計劃書編號4D-310-C002
試驗已結束
2021-04-01 - 2025-11-19
Phase I/II
召募中1
ICD-10E75.21
法布瑞(-安德森)氏症
ICD-10E75.22
高雪氏症
ICD-10E75.240
A型尼曼匹克症
ICD-10E75.241
B型尼曼匹克症
ICD-10E75.242
C型尼曼匹克症
ICD-10E75.243
D型尼曼匹克症
ICD-10E75.248
其他尼曼匹克症
ICD-10E75.249
尼曼匹克症
ICD-10E75.3
神經脂質過多症
ICD-10E77.0
溶小體酶的轉譯後修飾缺陷
ICD-10E77.1
糖蛋白分解缺陷
ICD-10E77.8
其他糖蛋白代謝疾患
ICD-10E77.9
糖蛋白代謝疾患
ICD-9272.7
脂肪代謝障礙
基因療法4D-310用於患有法布瑞氏症並影響心臟之成人的一項開放性、第1/2a期試驗
-
試驗申請者
諾佛葛生技顧問股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
諾佛葛生技顧問股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
適應症
治療患有與法布瑞氏症相關、影響心臟之成人
試驗目的
主要目的：
• 評估單劑 IV 劑量後 4D-310 的安全性與耐受性
• 找出合適的 4D-310 劑量等級和併用免疫調節療程進行進一步評估
藥品名稱
靜脈輸注液
主成份
recombinant AAV capsid variant [4D-C102] carrying cohGLA cDNA
劑型
246
劑量
4 mL/vial
評估指標
治療中產生 AE (TEAE)、嚴重不良事件(SAE)以及 DLT 的發生率與嚴重度，包括安全性參數自基期至排定時間點之臨床顯著變化
主要納入條件
有資格參與者必須符合下列所有納入條件：
1. 男性或女性，≥18至≤65歲(或根據當地法規同意參與的法定年齡，以年齡較大者為準)
2. 符合法布瑞氏症的病原性 GLA 基因突變(若先前由認證實驗室進行基因定型並有紀錄文件，可不需重複檢測)
3. 具有以下法布瑞氏症且影響心臟的臨床和生化特性，包括：
a. 典型法布瑞氏症：
若為男性：
i. 白血球 AGA 活性<平均正常水平之 5% (認證實驗室記錄之病史)。如果無法取得白血球AGA活性的過往紀錄，則可根據與試驗委託者之醫療監測員的討論，使用血漿或乾血紙片AGA活性，和
ii. 一或多項臨床特徵：肢端感覺異常、缺汗、血管角化瘤或窩狀角膜濁斑(cornea verticillate)以及
iii. SV2 前 12 個月內或篩選時，ECHO 或 CMR 出現左心室肥大(LVH) (無法以高血壓或中度至重度瓣膜疾病解釋)
若為女性：
i. 已知為典型 GLA 突變，以及
ii. SV2 前的 12 個月內或篩選時，ECHO 或 CMR 出現左心室肥大(LVH；無法以高血壓或中度至重度瓣膜疾病解釋)
或
b. 晚發型法布瑞氏症:
若為男性：
i. 白血球 AGA 活性<平均正常水平之 20% (認證實驗室記錄之病史)。如果無法取得白血球AGA活性的過往紀錄，則可根據與試驗委託者之醫療監測員的討論，使用血漿或乾血紙片AGA活性。和
ii. 確認影響心臟，表現為：
○ 以電子顯微鏡觀察心臟切片發現心肌 Gb3 沉積之病史，並有FD 相關心臟徵象和症狀之佐證(如：紐約心臟協會(NYHA)功能分類 II，或 CMR 顯示輕度纖維化、ECHO 顯示舒張功能不全)，或
○ SV2 前 12 個月內或篩選時，ECHO 或 CMR 出現 LVH (無法以高血壓或中度至重度瓣膜疾病解釋)
若為女性：
i. 已知為 LOFD GLA 突變，以及
ii. 患有 LOFD 男性，確認影響心臟，如上所述
4. 無法耐受ERT、不能或不願意接受ERT，或儘管接受ERT或migalastat後仍然惡化(如試驗計畫書正文定義)
5. 正接受 ERT 治療的患者必須於 SV2 前維持穩定劑量至少 6 個月(總曝藥期最少 12 個月)
