計劃書編號MK-3475-859
試驗已結束
2018-10-01 - 2024-08-31
Phase III
終止收納4
ICD-10C16.9
胃惡性腫瘤
ICD-10C7A.092
胃惡性類癌
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9151.9
胃惡性腫瘤
針對HER2陰性、先前未接受治療、無法切除或轉移性胃腺癌或胃食道交界處腺癌患者，比較pembrolizumab (MK-3475)併用化療與安慰劑併用化療作為第一線治療之第三期、隨機分組、雙盲臨床試驗(KEYNOTE-859)
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試驗申請者
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
適應症
HER2陰性、先前未接受治療、無法切除或轉移性胃腺癌或胃食道交界處腺癌
試驗目的
1. 目的：比較受試者在接受pembrolizumab相較於安慰劑且分別併用化療後的整體存活期(overall survival，OS)。
2. 比較由盲性獨立中央審查小組(blinded independent central review，BICR)根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST 1.1)所評估在接受pembrolizumab相較於安慰劑且分別併用化療後的無惡化存活期(progression-free survival，PFS)。
次要試驗目的 :
1. 比較由BICR根據RECIST 1.1所評估在接受pembrolizumab相較於安慰劑且分別併用化療後的客觀反應率(objective response，ORR)。
2. 對於所有的受試者與腫瘤為PD-L1陽性(CPS>=1)的受試者，比較由BICR根據RECIST 1.1所評估在接受pembrolizumab相較於安慰劑且分別併用化療後的反應持續時間(duration of response，DOR)。
3. 評估pembrolizumab併用化療相較於安慰劑併用化療的安全性與耐受性。
藥品名稱
注射劑
主成份
Pembrolizumab
劑型
270
劑量
100mg/4mL
評估指標
主要評估指標：
整體存活期(OS)：從隨機分組起至因任何原因死亡為止的時間
無惡化之存活時間(PFS)：從隨機分組起至首次經證實疾病惡化或因任何原因死亡為止的時間，視何者先發生。
次要評估指標
客觀反應(OR)：完全緩解(CR)或部分緩解(PR)
反應持續時間(DOR)：從首次出現緩解(CR或PR)起至隨後疾病惡化或任何原因死亡為止的時間，視何者先發生。
不良事件(AE)
因不良事件導致停止使用試驗治療
整體存活期(OS)：從隨機分組起至因任何原因死亡為止的時間
無惡化之存活時間(PFS)：從隨機分組起至首次經證實疾病惡化或因任何原因死亡為止的時間，視何者先發生。
次要評估指標
客觀反應(OR)：完全緩解(CR)或部分緩解(PR)
反應持續時間(DOR)：從首次出現緩解(CR或PR)起至隨後疾病惡化或任何原因死亡為止的時間，視何者先發生。
不良事件(AE)
因不良事件導致停止使用試驗治療
主要納入條件
納入條件
受試者須符合下列所有條件，才具有參加本試驗資格：
1. 經組織學或細胞學檢查確診罹患有局部晚期、無法切除或轉移性胃腺癌或胃食道交接處(GEJ)腺癌，且有已知的細胞程式死亡-配體1(PD-L1)表現狀態。
2. 有第二型人類上皮生長因子接受體 (HER2)陰性的癌症。
HER2陰性的定義為：免疫組織化學染色(IHC) (0或1+)或螢光原位雜交(FISH)陰性(HER2：CEP17比值＜2，平均HER2拷貝數＜ 4.0信號/細胞)。FISH可用根據當地機構準則可接受的原位雜交(ISH)方法取代(例如DISH)。
3. 為男性或女性。
4. 簽署受試者同意書時年滿18歲(或依當地法規規定可接受的年齡，以較大者為準)。台灣法定成年人須年滿20歲。
