復發性子宮頸癌（第二線）

主要目的 • 目的為評估在第一線治療後惡化的復發性／持續／轉移性子宮頸癌女性中以 AGEN2034（抗 PD-1）併用安慰劑（治療組 1 – 單一療法）或併用 AGEN1884（抗 CTLA4）（治療組 2 – 合併療法）治療的客觀反應率（ORR），定義為出現完全反應（CR）或部分反應（PR）的患者，其最佳整體反應（BOR）與意向治療（ITT）的患者之二項式比例。獨立放射學審查委員會（IRRC）將根據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版（RECIST 1.1）的反應評估標準確定 BOR。

Solution for IV infusion preparation
Solution for IV infusion preparation

AGEN1884
AGEN2034

Solution for IV infusion preparation
Solution for IV infusion preparation

Vial
Vial

主要評估指標：
每個治療組的 ORR 將被量化，成為 ITT 分析集中出現 CR 或 PR 的 BOR 的患者的二項式比例。
次要評估指標：
• 兩個治療組根據 NCI-CTCAE v5 的治療引發 AE（TEAE）、化驗異常的頻率、嚴重程度和持續時間。
• 由 IRRC 和試驗主持人根據 RECIST 1.1 確定的 DOR，定義為從首次觀察到的反應至首次觀察到記錄的疾病惡化（或最後一次腫瘤評估後 12 週內死亡）的時間。在分析截止日沒有事件的患者，將設限於最後一次腫瘤評估日。還有 SD、穩定疾病持續時間和 DCR。DCR 將包括出現 CR、PR 和 SD 的 BOR 至少 12 週的患者。
• PFS 是由 IRRC 和試驗主持人根據 RECIST 1.1 ，定義為從首次治療給藥至首次觀察到記錄的疾病惡化（或最後一次腫瘤評估後 12 週內死亡）的時間。在分析截止日沒有事件的患者，將設限於最後一次腫瘤評估日。
• 由試驗主持人根據 iRECIST 定義確定惡化的時間
• OS 時間中位數，定義為從首次試驗治療給藥至任何原因死亡的時間。對於在試驗分析資料截止時間仍然存活的患者，或已經失聯的患者，其設限存活為患者最後記錄的已知存活日期，即截至分析截止日期。
• 抗藥抗體（ADA）與 AGEN2034 及 AGEN1884 PK 暴露指標的相關性。
• PK 參數可能包括但不限於，穩定狀態下觀察到的最高濃度（Cmax-ss）、穩定狀態下觀察到的最低濃度（Cmin-ss）、穩定狀態下時間 t1 到 t2 的藥物濃度 – 時間曲線下面積（AUC(τ1-τ2)-ss）、從零到時間 t 藥物的濃度 – 時間曲線下面積（AUC(0-t)）、從零到無限時間藥物濃度 – 時間曲線下面積（AUC(0-∞)）、到達藥物最高濃度的時間（tmax）、終端處置率常數（λz）、終端消除半衰期（t1/2）、全身清除率（CL）和分布體積（Vd）
• FACT Cx 和 BPI 的患者 報告結果的總分數從基準期之變化