6. 若目前正在接受migalastat療法，則必須同意在第1天前至少21天前停用。
7. 若目前正在接受除了 agalsidase alfa 或 agalsidase beta 以外的 ERT，則必須同意在第1天前的 30 天停止。
8. 有性生活的男性和女性必須同意於投予 4D-310 後 6 個月內在性交時使用保險套；男性不應於此期間使人受孕或捐贈精子
9. 提供書面知情同意
10. 有生育能力的女性(WOCBP)必須同意在試驗藥物用藥後 6 個月或最後一劑 rituximab 後 12 個月內使用高度有效的避孕方法，以時間較長者為準(CTFG，2020 年)
11. [依修訂刪除]
12. 在第-21天前至少8週接種腦脊髓膜炎4價共軛疫苗(MenACWY)並完成MenB系列接種(或根據機構指引在適用情況下接種追加劑)
13. 在第-21天之前至少8週完成任何一系列疫苗接種(即非MenACWY)。
1. 男性或女性，≥18至≤65歲(或根據當地法規同意參與的法定年齡，以年齡較大者為準)
2. 符合法布瑞氏症的病原性 GLA 基因突變(若先前由認證實驗室進行基因定型並有紀錄文件，可不需重複檢測)
3. 具有以下法布瑞氏症且影響心臟的臨床和生化特性，包括：
a. 典型法布瑞氏症：
若為男性：
i. 白血球 AGA 活性<平均正常水平之 5% (認證實驗室記錄之病史)。如果無法取得白血球AGA活性的過往紀錄，則可根據與試驗委託者之醫療監測員的討論，使用血漿或乾血紙片AGA活性，和
ii. 一或多項臨床特徵：肢端感覺異常、缺汗、血管角化瘤或窩狀角膜濁斑(cornea verticillate)以及
iii. SV2 前 12 個月內或篩選時，ECHO 或 CMR 出現左心室肥大(LVH) (無法以高血壓或中度至重度瓣膜疾病解釋)
若為女性：
i. 已知為典型 GLA 突變，以及
ii. SV2 前的 12 個月內或篩選時，ECHO 或 CMR 出現左心室肥大(LVH；無法以高血壓或中度至重度瓣膜疾病解釋)
或
b. 晚發型法布瑞氏症:
若為男性：
i. 白血球 AGA 活性<平均正常水平之 20% (認證實驗室記錄之病史)。如果無法取得白血球AGA活性的過往紀錄，則可根據與試驗委託者之醫療監測員的討論，使用血漿或乾血紙片AGA活性。和
ii. 確認影響心臟，表現為：
○ 以電子顯微鏡觀察心臟切片發現心肌 Gb3 沉積之病史，並有FD 相關心臟徵象和症狀之佐證(如：紐約心臟協會(NYHA)功能分類 II，或 CMR 顯示輕度纖維化、ECHO 顯示舒張功能不全)，或
○ SV2 前 12 個月內或篩選時，ECHO 或 CMR 出現 LVH (無法以高血壓或中度至重度瓣膜疾病解釋)
若為女性：
i. 已知為 LOFD GLA 突變，以及
ii. 患有 LOFD 男性，確認影響心臟，如上所述
4. 無法耐受ERT、不能或不願意接受ERT，或儘管接受ERT或migalastat後仍然惡化(如試驗計畫書正文定義)
5. 正接受 ERT 治療的患者必須於 SV2 前維持穩定劑量至少 6 個月(總曝藥期最少 12 個月)
6. 若目前正在接受migalastat療法，則必須同意在第1天前至少21天前停用。
7. 若目前正在接受除了 agalsidase alfa 或 agalsidase beta 以外的 ERT，則必須同意在第1天前的 30 天停止。
8. 有性生活的男性和女性必須同意於投予 4D-310 後 6 個月內在性交時使用保險套；男性不應於此期間使人受孕或捐贈精子
9. 提供書面知情同意
10. 有生育能力的女性(WOCBP)必須同意在試驗藥物用藥後 6 個月或最後一劑 rituximab 後 12 個月內使用高度有效的避孕方法，以時間較長者為準(CTFG，2020 年)
11. [依修訂刪除]
12. 在第-21天前至少8週接種腦脊髓膜炎4價共軛疫苗(MenACWY)並完成MenB系列接種(或根據機構指引在適用情況下接種追加劑)
13. 在第-21天之前至少8週完成任何一系列疫苗接種(即非MenACWY)。