5. 男性受試者必須同意在治療期期間及接受最後一劑化療藥物後180天內，或接受最後一劑pembrolizumab後120天內(視何者較久)， 採用本試驗計畫書附錄5中詳述的避孕措施，且在此段期間內不可捐贈精子。
6. 女性受試者需沒有懷孕、沒有正在哺乳且至少符合一項下列條件，始具有參加試驗資格：
a. 不屬於附錄5所定義之具有生育能力的女性(woman of childbearing potential，WOCBP)。
或
b. 具有生育能力的女性(WOCBP)同意在治療期期間及接受最後一劑化療藥物後180天內，或接受最後一劑pembrolizumab後120天內(視何者較久)，遵從附錄5中的避孕指引。
7. 受試者(或法定代理人，若適用)提供參加本試驗的書面知情同意。受試者也可提供參加未來生物醫學研究知情同意。然而，受試者可以只參加主試驗，而不參加未來生物醫學研究。
8. 試驗醫師依據RECIST 1.1評估判定有可測量之病灶。若證實位於先前放射治療區域的病灶已疾病惡化，即視為可測量的病灶。
註：在整個試驗期間，皆應使用完全相同的影像擷取與處理參數。
9. 已提供先前未曾接受過放射線照射之腫瘤病灶的庫存腫瘤組織檢體或新採集的粗針或切除性切片檢體。以福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的組織塊較切片玻片為佳。新採集的切片檢體較庫存組織為佳。
註：若送交未染色切片玻片，檢測實驗室應在切片玻片製作當日起14天內收到新切的切片玻片(有關送交腫瘤組織詳細說明，請參閱程序手冊)。
10. 已提供足以進行PD-L1生物標記分析的腫瘤組織檢體。註：隨機分組前，必須取得腫瘤PD-L1的表現狀態。
11. 已提供用於進行微衛星不穩定性(MSI)生物標記分析的腫瘤組織檢體。
12. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1分(在試驗治療開始前3天內)(請參閱附錄9)。
13. 具有適當器官功能。檢體必須在試驗治療開始前10天內採集。
受試者須符合下列所有條件，才具有參加本試驗資格：
1. 經組織學或細胞學檢查確診罹患有局部晚期、無法切除或轉移性胃腺癌或胃食道交接處(GEJ)腺癌，且有已知的細胞程式死亡-配體1(PD-L1)表現狀態。
2. 有第二型人類上皮生長因子接受體 (HER2)陰性的癌症。
HER2陰性的定義為：免疫組織化學染色(IHC) (0或1+)或螢光原位雜交(FISH)陰性(HER2：CEP17比值＜2，平均HER2拷貝數＜ 4.0信號/細胞)。FISH可用根據當地機構準則可接受的原位雜交(ISH)方法取代(例如DISH)。
3. 為男性或女性。
4. 簽署受試者同意書時年滿18歲(或依當地法規規定可接受的年齡，以較大者為準)。台灣法定成年人須年滿20歲。
5. 男性受試者必須同意在治療期期間及接受最後一劑化療藥物後180天內，或接受最後一劑pembrolizumab後120天內(視何者較久)， 採用本試驗計畫書附錄5中詳述的避孕措施，且在此段期間內不可捐贈精子。
6. 女性受試者需沒有懷孕、沒有正在哺乳且至少符合一項下列條件，始具有參加試驗資格：
a. 不屬於附錄5所定義之具有生育能力的女性(woman of childbearing potential，WOCBP)。
或
b. 具有生育能力的女性(WOCBP)同意在治療期期間及接受最後一劑化療藥物後180天內，或接受最後一劑pembrolizumab後120天內(視何者較久)，遵從附錄5中的避孕指引。
7. 受試者(或法定代理人，若適用)提供參加本試驗的書面知情同意。受試者也可提供參加未來生物醫學研究知情同意。然而，受試者可以只參加主試驗，而不參加未來生物醫學研究。
8. 試驗醫師依據RECIST 1.1評估判定有可測量之病灶。若證實位於先前放射治療區域的病灶已疾病惡化，即視為可測量的病灶。
註：在整個試驗期間，皆應使用完全相同的影像擷取與處理參數。
9. 已提供先前未曾接受過放射線照射之腫瘤病灶的庫存腫瘤組織檢體或新採集的粗針或切除性切片檢體。以福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的組織塊較切片玻片為佳。新採集的切片檢體較庫存組織為佳。
