計劃書編號AV-951-12-204
尚未開始召募
2013-10-01 - 2017-12-31
Phase II
終止收納3
比較tivozanib hydrochloride合併paclitaxel與安慰劑合併paclitaxel用於治療局部復發及/或轉移之三陰性乳癌患者的第二期、隨機、雙盲、安慰劑對照、雙組、多中心試驗
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試驗申請者
諾佛葛生技顧問股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
AVEO PHARMACEUTICALS, INC.
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臨床試驗規模
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
適應症
乳癌
試驗目的
主要目的：
•比較接受tivozanib hydrochloride合併paclitaxel與接受安慰劑合併paclitaxel治療的受試者之無惡化存活期(progression-free survival，PFS)。
次要目的：
•評估接受tivozanib hydrochloride合併paclitaxel相較於接受安慰劑合併paclitaxel治療的受試者之客觀反應率(objective response rate，ORR)，以及反應的持續時間(duration of response，DoR)。
•評估接受tivozanib hydrochloride合併paclitaxel相較於接受安慰劑合併paclitaxel治療的受試者之整體存活期(overall survival，OS)。
•評估tivozanib hydrochloride合併paclitaxel相較於安慰劑合併paclitaxel的安全性與耐受性。
•評估tivozanib hydrochloride與paclitaxel併用時的藥物動力學(PK)。
•評估缺氧基因印記(hypoxia gene signature)是否可做為預測tivozanib hydrochloride反應的生物標記，並確立可鑑別生物標記陽性與陰性子群之最佳的截斷值(cut-off)。
探索性目的：
•比較tivozanib hydrochloride合併paclitaxel與安慰劑合併paclitaxel的有效性，以及與敏感性及/或抗藥性之可能生物標記的相關性，例如
•骨髓特異性基因印記(myeloid-specific gene signatures)與CD68－陽性細胞
•生物標記量增(biomarker-enriched)之腫瘤子群(例如：血管內皮生長因子[vascular endothelial growth factor，VEGF] -A低量與VEGF-C高量，VEGF-A高量與VEGF-C高量)。
•血漿中之VEGF配體濃度(ligand levels)以及與腫瘤組織及/或臨床結果的相關性。
•明確的內在分子乳癌亞型族群(defined intrinsic molecular breast cancer subtype populations)。
•藥物基因體學評估基因變異，以及在一受試者子群中使用tivozanib hydrochloride合併paclitaxel之安全性、藥物動力學與臨床結果。(所有台灣試驗中心將不進行此項評估)
藥品名稱
主成份
Tivozanib Hydrochloride
劑型
劑量
1.0mg
1.5mg
1.5mg
評估指標
療效：
試驗第一年將會每2個療程(8週)進行疾病評估，之後則每3個月進行(試驗主持人評估)。
評估的疾病參數包括：
.疾病分類(組織學/細胞學的類型與期別)。
.標的病灶的診斷用造影/測量。
.使用RECIST標準第1.1版進行的反應評估(詳見Appendix A)。
*將會進行放射學評估(電腦斷層[CT]掃描或磁振造影[MRI])
安全性：
毒性將以NCI CTCAE(第4.0版)進行分級。從受試者簽署受試者同意書之時開始，至整個試驗治療期間與治療結束後30天的安全性回診，皆必須監測受試者是否出現不良事件，並監測受試者的臨床狀態、生命徵象，以及實驗室檢測數據的變化。安全性評估將使用中央實驗室的評估方法進行。測量/評估的安全性參數，包括評估參與資格、醫療史、ECOG體能狀態、生命徵象、身體檢查、心電圖(ECG)、以ECHO或MUGA評估之左心室輸出容積比例(LVEF)、血液學、血清化學、甲狀腺功能檢測、凝血功能參數、尿液分析與驗孕。
藥物動力學(PK)：
將對所有的受試者收集血液檢體(每一個時間點採集2個檢體)，用於檢測血清tivozanib hydrochloride濃度與血漿paclitaxel濃度。將會根據已分析受試者的初期子群中得到的結果，決定是否要分析所有受試者的藥物動力學檢體。受試者必須在即將進行paclitaxel輸注之前服用tivozanib hydrochloride或安慰劑，並將確切的時間紀錄在適當的電子個案報告表(eCRF)上。所有的用藥前檢體皆必須在施用tivozanib hydrochloride或安慰劑與paclitaxel的當日採集。