主要排除條件
符合下列任一排除條件者，將不符合參與試驗的資格：
1. 以配體結合總ADA測定法確定是否出現既有4D-310載體蛋白殼(即4D-C102)抗體
2. 出現既有對 AGA 的抗體(效價≥ 1:25,000)。若可行，在醫療監測員審查前，進入試驗前12個月內的過往抗AGA抗體效價結果可用來確認資格。
3. 依據慢性腎臟病流行病學合作研究組(CKD-EPI)，eGFR < 65 mL/min/1.73 m2
4. 先前腎移植或目前接受血液透析或腹膜透析
5. B 型肝炎表面抗原(HBsAg)和 B 型肝炎核心抗體(anti-HBc)、C 型肝炎抗體(HCAb)或人類免疫缺乏病毒(HIV)之病史，或 SV2 時血清學檢測為陽性。先前因接種疫苗而僅B型肝炎表面抗體(anti-HBs)為陽性者可納入。根據與試驗委託者之醫療監測員的討論結果，可考慮讓僅抗HBc抗體陽性者一併進行抗病毒預防治療。
6. 肝臟疾病佐證，以天門冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)或膽紅素> 2.0 倍機構正常值上限(ULN)判定
7. 罹患凝血疾病者，或需要使用抗凝血劑或血小板凝集抑制劑(即：抗血小板藥物)且在心臟切片之前不能安全地中止該藥物者
8. 在 SV2 時，凝血酵素原時間(PT)或部分凝血活酵素原時間(APTT) > 1.5 倍機構 ULN
9. 重度肺病(如：FEV1 < 預測之 50%的病史)
10. 糖尿病且血糖控制不佳(例如前 12 個月 HgbA1C > 9%)
11. 第1天前的過去 12 個月內有中風或短暫性腦缺血發作病史、出現其他血栓相關的其他症狀(與 FD 無關)或其他重大血栓疾病或血栓栓塞疾病病史(如：肺栓塞)
12. 與非典型溶血性尿毒症候群(aHUS；如果先前已由CLIA認證的實驗室進行基因定型並具相關紀錄，則不需重複檢測)易感性增加相關的基因(即CFH、CFI、MCP、C3、CFB或THBD)突變攜帶者；或有罹患尿毒症候群(HUS)或任何自體免疫疾病的病史或證據，無論篩選時疾病的活動性如何
13. 有全身性皮質類固醇療法或免疫抑制療法之禁忌症
對 rituximab、sirolimus或eculizumab過敏或有禁忌症，無法停用或顯著降低其減少或增加 sirolimus 濃度的強效 CYP3A4/P-gp 誘導劑或強效CYP3A4/P-gp 抑制劑之劑量，或接受器官移植
14. 慢性類固醇使用，定義為過去 12 個月內口服皮質類固醇≥ 3 個月。
15. 無法或不願意進行心臟磁振造影(CMR)
16. 第1天前 6 個月內符合 NYHA 功能分類 III/IV 之中重度至重度心血管疾病，包括：不穩定型心絞痛、心肌梗塞、因心絞痛或心臟衰竭症狀而有顯著活動限制、CMR 上顯示中度至重度纖維化、心肌炎或試驗主持人認為顯著之心律不整。若有心肌炎病史，必須經由 CMR 確認其已緩解。
17. 未獲控制的高血壓(定義為儘管使用≥ 3 種抗高血壓藥物，收縮壓仍 ≥ 150 mm Hg)
18. SV2 時 ECHO 顯示左心室射出分率 < 45%
19. 目前正接受試驗藥物、器材或療法治療，或在SV2之前 28 天內(或 5 個半衰期內，以時間較長者為準)接受過最後一劑試驗藥物
20. 曾經接受基因療法
21. 對 ERT 出現輸注相關反應 ≥ 第 3 級(CTCAE 第 5.0 版)的病史或任何導致ERT 中止的不良反應；或已知對 4D-310 中包含的任何成分有嚴重過敏反應
22. 2 年內的癌症病史(例外包括非黑色素瘤皮膚癌、原位黑色素瘤完全切除、局限性前列腺癌並以接受治癒目的治療)
23. 出現併存疾病或其他情有可原的情況而可能限制試驗規定之遵從性；BMI ≥35 的肥胖；或試驗主持人評估可能置受試者於無法接受的風險中或混淆結果解讀
24. 若為 WOCBP：處於懷孕或哺乳狀態
25. 血漿中替代補體途徑的活化證據(經Wieslab測定法測量)
1. 以配體結合總ADA測定法確定是否出現既有4D-310載體蛋白殼(即4D-C102)抗體