納入條件：
納入試驗必須符合以下所有納入條件，將不允許例外個案：
1. 自願同意參與並提供書面知情同意。（可選擇是否參與藥物基因體學檢測）
2. 年齡 ≥18 歲
3. 診斷：
a. 患有（1）子宮頸鱗狀細胞癌、腺鱗狀癌或腺癌的組織學或細胞學確診，及（2）納入時有轉移性、局部晚期和／或無法切除的疾病。必須提交病理報告做為原始原發腫瘤的組織學確認。
注意： 以下子宮頸腫瘤不符合資格：微偏腺癌、胃型腺癌、透明細胞癌和中腎癌。
b. 患有晚期（復發、無法切除的或轉移性）子宮頸癌在含鉑治療（第一線）後復發；
4. 可測量的疾病
a. 經試驗主持人評估和獨立的中央放射學審查，根據 RECIST 第 1.1 版，在造影上有可測量的疾病。
注意：在基期時沒有中央確認的可測量疾病之患者將不符合參與本試驗的條件。
注意：根據 RECIST 第 1.1 版的定義，患者必須有最少 1 個「目標病灶」用於評估反應。除非記錄之前放射治療區域內的腫瘤惡化，否則會被指定為「非目標」病灶，或者在完成放射治療後最少 90 天取得組織切片以確認腫瘤持續出現。
5. 預期壽命最少 3 個月，以及美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態為 0 或 1。
6. 依據以下實驗室數值顯示具有足夠的器官功能：
a. 由絕對嗜中性白血球計數≥ 1.5 x 109/L、血小板計數≥ 100 x 109/L、血紅素≥ 8 g/dL（第一劑用藥後 1 週內沒有輸血）定義足夠的血液功能。
b. 基於總膽紅素濃度 ≤1.5 倍機構正常值上限（IULN）、天門冬胺酸轉胺酶濃度 ≤ 2.5 x IULN、丙胺酸轉胺酶濃度 ≤ 2.5 x IULN、鹼性磷酸酶 ≤ 2.5 IULN 和白蛋白 ≥3.0 mg/dL 的足夠的肝功能。
c. 足夠的腎功能定義為肌酸酐 ≤ 1.5 倍正常值上限（ULN）或者根據機構標準測量或計算的肌酸酐清除率 ≥ 40 mL/分鐘。應記錄評估方法。
7. 之前沒有其他原發性惡性腫瘤病史，除了：
a. 在第一劑試驗藥物之前 ≥ 3年以治愈性目的治療之惡性腫瘤，且無已知活動性疾病，並且復發風險低。
b. 充分治療的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣，且無證據顯示患有該疾病和淺表性膀胱癌。
8. 患者必須提供充足和足夠的福馬林固定、石蠟包埋（FFPE）腫瘤組織檢體，最好是在診斷為晚期或轉移性疾病時或之後收集的腫瘤病灶的最近期組織切片，而且並非位於之前放射治療區域內。建檔腫瘤組織的 FFPE 塊必須 ≤ 3 年。如果沒有可用的腫瘤組織，則需要進行新的組織切片。
注意：必須以核心組織切片或切除式組織切片或手術切除取得組織（第 7.2.3.1 節）。
9. 在篩選時（在第一劑研究藥物的 72 小時內），患者無論是否有生育能力，血清驗孕必須呈陰性。沒有生育能力定義為（醫療原因除外）：
a. ≥45 歲且停經超過 1 年；
b. 沒有接受過子宮切除術和卵巢切除術而停經 ≥ 2 年，而且在試驗前（篩選）評估時濾泡刺激激素數值在停經後範圍內；
c. 曾經接受子宮切除術、卵巢切除術或輸卵管結紮術。
d. 確定進行骨盆子宮頸癌放射治療。
10. 如果有生育能力，女性患者必須願意在整個研究期間（從篩選診視開始直到最後一劑研究治療後 120 天）使用 2 種適當的屏障法。
注意：若禁慾是患者平常採取而且偏好的避孕措施時，則為可接受的屏障法。
11. 願意而且能夠遵守計畫書要求。