生物標記：
保存的腫瘤組織：將採集所有受試者的石臘包埋腫瘤組織(若有多次組織切片的組織可供使用，最好使用最近期的檢體)，用於分析基因印記(gene signatures)、CD68、VEGF-A、VEGF-C與其他腫瘤標記。最好使用組織塊，若無組織塊，則必須有一個hematoxylin與eosin (H&E)染色的切片以及最多20個尚未染色的切片(最少12個)。
檢測VEGF配體與循環中之其他標記的血液檢體：將在第1個療程的第1天(用藥前)收集所有受試者的一個血液檢體，用於分析VEGF-A、VEGF-C、可溶性VEGFR-1、可溶性VEGFR-2與/或循環中之其他標記
試驗第一年將會每2個療程(8週)進行疾病評估，之後則每3個月進行(試驗主持人評估)。
評估的疾病參數包括：
.疾病分類(組織學/細胞學的類型與期別)。
.標的病灶的診斷用造影/測量。
.使用RECIST標準第1.1版進行的反應評估(詳見Appendix A)。
*將會進行放射學評估(電腦斷層[CT]掃描或磁振造影[MRI])
安全性：
毒性將以NCI CTCAE(第4.0版)進行分級。從受試者簽署受試者同意書之時開始，至整個試驗治療期間與治療結束後30天的安全性回診，皆必須監測受試者是否出現不良事件，並監測受試者的臨床狀態、生命徵象，以及實驗室檢測數據的變化。安全性評估將使用中央實驗室的評估方法進行。測量/評估的安全性參數，包括評估參與資格、醫療史、ECOG體能狀態、生命徵象、身體檢查、心電圖(ECG)、以ECHO或MUGA評估之左心室輸出容積比例(LVEF)、血液學、血清化學、甲狀腺功能檢測、凝血功能參數、尿液分析與驗孕。
藥物動力學(PK)：
將對所有的受試者收集血液檢體(每一個時間點採集2個檢體)，用於檢測血清tivozanib hydrochloride濃度與血漿paclitaxel濃度。將會根據已分析受試者的初期子群中得到的結果，決定是否要分析所有受試者的藥物動力學檢體。受試者必須在即將進行paclitaxel輸注之前服用tivozanib hydrochloride或安慰劑，並將確切的時間紀錄在適當的電子個案報告表(eCRF)上。所有的用藥前檢體皆必須在施用tivozanib hydrochloride或安慰劑與paclitaxel的當日採集。
生物標記：
保存的腫瘤組織：將採集所有受試者的石臘包埋腫瘤組織(若有多次組織切片的組織可供使用，最好使用最近期的檢體)，用於分析基因印記(gene signatures)、CD68、VEGF-A、VEGF-C與其他腫瘤標記。最好使用組織塊，若無組織塊，則必須有一個hematoxylin與eosin (H&E)染色的切片以及最多20個尚未染色的切片(最少12個)。
檢測VEGF配體與循環中之其他標記的血液檢體：將在第1個療程的第1天(用藥前)收集所有受試者的一個血液檢體，用於分析VEGF-A、VEGF-C、可溶性VEGFR-1、可溶性VEGFR-2與/或循環中之其他標記
主要納入條件
符合以下所有條件的受試者將可參與本試驗：
1. 年滿18歲以上的女性。
2. 無法切除、局部復發性及/或轉移性TNBC並因局部復發性及/或轉移性疾病而接受一線以下的、不含taxane的化療
註：首劑試驗藥物距任何先前不含taxane的化療最後一劑治療的時間必須至少達21天。任何先前治療的毒性也必須已緩解至≤第1級(除掉髮外)
註：先前不曾因局部復發性及/或轉移性疾病接受全身性治療的受試者(亦即第一線局部復發性及/或轉移性TNBC的受試者)，若先前已接受過前置性或輔助性taxane治療，不得於最後一劑taxane後12個月內發生惡化。
3. 經組織學或細胞學檢查證實的TNBC；經免疫組織化學檢測(IHC)證實，雌激素受體(Estrogen Receptor，ER)、黃體激素受體(Progesterone Receptor，PR)為陰性，以及經IHC或螢光原位雜交(FISH)證實人類上皮細胞受體-2 (Human Epithelial Receptor-2，HER2)為陰性。就ER與PR而言，陽性細胞核分數< 1%即視為陰性。HER2 IHC分數為0或1+，或FISH比值< 1.8即認定為陰性。HER2 IHC分數達2+時，必須以FISH確認，方可認定為陰性。參與資格將使用當地實驗室的分析結果判定，再由中央實驗室進行事後確認。
註：若先曾已在實驗室中針對腫瘤組織進行過ER及/或PR檢測，且陰性截斷值高於1% (如< 5%或< 10%視為陰性)而實際百分比未知，應再次檢測且只有陽性細胞核百分比< 1%的受試者方可符合資格。
4. 能依據實體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)第1.1版評量的疾病。