註：若送交未染色切片玻片，檢測實驗室應在切片玻片製作當日起14天內收到新切的切片玻片(有關送交腫瘤組織詳細說明，請參閱程序手冊)。
10. 已提供足以進行PD-L1生物標記分析的腫瘤組織檢體。註：隨機分組前，必須取得腫瘤PD-L1的表現狀態。
11. 已提供用於進行微衛星不穩定性(MSI)生物標記分析的腫瘤組織檢體。
12. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1分(在試驗治療開始前3天內)(請參閱附錄9)。
13. 具有適當器官功能。檢體必須在試驗治療開始前10天內採集。
主要排除條件
排除條件
受試者若符合下列任一條件，則不可參加本試驗：
1. 患有鱗狀細胞或未分化胃癌。
2. 隨機分組前28天內曾接受重大手術、切片手術或有重大創傷，或預期在試驗治療期間需要接受重大手術。
註：若受試者曾接受重大手術，必須在開始試驗治療前已從其治療所造成的毒性和／或併發症中充分復原。
3. 已有大於第一級周邊神經病變。
4. 具有生育能力的女性(WOCBP)在隨機分組或治療分配前24小時內(尿液)或72小時內(血清)進行之尿液懷孕檢測呈現陽性(請參閱附錄5)。若尿液檢測呈陽性或無法確認為陰性時，則必須進行血清懷孕檢測。
註：若接受第一劑試驗治療離懷孕篩檢的時間已超過72小時，則需另外再進行懷孕檢測(尿液或血清)，且結果必須為陰性，受試者方可開始接受試驗治療。
5. 先前曾接受局部晚期、無法切除或轉移性胃腺癌或胃食道交界處(GEJ)腺癌之治療。受試者可以是先前接受過前導性及/或輔助性治療者，只要該治療已在隨機分組至少6個月前完成即可。
6. 先前曾接受包含抗PD-1(細胞程式死亡蛋白-1)、抗PD-L1(細胞程式死亡-配體1)或抗PD-L2(細胞程式死亡-配體2)藥物，或含有直接針對其他刺激或共同抑制之T 細胞受體(例如：CTLA-4(細胞毒性T 淋巴球蛋白質-4)、OX-40(腫瘤壞死因子受體超級家族成員之一)、CD137 (腫瘤壞死因子受體超級家族成員之一)的藥物。
7. 在隨機分組前4週內曾接受全身性抗癌治療包括試驗藥物。
註：受試者必須已從先前治療所造成的所有不良事件恢復至≤第1級或基期狀態。
8. 在試驗治療開始前2週內曾接受放射治療。受試者必須已從所有與放射相關的毒性中恢復、無需使用皮質類固醇，且不曾出現放射性肺炎。對於非中樞神經系統(CNS)疾病進行緩和性放射治療(≤2週的放射治療)可允許週的洗除期。
9. 在第一劑試驗治療前30天內曾接受活體疫苗。注射不活化疫苗是允許的。
註：在特定國家任何獲得許可的COVID-19疫苗 (包括用於緊急使用) ，只要其是mRNA疫苗、腺病毒疫苗或不活化疫苗，本試驗允許使用。它們將作為其他合併療法進行治療。 不允許使用試驗用疫苗 (即未獲得許可或批准用於緊急使用的疫苗)。
10. 目前正參加或在第一劑試驗治療前4週內曾參加其他試驗藥物的試驗，或曾使用試驗中的醫療器材。
註：已進入研究試驗追蹤期的受試者，只要與之前最後一劑試驗藥物的時間相距已達4週，則可參與試驗。
11. 接受第一劑試驗治療前7天內，經診斷為免疫不全或正接受長期全身性類固醇療法(每天使用超過prednisone 10 mg之同等劑量)或任何其他形式的免疫抑制療法。
12. 過去5年內已知罹患其他正處於惡化或需要積極治療的惡性腫瘤。
註：不排除患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、或原位癌(例：乳腺癌、子宮頸原位癌)，且已接受可能治癒之治療的受試者。
13. 已知患有活動性中樞神經系統轉移及/或癌性腦膜炎。先前因腦轉移而接受治療的受試者若經至少4週後重做造影認定放射學上為穩定(如沒有顯示惡化的證據)(注意：該次重做之造影應於試驗篩選期間內進行)、臨床狀況穩定，且在接受第一劑試驗治療前至少14天內不需要類固醇治療，則可參與試驗。
14. 已知對pembrolizumab及／或任何其賦形劑嚴重過敏(≥第3級)。