排除條件
必須排除患者參與試驗，如果患者：
1. 目前正在參與和正在接受研究治療，或在第一劑治療 4 週內曾經參與試驗藥物的研究，並接受研究治療或使用過試驗裝置。
2. 在第一劑研究藥物前的排空期不足之定義為：
a. 第一劑用藥前 3 週內曾經接受全身細胞毒性化療或生物療法，
b. 第一劑用藥前 3 週內曾經接受放射治療，或
c. 第一劑用藥前 4 週內曾經進行重大手術。
3. 曾經接受以下治療：
a. 任何抗體／藥物標靶 T 細胞共同調節蛋白（免疫檢查點），例如抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 抗體
b. 使用超過一種全身性抗癌方案，以治療晚期（復發、無法切除的、持續性、或轉移）子宮頸癌的患者，則可考慮加入研究。
4. 出現與之前治療相關的持久毒性，根據美國國家癌症研究所不良事件常用術語標準第 5.0 版（NCI-CTCAE）定義嚴重程度為 >1 級。
注意： 可以接受 ≤2 級的感覺神經病變或禿頭。
5. 預期在試驗期間需要任何其他形式的全身或局部抗腫瘤療法（包括以另一種藥劑進行維持治療、放射治療和／或手術切除）。
6. 已知對全人化單株抗體的嚴重過敏反應（NCI-CTCAE ≥3 級），任何急性過敏史或未受控制的氣喘。
7. 在第一劑試驗治療前 ≤ 7 天內曾經接受全身皮質類固醇療法，或正在接受任何其他形式的全身免疫抑制藥物（允許研究中用於管理免疫相關不良事件（AE）的皮質類固醇，和／或使用靜脈給予（IV）顯影劑前用藥預防過敏／反應）。正在接受每日皮質類固醇補充治療的患者除外。允許的補充治療例子，包括每日劑量最多 5 mg 的 prednisone 或等效的 hydrocortisone 劑量。
8. 在篩選期間取得的基準期腦部影像，或取得同意前確定患有中樞神經系統（CNS）腫瘤、轉移和／或癌性腦膜炎。
注意：已經接受治療的腦轉移患者可能能夠參與，只要在篩選時顯示天幕上病灶狀態穩定（基於相隔 ≥4 週進行的 2 組腦部影像，並且在腦轉移治療後取得）。此外，由於腦轉移或其治療而產生的任何神經系統症狀必須已緩解或降到最低，而且預期是治療病灶的後遺症。對於接受類固醇做為腦轉移治療的一部分的患者，必須在第一劑研究藥物前 ≥7 天停用類固醇。
9. 目前或曾經患有自體免疫疾病，而且在試驗治療開始前 2 年內需要接受免疫抑制全身治療（即使用疾病調節劑、皮質類固醇或免疫抑制藥物）。補充療法（腎上腺或腦垂體功能不全的甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇補充治療）並非一種免疫抑制全身治療。
注意：患有一型糖尿病、白斑症、乾癬、甲狀腺機能減退或甲狀腺機能亢進，且無需免疫抑制治療的患者符合資格。
10. 曾經進行異體組織／實體器官移植。
11. 患有或曾經患有間質性肺病（ILD）或曾經患有肺炎並需要口服或靜脈輸注皮質類固醇。
12. 因活動性感染而需要進行靜脈（IV）全身治療。
13. 已知人類免疫缺乏病毒（HIV）（HIV 1/2 抗體）感染史。
14. 已知 B 型肝炎（HBV）、C 型肝炎（HCV）或結核病活動性感染。活動性 B 型肝炎之定義為已知的 HBsAg 陽性結果。活動性 C 型肝炎之定義為已知 C 型肝炎抗體結果為陽性），且已知 HCV 核糖核酸（RNA）定量結果超過檢測法的最低檢測濃度。
15. 患有臨床上顯著（即活動性）的心血管疾病：納入後 6 個月內腦血管意外／中風或心肌梗塞、不穩定型心絞痛、充血性心臟衰竭（紐約心臟協會 ≥II 級），或需要介入的嚴重不受控制心律不整。
16. 試驗主持人認為，患者之前或目前的任何疾病、治療或實驗室異常可能混淆試驗結果、影響患者參與完整的試驗，或不符合患者參與試驗的最佳利益。
17. 已知患有精神疾病或物質濫用，可能會干擾試驗要求的配合。
18. 在簽署知情同意書時，經常濫用任何非法藥物（包括「娛樂用途」）或最近（過去一年內）物質濫用（包括酒精）的病史。藥用大麻不屬於「非法」，並允許在納入前和納入期間使用。
19. 無法律行為能力或限制法律行為能力。
20. 從篩選診視開始直到最後一劑 AGEN2034 和／或 AGEN1884 後 120 天，正在懷孕、親餵母乳，或在試驗預計期間內希望懷孕者。