5. ECOG體能狀態分數為0或1。
6. 女性受試者必須為無生育能力，或在試驗治療開始前7天內之驗孕結果證明呈陰性者，方可參與試驗。與異性有性行為且未停經的女性受試者，必須同意在參與本試驗期間以及使用最後一劑試驗藥物後30天內使用適當、高效的避孕方法。有效的避孕方法包括(a)子宮內避孕器(IUD)加一種阻隔式避孕法；(b)口服型、植入型或注射型避孕方法加一種阻隔式避孕法；或(c)兩種阻隔式避孕法。有效的阻隔式避孕法包括男性或女性保險套、子宮避孕隔膜與殺精劑(含有可殺死精子之化學物質的乳霜或凝膠)。
7. 確認有保存的腫瘤組織可供使用。若有多次的組織切片可供使用時，最好使用最近期的組織檢體。
8. 能夠提供書面受試者同意書。
9. 能夠遵從試驗計劃書規定，包括藥物治療及追蹤程序。
具有以下任何條件的受試者不得參與本試驗：
1. 先前曾因局部復發性及/或mBC接受任何含taxane的化療或多於一種不含taxane的全身性治療(包括化療、訊號傳導抑制劑及單株抗體、免疫療法、生物療法、哺乳類雷帕霉素靶蛋白[mTOR]抑制劑)。
2. 受試者先前曾接受任何以VEGF、VEGFR或VEGF路徑為標靶的試驗藥物或上市藥物的治療。
3. 在使用首劑試驗藥物前4週內接受重大的外科手術，或在前2週內接受放射治療或較小的外科手術；尚未從前次治療或外科手術充分復原。
4. 已知有中樞神經系統轉移病史
註：先前已接受過治療(放射治療或手術)的腦部癌轉移 ，且在前次治療後狀況穩定(已不使用類固醇以及酵素誘導抗癲癇藥物 (enzyme-inducing anti-epileptic drugs)至少3個月)的受試者可參與本試驗。
5. 以下任何血液學與凝血值異常：
.血紅素< 9.0 g/dL；
.絕對嗜中性白血球數目(absolute neutrophil count，ANC) < 1500/mm3；
.血小板數目< 100,000/mm3。
6. 以下任何血清化學與尿液分析結果異常：
.總膽紅素> 1.5 x ULN (患有無症狀性吉爾伯特症候群(Gilbert's syndrome)的受試者為> 2.5 x ULN)；
.天門冬氨酸轉胺酶(AST)或丙氨酸轉胺酶(ALT) > 2.5 x ULN (有肝臟癌轉移的受試者為> 5 x ULN)；
.鹼性磷酸酶> 2.5 x ULN (有肝臟或骨骼癌轉移的受試者為> 5 x ULN)；
.肌酸酐> 2.0 x ULN；
.蛋白尿> 2+ (以尿液分析或尿液試紙檢測)。
7. 嚴重的心血管疾病，包括：
.有症狀之左心室功能障礙，或基期(Baseline)時以多閘門式造影(multi-gated acquisition，MUGA)掃描或心臟超音波(echocardiogram，ECHO)檢測的左心室輸出容積比例(left ventricular ejection fraction，LVEF)< 50%；
.未控制的高血壓：相隔至少1小時之兩次接續測量的收縮壓皆> 140 mmHg及/或舒張壓> 90 mmHg。若篩選期間受試者的血壓> 140 mmHg (收縮壓)或> 90 mmHg (舒張壓)並開始使用抗高血壓藥物，應於開始使用抗高血壓藥物後再次評估血壓。若血壓在28天篩選期間得到控制，且受試者符合其他所有的資格條件，即可將其納入。
.使用首劑試驗藥物前6個月內曾發生心肌梗塞或不穩定型心絞痛；
.具有紐約心臟協會定義的第III或IV級充血性心臟衰竭的病史；
.具有嚴重心室性心律不整的病史(亦即，心室性心搏過速或心室顫動)；
.需要使用抗心律不整藥物治療的心律不整(除已使用抗心律不整藥物控制良好的心房顫動外)，及/或
.篩選前6個月內曾接受冠狀或周邊動脈繞道手術。
8. 嚴重周邊神經病變，定義為≥第2級(依據CTCAE第4.0版)。
9. 不癒合的傷口、骨折或皮膚潰瘍。
10. 活動性胃潰瘍、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎，或穿孔風險增高的其他腸胃狀況，以及使用首劑試驗藥物前4週內有腹部瘻管、腸胃穿孔或腹內膿瘍病史。
11. 嚴重/活動性感染或需要非經腸道抗生素治療的感染。
12. 使用首劑試驗藥物前6個月內，曾發生嚴重的動脈或靜脈血栓栓塞或血管疾患，包括但不限於：
.深層靜脈血栓；
.肺栓塞；
.腦血管意外(cerebrovascular accident，CVA)或暫時性腦缺血發作(transient ischemic attack， TIA)；
.周邊循環障礙 (Peripheral ischemia)>第2級(依據CTCAE第4.0版)。
13. 使用首劑試驗藥物前6個月內曾發生顯著出血疾患，包括但不限於：
.吐血、便血、黑便或≥第2級的其他腸胃出血(依據CTCAE第4.0版)；
.咳血或≥第2級的其他肺部出血(依據CTCAE第4.0版)；
.血尿或≥第2級的其他生殖泌尿道出血(依據CTCAE第4.0版)。