2. 出現既有對 AGA 的抗體(效價≥ 1:25,000)。若可行，在醫療監測員審查前，進入試驗前12個月內的過往抗AGA抗體效價結果可用來確認資格。
3. 依據慢性腎臟病流行病學合作研究組(CKD-EPI)，eGFR < 65 mL/min/1.73 m2
4. 先前腎移植或目前接受血液透析或腹膜透析
5. B 型肝炎表面抗原(HBsAg)和 B 型肝炎核心抗體(anti-HBc)、C 型肝炎抗體(HCAb)或人類免疫缺乏病毒(HIV)之病史，或 SV2 時血清學檢測為陽性。先前因接種疫苗而僅B型肝炎表面抗體(anti-HBs)為陽性者可納入。根據與試驗委託者之醫療監測員的討論結果，可考慮讓僅抗HBc抗體陽性者一併進行抗病毒預防治療。
6. 肝臟疾病佐證，以天門冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)或膽紅素> 2.0 倍機構正常值上限(ULN)判定
7. 罹患凝血疾病者，或需要使用抗凝血劑或血小板凝集抑制劑(即：抗血小板藥物)且在心臟切片之前不能安全地中止該藥物者
8. 在 SV2 時，凝血酵素原時間(PT)或部分凝血活酵素原時間(APTT) > 1.5 倍機構 ULN
9. 重度肺病(如：FEV1 < 預測之 50%的病史)
10. 糖尿病且血糖控制不佳(例如前 12 個月 HgbA1C > 9%)
11. 第1天前的過去 12 個月內有中風或短暫性腦缺血發作病史、出現其他血栓相關的其他症狀(與 FD 無關)或其他重大血栓疾病或血栓栓塞疾病病史(如：肺栓塞)
12. 與非典型溶血性尿毒症候群(aHUS；如果先前已由CLIA認證的實驗室進行基因定型並具相關紀錄，則不需重複檢測)易感性增加相關的基因(即CFH、CFI、MCP、C3、CFB或THBD)突變攜帶者；或有罹患尿毒症候群(HUS)或任何自體免疫疾病的病史或證據，無論篩選時疾病的活動性如何
13. 有全身性皮質類固醇療法或免疫抑制療法之禁忌症
對 rituximab、sirolimus或eculizumab過敏或有禁忌症，無法停用或顯著降低其減少或增加 sirolimus 濃度的強效 CYP3A4/P-gp 誘導劑或強效CYP3A4/P-gp 抑制劑之劑量，或接受器官移植
14. 慢性類固醇使用，定義為過去 12 個月內口服皮質類固醇≥ 3 個月。
15. 無法或不願意進行心臟磁振造影(CMR)
16. 第1天前 6 個月內符合 NYHA 功能分類 III/IV 之中重度至重度心血管疾病，包括：不穩定型心絞痛、心肌梗塞、因心絞痛或心臟衰竭症狀而有顯著活動限制、CMR 上顯示中度至重度纖維化、心肌炎或試驗主持人認為顯著之心律不整。若有心肌炎病史，必須經由 CMR 確認其已緩解。
17. 未獲控制的高血壓(定義為儘管使用≥ 3 種抗高血壓藥物，收縮壓仍 ≥ 150 mm Hg)
18. SV2 時 ECHO 顯示左心室射出分率 < 45%
19. 目前正接受試驗藥物、器材或療法治療，或在SV2之前 28 天內(或 5 個半衰期內，以時間較長者為準)接受過最後一劑試驗藥物
20. 曾經接受基因療法
21. 對 ERT 出現輸注相關反應 ≥ 第 3 級(CTCAE 第 5.0 版)的病史或任何導致ERT 中止的不良反應；或已知對 4D-310 中包含的任何成分有嚴重過敏反應
22. 2 年內的癌症病史(例外包括非黑色素瘤皮膚癌、原位黑色素瘤完全切除、局限性前列腺癌並以接受治癒目的治療)
23. 出現併存疾病或其他情有可原的情況而可能限制試驗規定之遵從性；BMI ≥35 的肥胖；或試驗主持人評估可能置受試者於無法接受的風險中或混淆結果解讀
24. 若為 WOCBP：處於懷孕或哺乳狀態
25. 血漿中替代補體途徑的活化證據(經Wieslab測定法測量)
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
12 人
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全球人數
18 人