納入條件：
納入試驗必須符合以下所有納入條件，將不允許例外個案：
1. 自願同意參與並提供書面知情同意。（可選擇是否參與藥物基因體學檢測）
2. 年齡 ≥18 歲
3. 診斷：
a. 患有（1）子宮頸鱗狀細胞癌、腺鱗狀癌或腺癌的組織學或細胞學確診，及（2）納入時有轉移性、局部晚期和／或無法切除的疾病。必須提交病理報告做為原始原發腫瘤的組織學確認。
注意： 以下子宮頸腫瘤不符合資格：微偏腺癌、胃型腺癌、透明細胞癌和中腎癌。
b. 患有晚期（復發、無法切除的或轉移性）子宮頸癌在含鉑治療（第一線）後復發；
4. 可測量的疾病
a. 經試驗主持人評估和獨立的中央放射學審查，根據 RECIST 第 1.1 版，在造影上有可測量的疾病。
注意：在基期時沒有中央確認的可測量疾病之患者將不符合參與本試驗的條件。
注意：根據 RECIST 第 1.1 版的定義，患者必須有最少 1 個「目標病灶」用於評估反應。除非記錄之前放射治療區域內的腫瘤惡化，否則會被指定為「非目標」病灶，或者在完成放射治療後最少 90 天取得組織切片以確認腫瘤持續出現。
5. 預期壽命最少 3 個月，以及美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態為 0 或 1。
6. 依據以下實驗室數值顯示具有足夠的器官功能：
a. 由絕對嗜中性白血球計數≥ 1.5 x 109/L、血小板計數≥ 100 x 109/L、血紅素≥ 8 g/dL（第一劑用藥後 1 週內沒有輸血）定義足夠的血液功能。
b. 基於總膽紅素濃度 ≤1.5 倍機構正常值上限（IULN）、天門冬胺酸轉胺酶濃度 ≤ 2.5 x IULN、丙胺酸轉胺酶濃度 ≤ 2.5 x IULN、鹼性磷酸酶 ≤ 2.5 IULN 和白蛋白 ≥3.0 mg/dL 的足夠的肝功能。
c. 足夠的腎功能定義為肌酸酐 ≤ 1.5 倍正常值上限（ULN）或者根據機構標準測量或計算的肌酸酐清除率 ≥ 40 mL/分鐘。應記錄評估方法。
7. 之前沒有其他原發性惡性腫瘤病史，除了：
a. 在第一劑試驗藥物之前 ≥ 3年以治愈性目的治療之惡性腫瘤，且無已知活動性疾病，並且復發風險低。
b. 充分治療的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣，且無證據顯示患有該疾病和淺表性膀胱癌。
8. 患者必須提供充足和足夠的福馬林固定、石蠟包埋（FFPE）腫瘤組織檢體，最好是在診斷為晚期或轉移性疾病時或之後收集的腫瘤病灶的最近期組織切片，而且並非位於之前放射治療區域內。建檔腫瘤組織的 FFPE 塊必須 ≤ 3 年。如果沒有可用的腫瘤組織，則需要進行新的組織切片。
注意：必須以核心組織切片或切除式組織切片或手術切除取得組織（第 7.2.3.1 節）。
9. 在篩選時（在第一劑研究藥物的 72 小時內），患者無論是否有生育能力，血清驗孕必須呈陰性。沒有生育能力定義為（醫療原因除外）：
a. ≥45 歲且停經超過 1 年；
b. 沒有接受過子宮切除術和卵巢切除術而停經 ≥ 2 年，而且在試驗前（篩選）評估時濾泡刺激激素數值在停經後範圍內；
c. 曾經接受子宮切除術、卵巢切除術或輸卵管結紮術。
d. 確定進行骨盆子宮頸癌放射治療。
10. 如果有生育能力，女性患者必須願意在整個研究期間（從篩選診視開始直到最後一劑研究治療後 120 天）使用 2 種適當的屏障法。
注意：若禁慾是患者平常採取而且偏好的避孕措施時，則為可接受的屏障法。
11. 願意而且能夠遵守計畫書要求。