14. 目前有活動性的第二種原發性惡性腫瘤，包括血液惡性腫瘤(白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)，除了非黑色素瘤皮膚癌與子宮頸原位癌外。若受試者已完成抗癌治療，但無病時間尚未超過2年，則視為目前仍有活動性惡性腫瘤。
15. 懷孕或正在哺餵母乳的女性。
16. 遺傳性或後天性免疫抑制疾病病史，例如人類免疫缺乏症病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、因器官移植而正在接受免疫抑制治療的受試者。已知先前曾患有慢性B型肝炎或C型肝炎感染。
17. 危及生命的疾病或器官系統功能異常(如重度甲狀腺功能低下/黏液性水腫)，經試驗主持人認定會影響安全性評估。
18. 無法吞嚥藥錠、吸收不良症候群，或會嚴重影響試驗藥物吸收的腸胃疾病、胃或小腸大幅切除，或胃繞道手術。植入束胃帶(例如：LAP-BAND)的受試者仍可參與試驗。
19. 已知會對與paclitaxel或其賦形劑(例如：Cremophor®EL)之化學性質相似的藥物過敏。
20. 會妨礙受試者行使受試同意或接受試驗計畫書之相關檢測的精神疾患，或精神狀態改變。
1. 年滿18歲以上的女性。
2. 無法切除、局部復發性及/或轉移性TNBC並因局部復發性及/或轉移性疾病而接受一線以下的、不含taxane的化療
註：首劑試驗藥物距任何先前不含taxane的化療最後一劑治療的時間必須至少達21天。任何先前治療的毒性也必須已緩解至≤第1級(除掉髮外)
註：先前不曾因局部復發性及/或轉移性疾病接受全身性治療的受試者(亦即第一線局部復發性及/或轉移性TNBC的受試者)，若先前已接受過前置性或輔助性taxane治療，不得於最後一劑taxane後12個月內發生惡化。
3. 經組織學或細胞學檢查證實的TNBC；經免疫組織化學檢測(IHC)證實，雌激素受體(Estrogen Receptor，ER)、黃體激素受體(Progesterone Receptor，PR)為陰性，以及經IHC或螢光原位雜交(FISH)證實人類上皮細胞受體-2 (Human Epithelial Receptor-2，HER2)為陰性。就ER與PR而言，陽性細胞核分數< 1%即視為陰性。HER2 IHC分數為0或1+，或FISH比值< 1.8即認定為陰性。HER2 IHC分數達2+時，必須以FISH確認，方可認定為陰性。參與資格將使用當地實驗室的分析結果判定，再由中央實驗室進行事後確認。
註：若先曾已在實驗室中針對腫瘤組織進行過ER及/或PR檢測，且陰性截斷值高於1% (如< 5%或< 10%視為陰性)而實際百分比未知，應再次檢測且只有陽性細胞核百分比< 1%的受試者方可符合資格。
4. 能依據實體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)第1.1版評量的疾病。
5. ECOG體能狀態分數為0或1。
6. 女性受試者必須為無生育能力，或在試驗治療開始前7天內之驗孕結果證明呈陰性者，方可參與試驗。與異性有性行為且未停經的女性受試者，必須同意在參與本試驗期間以及使用最後一劑試驗藥物後30天內使用適當、高效的避孕方法。有效的避孕方法包括(a)子宮內避孕器(IUD)加一種阻隔式避孕法；(b)口服型、植入型或注射型避孕方法加一種阻隔式避孕法；或(c)兩種阻隔式避孕法。有效的阻隔式避孕法包括男性或女性保險套、子宮避孕隔膜與殺精劑(含有可殺死精子之化學物質的乳霜或凝膠)。
7. 確認有保存的腫瘤組織可供使用。若有多次的組織切片可供使用時，最好使用最近期的組織檢體。
8. 能夠提供書面受試者同意書。
9. 能夠遵從試驗計劃書規定，包括藥物治療及追蹤程序。
具有以下任何條件的受試者不得參與本試驗：
1. 先前曾因局部復發性及/或mBC接受任何含taxane的化療或多於一種不含taxane的全身性治療(包括化療、訊號傳導抑制劑及單株抗體、免疫療法、生物療法、哺乳類雷帕霉素靶蛋白[mTOR]抑制劑)。
2. 受試者先前曾接受任何以VEGF、VEGFR或VEGF路徑為標靶的試驗藥物或上市藥物的治療。
3. 在使用首劑試驗藥物前4週內接受重大的外科手術，或在前2週內接受放射治療或較小的外科手術；尚未從前次治療或外科手術充分復原。
4. 已知有中樞神經系統轉移病史
註：先前已接受過治療(放射治療或手術)的腦部癌轉移 ，且在前次治療後狀況穩定(已不使用類固醇以及酵素誘導抗癲癇藥物 (enzyme-inducing anti-epileptic drugs)至少3個月)的受試者可參與本試驗。
5. 以下任何血液學與凝血值異常：
.血紅素< 9.0 g/dL；
.絕對嗜中性白血球數目(absolute neutrophil count，ANC) < 1500/mm3；
.血小板數目< 100,000/mm3。
6. 以下任何血清化學與尿液分析結果異常：
.總膽紅素> 1.5 x ULN (患有無症狀性吉爾伯特症候群(Gilbert's syndrome)的受試者為> 2.5 x ULN)；
