試者進行安全性評估。安全性分析將包括第1週期及後續週期的資料。
人口統計背景與基準期特性：會依治療組呈現基準期和人口統計背景變數的摘要／描述統計資料，以評估這些變數的群組差異。針對類別變數，各治療組所有類別的人數將與百分比一同呈現。針對連續變數，會呈現各治療組的平均數、中位數、最大值、最小值和標準差。
主要療效分析：本試驗的主要療效指標是開始服用 MEC 後，CINV 延遲階段（從 >24 至 120 小時）的完全反應率。完全反應的定義是無嘔吐發作及無使用急救藥物。
主要療效指標將利用依性別分層的 Mantel-Haenszel 卡方測定來分析，以評估治療組間的差異。因為已發生的噁心和／或嘔吐使用急救藥物，將視為主要療效指標失敗。
次要療效分析：關鍵次要療效指標為 CINV 急性階段（0 至 24 小時）和全程（0 至 120 小時）的完全反應率，此指標將利用依性別分層的 Mantel-Haenszel 卡方測定來評估，以評估治療組間的差異。主要和關鍵次要變數的資料將依治療摘述，另外也將依主要人口統計背景和基準期預後子群組摘述。為了控制第 1 型錯誤率，關鍵次要療效指標的測定將逐步進行。首先評估 CINV 急性階段，若達顯著（p 值 <0.05），再評估 CINV 全程的完全反應。
所有二位元反應類型次要與第三變數（如無嘔吐），將利用依性別分層的 Mantel-Haenszel 卡方測定來評估。首次嘔吐或首次使用急救藥物資料將利用 Kaplan-Meier (K-M) 曲線摘述，並將利用對數等級檢定比較 rolapitant 和控制組的情況。為了控制預先指定次要療效變數的多樣性，將使用 Bonferroni-Holm 多重比較程序。原始 p 值和調整後的 p 值都將呈現。在預先指定的次要療效指標中使用階層檢定架構配合 Bonferroni-Holm 程序，在雙側顯著水準為 0.05 時，能有效控制類型 1 的整體錯誤率。

缺少資料：在任何試驗階段缺少日記資料（與特定療效指標相關） 的受試者，將被視為治療失敗。

診斷與納入條件：本試驗將會選取接受 MEC 的成人受試者。
1. 年滿18 歲或以上、任何種族的男女受試者。
2. 受試者需從未接受中度或高致吐性化療，且將要接受包括以下藥劑中的一種或多種的第一次 MEC 療程：cyclophosphamide 靜脈輸注 (<1500 mg/m2)、doxorubicin、epirubicin、carboplatin、idarubicin、ifosfamide、irinotecan、daunorubicin、cytarabine 靜脈輸注(>1 g/m2)。
各化療週期的長度不得少於 2 週。
3. 受試者的柯氏 (Karnofsky) 日常體能表現分數 60 分。
4. 受試者有 4 個月的預期壽命。
5. 受試者有適當的的骨髓、腎臟和肝臟功能，定義如下：
a. 絕對嗜中性白血球數 1500/mm3。
b. 血小板計數 100,000/mm3。
c. 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 2.5 x 正常值範圍 (ULN) 上限。受試者具有已知的肝臟轉移 5 x ULN。
d. 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 2.5 x ULN。受試者具有已知的肝臟轉移 5 x ULN。
e. 膽紅素 1.5 x ULN，但患有吉伯特氏症候群的受試者除外。
f. 肌酐酸 1.5 x ULN。
若單一或多項實驗室檢驗值超標，但接近試驗計畫書納入條件中定義的參考範圍限制，受試者將允許重新再做一次這些超出範圍檢驗值的檢驗。若重新的檢驗值的結果符合研究要求，則受試者可納入研究。
6. 具有生育能力的女性受試者必須同意在第 1次回診前和研究期間至研究後至少 30 天內，持續使用醫學上認可的避孕方法。可接受的避孕方法包括保險套（男用或女用）搭配或不搭配殺精劑、荷爾蒙避孕法、避孕膜或附殺精劑的子宮頸帽、醫療處方的子宮內避孕器 (IUD)以及手術結紮（如輸精管結紮術、子宮切除術或輸卵管結紮手術）。已進入更年期（即停經達 12 個月）或已接受結紮手術的女性受試者在研究期間無須避孕。
7. 受試者能夠閱讀、理解及填寫所有試驗相關文件。
8. 受試者提供書面受試者同意書。
受試者排除條件：
1. 任何試驗主持人認為可能混淆研究結果，或因服用試驗藥物對受試者造成不利風險的任何目前的治療、病史或惡性腫瘤以外無法控制的病況（例如酗酒或酒精濫用徵兆、癲癇疾病、醫學或精神疾病）。
2. 受試者患有無法服用處方的 MEC 藥劑、granisetron 或dexamethasone 的禁忌症，包括（但不限於）對藥物或其成分出現過敏反應的病史、嚴重腎臟受損、嚴重骨髓抑制或全身性感染。
3. 具有生育能力的女性受試者為，在服用試驗藥物前 3 天內的尿液或血清妊娠測試呈陽性結果，或正在哺乳。
4. 受試者在開始進行試驗藥物治療前的 48 小時內，曾經使用下列藥劑：
a. 5-HT3 拮抗劑（ondansetron、granisetron、dolasetron、tropisetron等）。在服用試驗製成品前 7 天內，不允許使用 palonosetron。
b. Phenothiazines（prochlorperazine、fluphenazine、perphenazine、thiethylperazine、chlorpromazine等）。
c. Benzamides（metoclopramide、alizapride 等）。
d. Domperidone
e. Cannabinoids
f. NK1 拮抗劑（aprepitant）
g. Benzodiazepines（lorazepam、alprazolam 等）
5. 安排受試者從第 -2 天到第 6 天（第 1 天除外）接受任何其他嘔吐等級達到3 或以上（Hesketh 量表）的另一種化療藥劑。=第 1 天無限制。
6. 安排受試者從第 -5 天到第 6 天接受腹部或骨盆部放射治療。
7. 在研究第 1 天的 72 小時內接受全身性皮質類固醇或可致睡意的抗敏感藥物（dimenhydrinate、diphenhydramine等）的受試者，但接受化學治療前置藥品（例如taxanes）的受試者除外。因呼吸道病況接受吸入式類固醇，或因皮膚疾病接受局部類固醇的受試者可以納入。
8. 罹患原發性或轉移性中樞神經系統疾病症狀的受試者。
9. 因任何病原學原因導致持續嘔吐、反胃、臨床嚴重噁心，或有預期發生噁心與嘔吐病史的受試者。
10. 在第1週期 第 1 天進行 MEC 前 24 小時內發生嘔吐和／或乾嘔／反胃的受試者。
11. 隨機分配的 30 天內使用任何試驗藥物的受試者。
12. 參與任何其他臨床試驗的受試者。