15. 患有活動性自體免疫疾病且在過去2年內需要接受全身性治療(即使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制劑)。補充療法(例如，甲狀腺素、胰島素或生理皮質類固醇補充療法以治療腎上腺或腦下垂體功能不足)不視為全身性治療，可允許使用。
16. 曾有需要接受類固醇治療的(非感染性)肺炎/間質性肺病病史或目前罹患肺炎/間質性肺病。
17. 患有需要接受全身性治療的活動性感染。
18. 已知有感染過人類免疫缺乏病毒(HIV)。
註：除非當地衛生主管機關要求，否則無需進行HIV檢測。
19. 已知有B型肝炎病史(其定義為B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性)或已知有活動性C型肝炎病毒(其定義為可測得HCV RNA [定性])感染。
註：除非當地衛生主管機關要求，否則無需進行B型肝炎與C型肝炎檢測。
20. 已知有活動性肺結核(TB；結核桿菌)病史。
21. 經試驗主持人判定有任何證據顯示曾經或現有任何症狀（如已知缺乏酵素二氫嘧啶脫氫酶[dihydropyrimidine dehydrogenase]）、治療或實驗室檢驗結果異常，可能會干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗、或參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
22. 低血鉀症的受試者（血清鉀低於正常值下限）。
23. 低血鎂症的受試者（血清鎂低於正常值下限）。
24. 低血鈣症的受試者者（血清鈣低於正常值下限）。
25. 已知患有可能會妨礙受試者配合試驗要求之能力的精神疾病或物質濫用疾病。
26. 正在懷孕或哺乳，或準備在試驗的預計期間內懷孕或讓配偶受孕(從篩選回診開始至最後一劑化療藥物後180天內或至最後一劑pembrolizumab後120天內，視何者較久)。
27. 曾接受異體組織／實體器官移植。
28. 對任何試驗化療藥物（包括但不限於輸注5-fluorouracil或口服capecitabine）和/或其任何賦形劑具有已知的嚴重超敏反應（≥3級）。
29. 聽力損失等級≥2。
註：對於服用Cisplatin的受試者。
受試者若符合下列任一條件，則不可參加本試驗：
1. 患有鱗狀細胞或未分化胃癌。
2. 隨機分組前28天內曾接受重大手術、切片手術或有重大創傷，或預期在試驗治療期間需要接受重大手術。
註：若受試者曾接受重大手術，必須在開始試驗治療前已從其治療所造成的毒性和／或併發症中充分復原。
3. 已有大於第一級周邊神經病變。
4. 具有生育能力的女性(WOCBP)在隨機分組或治療分配前24小時內(尿液)或72小時內(血清)進行之尿液懷孕檢測呈現陽性(請參閱附錄5)。若尿液檢測呈陽性或無法確認為陰性時，則必須進行血清懷孕檢測。
註：若接受第一劑試驗治療離懷孕篩檢的時間已超過72小時，則需另外再進行懷孕檢測(尿液或血清)，且結果必須為陰性，受試者方可開始接受試驗治療。
5. 先前曾接受局部晚期、無法切除或轉移性胃腺癌或胃食道交界處(GEJ)腺癌之治療。受試者可以是先前接受過前導性及/或輔助性治療者，只要該治療已在隨機分組至少6個月前完成即可。
6. 先前曾接受包含抗PD-1(細胞程式死亡蛋白-1)、抗PD-L1(細胞程式死亡-配體1)或抗PD-L2(細胞程式死亡-配體2)藥物，或含有直接針對其他刺激或共同抑制之T 細胞受體(例如：CTLA-4(細胞毒性T 淋巴球蛋白質-4)、OX-40(腫瘤壞死因子受體超級家族成員之一)、CD137 (腫瘤壞死因子受體超級家族成員之一)的藥物。
7. 在隨機分組前4週內曾接受全身性抗癌治療包括試驗藥物。
註：受試者必須已從先前治療所造成的所有不良事件恢復至≤第1級或基期狀態。
8. 在試驗治療開始前2週內曾接受放射治療。受試者必須已從所有與放射相關的毒性中恢復、無需使用皮質類固醇，且不曾出現放射性肺炎。對於非中樞神經系統(CNS)疾病進行緩和性放射治療(≤2週的放射治療)可允許週的洗除期。