.天門冬氨酸轉胺酶(AST)或丙氨酸轉胺酶(ALT) > 2.5 x ULN (有肝臟癌轉移的受試者為> 5 x ULN)；
.鹼性磷酸酶> 2.5 x ULN (有肝臟或骨骼癌轉移的受試者為> 5 x ULN)；
.肌酸酐> 2.0 x ULN；
.蛋白尿> 2+ (以尿液分析或尿液試紙檢測)。
7. 嚴重的心血管疾病，包括：
.有症狀之左心室功能障礙，或基期(Baseline)時以多閘門式造影(multi-gated acquisition，MUGA)掃描或心臟超音波(echocardiogram，ECHO)檢測的左心室輸出容積比例(left ventricular ejection fraction，LVEF)< 50%；
.未控制的高血壓：相隔至少1小時之兩次接續測量的收縮壓皆> 140 mmHg及/或舒張壓> 90 mmHg。若篩選期間受試者的血壓> 140 mmHg (收縮壓)或> 90 mmHg (舒張壓)並開始使用抗高血壓藥物，應於開始使用抗高血壓藥物後再次評估血壓。若血壓在28天篩選期間得到控制，且受試者符合其他所有的資格條件，即可將其納入。
.使用首劑試驗藥物前6個月內曾發生心肌梗塞或不穩定型心絞痛；
.具有紐約心臟協會定義的第III或IV級充血性心臟衰竭的病史；
.具有嚴重心室性心律不整的病史(亦即，心室性心搏過速或心室顫動)；
.需要使用抗心律不整藥物治療的心律不整(除已使用抗心律不整藥物控制良好的心房顫動外)，及/或
.篩選前6個月內曾接受冠狀或周邊動脈繞道手術。
8. 嚴重周邊神經病變，定義為≥第2級(依據CTCAE第4.0版)。
9. 不癒合的傷口、骨折或皮膚潰瘍。
10. 活動性胃潰瘍、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎，或穿孔風險增高的其他腸胃狀況，以及使用首劑試驗藥物前4週內有腹部瘻管、腸胃穿孔或腹內膿瘍病史。
11. 嚴重/活動性感染或需要非經腸道抗生素治療的感染。
12. 使用首劑試驗藥物前6個月內，曾發生嚴重的動脈或靜脈血栓栓塞或血管疾患，包括但不限於：
.深層靜脈血栓；
.肺栓塞；
.腦血管意外(cerebrovascular accident，CVA)或暫時性腦缺血發作(transient ischemic attack， TIA)；
.周邊循環障礙 (Peripheral ischemia)>第2級(依據CTCAE第4.0版)。
13. 使用首劑試驗藥物前6個月內曾發生顯著出血疾患，包括但不限於：
.吐血、便血、黑便或≥第2級的其他腸胃出血(依據CTCAE第4.0版)；
.咳血或≥第2級的其他肺部出血(依據CTCAE第4.0版)；
.血尿或≥第2級的其他生殖泌尿道出血(依據CTCAE第4.0版)。
14. 目前有活動性的第二種原發性惡性腫瘤，包括血液惡性腫瘤(白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)，除了非黑色素瘤皮膚癌與子宮頸原位癌外。若受試者已完成抗癌治療，但無病時間尚未超過2年，則視為目前仍有活動性惡性腫瘤。
15. 懷孕或正在哺餵母乳的女性。
16. 遺傳性或後天性免疫抑制疾病病史，例如人類免疫缺乏症病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、因器官移植而正在接受免疫抑制治療的受試者。已知先前曾患有慢性B型肝炎或C型肝炎感染。
17. 危及生命的疾病或器官系統功能異常(如重度甲狀腺功能低下/黏液性水腫)，經試驗主持人認定會影響安全性評估。
18. 無法吞嚥藥錠、吸收不良症候群，或會嚴重影響試驗藥物吸收的腸胃疾病、胃或小腸大幅切除，或胃繞道手術。植入束胃帶(例如：LAP-BAND)的受試者仍可參與試驗。
19. 已知會對與paclitaxel或其賦形劑(例如：Cremophor®EL)之化學性質相似的藥物過敏。
20. 會妨礙受試者行使受試同意或接受試驗計畫書之相關檢測的精神疾患，或精神狀態改變。
主要排除條件
符合以下所有條件的受試者將可參與本試驗：
1. 年滿18歲以上的女性。
2. 無法切除、局部復發性及/或轉移性TNBC並因局部復發性及/或轉移性疾病而接受一線以下的、不含taxane的化療
註：首劑試驗藥物距任何先前不含taxane的化療最後一劑治療的時間必須至少達21天。任何先前治療的毒性也必須已緩解至≤第1級(除掉髮外)
註：先前不曾因局部復發性及/或轉移性疾病接受全身性治療的受試者(亦即第一線局部復發性及/或轉移性TNBC的受試者)，若先前已接受過前置性或輔助性taxane治療，不得於最後一劑taxane後12個月內發生惡化。