排除條件
必須排除患者參與試驗，如果患者：
1. 目前正在參與和正在接受研究治療，或在第一劑治療 4 週內曾經參與試驗藥物的研究，並接受研究治療或使用過試驗裝置。
2. 在第一劑研究藥物前的排空期不足之定義為：
a. 第一劑用藥前 3 週內曾經接受全身細胞毒性化療或生物療法，
b. 第一劑用藥前 3 週內曾經接受放射治療，或
c. 第一劑用藥前 4 週內曾經進行重大手術。
3. 曾經接受以下治療：
a. 任何抗體／藥物標靶 T 細胞共同調節蛋白（免疫檢查點），例如抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 抗體
b. 使用超過一種全身性抗癌方案，以治療晚期（復發、無法切除的、持續性、或轉移）子宮頸癌的患者，則可考慮加入研究。
4. 出現與之前治療相關的持久毒性，根據美國國家癌症研究所不良事件常用術語標準第 5.0 版（NCI-CTCAE）定義嚴重程度為 >1 級。
注意： 可以接受 ≤2 級的感覺神經病變或禿頭。
5. 預期在試驗期間需要任何其他形式的全身或局部抗腫瘤療法（包括以另一種藥劑進行維持治療、放射治療和／或手術切除）。
6. 已知對全人化單株抗體的嚴重過敏反應（NCI-CTCAE ≥3 級），任何急性過敏史或未受控制的氣喘。
7. 在第一劑試驗治療前 ≤ 7 天內曾經接受全身皮質類固醇療法，或正在接受任何其他形式的全身免疫抑制藥物（允許研究中用於管理免疫相關不良事件（AE）的皮質類固醇，和／或使用靜脈給予（IV）顯影劑前用藥預防過敏／反應）。正在接受每日皮質類固醇補充治療的患者除外。允許的補充治療例子，包括每日劑量最多 5 mg 的 prednisone 或等效的 hydrocortisone 劑量。
8. 在篩選期間取得的基準期腦部影像，或取得同意前確定患有中樞神經系統（CNS）腫瘤、轉移和／或癌性腦膜炎。
注意：已經接受治療的腦轉移患者可能能夠參與，只要在篩選時顯示天幕上病灶狀態穩定（基於相隔 ≥4 週進行的 2 組腦部影像，並且在腦轉移治療後取得）。此外，由於腦轉移或其治療而產生的任何神經系統症狀必須已緩解或降到最低，而且預期是治療病灶的後遺症。對於接受類固醇做為腦轉移治療的一部分的患者，必須在第一劑研究藥物前 ≥7 天停用類固醇。
9. 目前或曾經患有自體免疫疾病，而且在試驗治療開始前 2 年內需要接受免疫抑制全身治療（即使用疾病調節劑、皮質類固醇或免疫抑制藥物）。補充療法（腎上腺或腦垂體功能不全的甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇補充治療）並非一種免疫抑制全身治療。
注意：患有一型糖尿病、白斑症、乾癬、甲狀腺機能減退或甲狀腺機能亢進，且無需免疫抑制治療的患者符合資格。
10. 曾經進行異體組織／實體器官移植。
11. 患有或曾經患有間質性肺病（ILD）或曾經患有肺炎並需要口服或靜脈輸注皮質類固醇。
12. 因活動性感染而需要進行靜脈（IV）全身治療。
13. 已知人類免疫缺乏病毒（HIV）（HIV 1/2 抗體）感染史。
14. 已知 B 型肝炎（HBV）、C 型肝炎（HCV）或結核病活動性感染。活動性 B 型肝炎之定義為已知的 HBsAg 陽性結果。活動性 C 型肝炎之定義為已知 C 型肝炎抗體結果為陽性），且已知 HCV 核糖核酸（RNA）定量結果超過檢測法的最低檢測濃度。
15. 患有臨床上顯著（即活動性）的心血管疾病：納入後 6 個月內腦血管意外／中風或心肌梗塞、不穩定型心絞痛、充血性心臟衰竭（紐約心臟協會 ≥II 級），或需要介入的嚴重不受控制心律不整。
16. 試驗主持人認為，患者之前或目前的任何疾病、治療或實驗室異常可能混淆試驗結果、影響患者參與完整的試驗，或不符合患者參與試驗的最佳利益。
17. 已知患有精神疾病或物質濫用，可能會干擾試驗要求的配合。
18. 在簽署知情同意書時，經常濫用任何非法藥物（包括「娛樂用途」）或最近（過去一年內）物質濫用（包括酒精）的病史。藥用大麻不屬於「非法」，並允許在納入前和納入期間使用。
19. 無法律行為能力或限制法律行為能力。
20. 從篩選診視開始直到最後一劑 AGEN2034 和／或 AGEN1884 後 120 天，正在懷孕、親餵母乳，或在試驗預計期間內希望懷孕者。