9. 在第一劑試驗治療前30天內曾接受活體疫苗。注射不活化疫苗是允許的。
註：在特定國家任何獲得許可的COVID-19疫苗 (包括用於緊急使用) ，只要其是mRNA疫苗、腺病毒疫苗或不活化疫苗，本試驗允許使用。它們將作為其他合併療法進行治療。 不允許使用試驗用疫苗 (即未獲得許可或批准用於緊急使用的疫苗)。
10. 目前正參加或在第一劑試驗治療前4週內曾參加其他試驗藥物的試驗，或曾使用試驗中的醫療器材。
註：已進入研究試驗追蹤期的受試者，只要與之前最後一劑試驗藥物的時間相距已達4週，則可參與試驗。
11. 接受第一劑試驗治療前7天內，經診斷為免疫不全或正接受長期全身性類固醇療法(每天使用超過prednisone 10 mg之同等劑量)或任何其他形式的免疫抑制療法。
12. 過去5年內已知罹患其他正處於惡化或需要積極治療的惡性腫瘤。
註：不排除患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、或原位癌(例：乳腺癌、子宮頸原位癌)，且已接受可能治癒之治療的受試者。
13. 已知患有活動性中樞神經系統轉移及/或癌性腦膜炎。先前因腦轉移而接受治療的受試者若經至少4週後重做造影認定放射學上為穩定(如沒有顯示惡化的證據)(注意：該次重做之造影應於試驗篩選期間內進行)、臨床狀況穩定，且在接受第一劑試驗治療前至少14天內不需要類固醇治療，則可參與試驗。
14. 已知對pembrolizumab及／或任何其賦形劑嚴重過敏(≥第3級)。
15. 患有活動性自體免疫疾病且在過去2年內需要接受全身性治療(即使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制劑)。補充療法(例如，甲狀腺素、胰島素或生理皮質類固醇補充療法以治療腎上腺或腦下垂體功能不足)不視為全身性治療，可允許使用。
16. 曾有需要接受類固醇治療的(非感染性)肺炎/間質性肺病病史或目前罹患肺炎/間質性肺病。
17. 患有需要接受全身性治療的活動性感染。
18. 已知有感染過人類免疫缺乏病毒(HIV)。
註：除非當地衛生主管機關要求，否則無需進行HIV檢測。
19. 已知有B型肝炎病史(其定義為B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性)或已知有活動性C型肝炎病毒(其定義為可測得HCV RNA [定性])感染。
註：除非當地衛生主管機關要求，否則無需進行B型肝炎與C型肝炎檢測。
20. 已知有活動性肺結核(TB；結核桿菌)病史。
21. 經試驗主持人判定有任何證據顯示曾經或現有任何症狀（如已知缺乏酵素二氫嘧啶脫氫酶[dihydropyrimidine dehydrogenase]）、治療或實驗室檢驗結果異常，可能會干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗、或參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
22. 低血鉀症的受試者（血清鉀低於正常值下限）。
23. 低血鎂症的受試者（血清鎂低於正常值下限）。
24. 低血鈣症的受試者者（血清鈣低於正常值下限）。
25. 已知患有可能會妨礙受試者配合試驗要求之能力的精神疾病或物質濫用疾病。
26. 正在懷孕或哺乳，或準備在試驗的預計期間內懷孕或讓配偶受孕(從篩選回診開始至最後一劑化療藥物後180天內或至最後一劑pembrolizumab後120天內，視何者較久)。
27. 曾接受異體組織／實體器官移植。
28. 對任何試驗化療藥物（包括但不限於輸注5-fluorouracil或口服capecitabine）和/或其任何賦形劑具有已知的嚴重超敏反應（≥3級）。
29. 聽力損失等級≥2。
註：對於服用Cisplatin的受試者。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
28 人
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全球人數
780 人