3. 經組織學或細胞學檢查證實的TNBC；經免疫組織化學檢測(IHC)證實，雌激素受體(Estrogen Receptor，ER)、黃體激素受體(Progesterone Receptor，PR)為陰性，以及經IHC或螢光原位雜交(FISH)證實人類上皮細胞受體-2 (Human Epithelial Receptor-2，HER2)為陰性。就ER與PR而言，陽性細胞核分數< 1%即視為陰性。HER2 IHC分數為0或1+，或FISH比值< 1.8即認定為陰性。HER2 IHC分數達2+時，必須以FISH確認，方可認定為陰性。參與資格將使用當地實驗室的分析結果判定，再由中央實驗室進行事後確認。
註：若先曾已在實驗室中針對腫瘤組織進行過ER及/或PR檢測，且陰性截斷值高於1% (如< 5%或< 10%視為陰性)而實際百分比未知，應再次檢測且只有陽性細胞核百分比< 1%的受試者方可符合資格。
4. 能依據實體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)第1.1版評量的疾病。
5. ECOG體能狀態分數為0或1。
6. 女性受試者必須為無生育能力，或在試驗治療開始前7天內之驗孕結果證明呈陰性者，方可參與試驗。與異性有性行為且未停經的女性受試者，必須同意在參與本試驗期間以及使用最後一劑試驗藥物後30天內使用適當、高效的避孕方法。有效的避孕方法包括(a)子宮內避孕器(IUD)加一種阻隔式避孕法；(b)口服型、植入型或注射型避孕方法加一種阻隔式避孕法；或(c)兩種阻隔式避孕法。有效的阻隔式避孕法包括男性或女性保險套、子宮避孕隔膜與殺精劑(含有可殺死精子之化學物質的乳霜或凝膠)。
7. 確認有保存的腫瘤組織可供使用。若有多次的組織切片可供使用時，最好使用最近期的組織檢體。
8. 能夠提供書面受試者同意書。
9. 能夠遵從試驗計劃書規定，包括藥物治療及追蹤程序。
具有以下任何條件的受試者不得參與本試驗：
1. 先前曾因局部復發性及/或mBC接受任何含taxane的化療或多於一種不含taxane的全身性治療(包括化療、訊號傳導抑制劑及單株抗體、免疫療法、生物療法、哺乳類雷帕霉素靶蛋白[mTOR]抑制劑)。
2. 受試者先前曾接受任何以VEGF、VEGFR或VEGF路徑為標靶的試驗藥物或上市藥物的治療。
3. 在使用首劑試驗藥物前4週內接受重大的外科手術，或在前2週內接受放射治療或較小的外科手術；尚未從前次治療或外科手術充分復原。
4. 已知有中樞神經系統轉移病史
註：先前已接受過治療(放射治療或手術)的腦部癌轉移 ，且在前次治療後狀況穩定(已不使用類固醇以及酵素誘導抗癲癇藥物 (enzyme-inducing anti-epileptic drugs)至少3個月)的受試者可參與本試驗。
5. 以下任何血液學與凝血值異常：
.血紅素< 9.0 g/dL；
.絕對嗜中性白血球數目(absolute neutrophil count，ANC) < 1500/mm3；
.血小板數目< 100,000/mm3。
6. 以下任何血清化學與尿液分析結果異常：
.總膽紅素> 1.5 x ULN (患有無症狀性吉爾伯特症候群(Gilbert's syndrome)的受試者為> 2.5 x ULN)；
.天門冬氨酸轉胺酶(AST)或丙氨酸轉胺酶(ALT) > 2.5 x ULN (有肝臟癌轉移的受試者為> 5 x ULN)；
.鹼性磷酸酶> 2.5 x ULN (有肝臟或骨骼癌轉移的受試者為> 5 x ULN)；
.肌酸酐> 2.0 x ULN；
.蛋白尿> 2+ (以尿液分析或尿液試紙檢測)。
7. 嚴重的心血管疾病，包括：
.有症狀之左心室功能障礙，或基期(Baseline)時以多閘門式造影(multi-gated acquisition，MUGA)掃描或心臟超音波(echocardiogram，ECHO)檢測的左心室輸出容積比例(left ventricular ejection fraction，LVEF)< 50%；
.未控制的高血壓：相隔至少1小時之兩次接續測量的收縮壓皆> 140 mmHg及/或舒張壓> 90 mmHg。若篩選期間受試者的血壓> 140 mmHg (收縮壓)或> 90 mmHg (舒張壓)並開始使用抗高血壓藥物，應於開始使用抗高血壓藥物後再次評估血壓。若血壓在28天篩選期間得到控制，且受試者符合其他所有的資格條件，即可將其納入。
.使用首劑試驗藥物前6個月內曾發生心肌梗塞或不穩定型心絞痛；
.具有紐約心臟協會定義的第III或IV級充血性心臟衰竭的病史；
.具有嚴重心室性心律不整的病史(亦即，心室性心搏過速或心室顫動)；
.需要使用抗心律不整藥物治療的心律不整(除已使用抗心律不整藥物控制良好的心房顫動外)，及/或
.篩選前6個月內曾接受冠狀或周邊動脈繞道手術。
8. 嚴重周邊神經病變，定義為≥第2級(依據CTCAE第4.0版)。
9. 不癒合的傷口、骨折或皮膚潰瘍。
10. 活動性胃潰瘍、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎，或穿孔風險增高的其他腸胃狀況，以及使用首劑試驗藥物前4週內有腹部瘻管、腸胃穿孔或腹內膿瘍病史。
11. 嚴重/活動性感染或需要非經腸道抗生素治療的感染。
12. 使用首劑試驗藥物前6個月內，曾發生嚴重的動脈或靜脈血栓栓塞或血管疾患，包括但不限於：
.深層靜脈血栓；
.肺栓塞；
.腦血管意外(cerebrovascular accident，CVA)或暫時性腦缺血發作(transient ischemic attack， TIA)；
.周邊循環障礙 (Peripheral ischemia)>第2級(依據CTCAE第4.0版)。
13. 使用首劑試驗藥物前6個月內曾發生顯著出血疾患，包括但不限於：
.吐血、便血、黑便或≥第2級的其他腸胃出血(依據CTCAE第4.0版)；
.咳血或≥第2級的其他肺部出血(依據CTCAE第4.0版)；
.血尿或≥第2級的其他生殖泌尿道出血(依據CTCAE第4.0版)。
14. 目前有活動性的第二種原發性惡性腫瘤，包括血液惡性腫瘤(白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)，除了非黑色素瘤皮膚癌與子宮頸原位癌外。若受試者已完成抗癌治療，但無病時間尚未超過2年，則視為目前仍有活動性惡性腫瘤。
15. 懷孕或正在哺餵母乳的女性。
16. 遺傳性或後天性免疫抑制疾病病史，例如人類免疫缺乏症病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、因器官移植而正在接受免疫抑制治療的受試者。已知先前曾患有慢性B型肝炎或C型肝炎感染。
17. 危及生命的疾病或器官系統功能異常(如重度甲狀腺功能低下/黏液性水腫)，經試驗主持人認定會影響安全性評估。
18. 無法吞嚥藥錠、吸收不良症候群，或會嚴重影響試驗藥物吸收的腸胃疾病、胃或小腸大幅切除，或胃繞道手術。植入束胃帶(例如：LAP-BAND)的受試者仍可參與試驗。
19. 已知會對與paclitaxel或其賦形劑(例如：Cremophor®EL)之化學性質相似的藥物過敏。
20. 會妨礙受試者行使受試同意或接受試驗計畫書之相關檢測的精神疾患，或精神狀態改變。
1. 年滿18歲以上的女性。
2. 無法切除、局部復發性及/或轉移性TNBC並因局部復發性及/或轉移性疾病而接受一線以下的、不含taxane的化療
註：首劑試驗藥物距任何先前不含taxane的化療最後一劑治療的時間必須至少達21天。任何先前治療的毒性也必須已緩解至≤第1級(除掉髮外)
註：先前不曾因局部復發性及/或轉移性疾病接受全身性治療的受試者(亦即第一線局部復發性及/或轉移性TNBC的受試者)，若先前已接受過前置性或輔助性taxane治療，不得於最後一劑taxane後12個月內發生惡化。
3. 經組織學或細胞學檢查證實的TNBC；經免疫組織化學檢測(IHC)證實，雌激素受體(Estrogen Receptor，ER)、黃體激素受體(Progesterone Receptor，PR)為陰性，以及經IHC或螢光原位雜交(FISH)證實人類上皮細胞受體-2 (Human Epithelial Receptor-2，HER2)為陰性。就ER與PR而言，陽性細胞核分數< 1%即視為陰性。HER2 IHC分數為0或1+，或FISH比值< 1.8即認定為陰性。HER2 IHC分數達2+時，必須以FISH確認，方可認定為陰性。參與資格將使用當地實驗室的分析結果判定，再由中央實驗室進行事後確認。
註：若先曾已在實驗室中針對腫瘤組織進行過ER及/或PR檢測，且陰性截斷值高於1% (如< 5%或< 10%視為陰性)而實際百分比未知，應再次檢測且只有陽性細胞核百分比< 1%的受試者方可符合資格。
4. 能依據實體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)第1.1版評量的疾病。
5. ECOG體能狀態分數為0或1。
6. 女性受試者必須為無生育能力，或在試驗治療開始前7天內之驗孕結果證明呈陰性者，方可參與試驗。與異性有性行為且未停經的女性受試者，必須同意在參與本試驗期間以及使用最後一劑試驗藥物後30天內使用適當、高效的避孕方法。有效的避孕方法包括(a)子宮內避孕器(IUD)加一種阻隔式避孕法；(b)口服型、植入型或注射型避孕方法加一種阻隔式避孕法；或(c)兩種阻隔式避孕法。有效的阻隔式避孕法包括男性或女性保險套、子宮避孕隔膜與殺精劑(含有可殺死精子之化學物質的乳霜或凝膠)。
7. 確認有保存的腫瘤組織可供使用。若有多次的組織切片可供使用時，最好使用最近期的組織檢體。
8. 能夠提供書面受試者同意書。
9. 能夠遵從試驗計劃書規定，包括藥物治療及追蹤程序。
具有以下任何條件的受試者不得參與本試驗：
1. 先前曾因局部復發性及/或mBC接受任何含taxane的化療或多於一種不含taxane的全身性治療(包括化療、訊號傳導抑制劑及單株抗體、免疫療法、生物療法、哺乳類雷帕霉素靶蛋白[mTOR]抑制劑)。
2. 受試者先前曾接受任何以VEGF、VEGFR或VEGF路徑為標靶的試驗藥物或上市藥物的治療。
3. 在使用首劑試驗藥物前4週內接受重大的外科手術，或在前2週內接受放射治療或較小的外科手術；尚未從前次治療或外科手術充分復原。
4. 已知有中樞神經系統轉移病史
註：先前已接受過治療(放射治療或手術)的腦部癌轉移 ，且在前次治療後狀況穩定(已不使用類固醇以及酵素誘導抗癲癇藥物 (enzyme-inducing anti-epileptic drugs)至少3個月)的受試者可參與本試驗。
5. 以下任何血液學與凝血值異常：
.血紅素< 9.0 g/dL；
.絕對嗜中性白血球數目(absolute neutrophil count，ANC) < 1500/mm3；
.血小板數目< 100,000/mm3。
6. 以下任何血清化學與尿液分析結果異常：
.總膽紅素> 1.5 x ULN (患有無症狀性吉爾伯特症候群(Gilbert's syndrome)的受試者為> 2.5 x ULN)；
.天門冬氨酸轉胺酶(AST)或丙氨酸轉胺酶(ALT) > 2.5 x ULN (有肝臟癌轉移的受試者為> 5 x ULN)；
.鹼性磷酸酶> 2.5 x ULN (有肝臟或骨骼癌轉移的受試者為> 5 x ULN)；
.肌酸酐> 2.0 x ULN；
.蛋白尿> 2+ (以尿液分析或尿液試紙檢測)。
7. 嚴重的心血管疾病，包括：
.有症狀之左心室功能障礙，或基期(Baseline)時以多閘門式造影(multi-gated acquisition，MUGA)掃描或心臟超音波(echocardiogram，ECHO)檢測的左心室輸出容積比例(left ventricular ejection fraction，LVEF)< 50%；
.未控制的高血壓：相隔至少1小時之兩次接續測量的收縮壓皆> 140 mmHg及/或舒張壓> 90 mmHg。若篩選期間受試者的血壓> 140 mmHg (收縮壓)或> 90 mmHg (舒張壓)並開始使用抗高血壓藥物，應於開始使用抗高血壓藥物後再次評估血壓。若血壓在28天篩選期間得到控制，且受試者符合其他所有的資格條件，即可將其納入。
.使用首劑試驗藥物前6個月內曾發生心肌梗塞或不穩定型心絞痛；
.具有紐約心臟協會定義的第III或IV級充血性心臟衰竭的病史；
.具有嚴重心室性心律不整的病史(亦即，心室性心搏過速或心室顫動)；
.需要使用抗心律不整藥物治療的心律不整(除已使用抗心律不整藥物控制良好的心房顫動外)，及/或
.篩選前6個月內曾接受冠狀或周邊動脈繞道手術。
8. 嚴重周邊神經病變，定義為≥第2級(依據CTCAE第4.0版)。
9. 不癒合的傷口、骨折或皮膚潰瘍。
10. 活動性胃潰瘍、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎，或穿孔風險增高的其他腸胃狀況，以及使用首劑試驗藥物前4週內有腹部瘻管、腸胃穿孔或腹內膿瘍病史。
11. 嚴重/活動性感染或需要非經腸道抗生素治療的感染。
12. 使用首劑試驗藥物前6個月內，曾發生嚴重的動脈或靜脈血栓栓塞或血管疾患，包括但不限於：
.深層靜脈血栓；
.肺栓塞；
.腦血管意外(cerebrovascular accident，CVA)或暫時性腦缺血發作(transient ischemic attack， TIA)；
.周邊循環障礙 (Peripheral ischemia)>第2級(依據CTCAE第4.0版)。
13. 使用首劑試驗藥物前6個月內曾發生顯著出血疾患，包括但不限於：
.吐血、便血、黑便或≥第2級的其他腸胃出血(依據CTCAE第4.0版)；
.咳血或≥第2級的其他肺部出血(依據CTCAE第4.0版)；
.血尿或≥第2級的其他生殖泌尿道出血(依據CTCAE第4.0版)。
14. 目前有活動性的第二種原發性惡性腫瘤，包括血液惡性腫瘤(白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)，除了非黑色素瘤皮膚癌與子宮頸原位癌外。若受試者已完成抗癌治療，但無病時間尚未超過2年，則視為目前仍有活動性惡性腫瘤。
15. 懷孕或正在哺餵母乳的女性。
16. 遺傳性或後天性免疫抑制疾病病史，例如人類免疫缺乏症病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、因器官移植而正在接受免疫抑制治療的受試者。已知先前曾患有慢性B型肝炎或C型肝炎感染。
17. 危及生命的疾病或器官系統功能異常(如重度甲狀腺功能低下/黏液性水腫)，經試驗主持人認定會影響安全性評估。
18. 無法吞嚥藥錠、吸收不良症候群，或會嚴重影響試驗藥物吸收的腸胃疾病、胃或小腸大幅切除，或胃繞道手術。植入束胃帶(例如：LAP-BAND)的受試者仍可參與試驗。
19. 已知會對與paclitaxel或其賦形劑(例如：Cremophor®EL)之化學性質相似的藥物過敏。
20. 會妨礙受試者行使受試同意或接受試驗計畫書之相關檢測的精神疾患，或精神狀態改變。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
12 人
-
全球人數
147 人
