RHEUMATOID ARTHRITIS

主要目的 • 針對經每週一次ETN 50 mg併用MTX (±其他DMARD)開放性治療達24週後，疾病達到低疾病活動度(LDA) (依據紅血球沉降速率之28處關節疾病活動度積分[DAS28-ESR] < 3.2)的中重度活動性RA受試者，在第52週比較合併每週一次ETN 50 mg與MTX (±其他DMARD)或單獨使用MTX (±其他DMARD)作為維持治療的效益。 次要目的 • 評估第1階段與第2階段所用治療藥物的臨床效益。 • 針對經每週一次ETN 50 mg併用MTX (±其他DMARD)開放性治療24週後達疾病緩解的受試者，在第52週評估疾病緩解(DAS28 < 2.6)的維持情況。 • 評估治療藥物在52週間對生活品質的改善程度與維持情況。 • 評估治療藥物在52週間對身體功能的改善程度與維持情況。 評估治療藥物在52週間的安全性概況。 探索性目的 • 以風濕病學臨床試驗結果評量(OMERACT)疾病復發問卷評估疾病復發時間。 • 探究兩個「疾病復發」定義標準間的相關性：OMERACT問卷，以及前文所訂失去LDA效益的標準加上DAS28積分惡化≥ 0.6個單位。 • 評估下列各項之間的關聯性：(1)第24週達到LDA/疾病緩解的機率；(2)第52週維持LDA/疾病緩解的機率，以及基期(第1週)的疾病特徵，如：依據C反應蛋白之28處關節疾病活動度積分(DAS28-CRP)、DAS28-ESR、C反應蛋白(CRP)、腫脹關節數(SJC)、壓痛關節數(TJC)、健康評估問卷(HAQ)、以及中度(DAS28 ≥ 3.2且≤ 5.1)與嚴重疾病活動度(DAS28 > 5.1)。

Etanercept

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主要試驗指標
 在第24週達到LDA的受試者中，於第52週仍保持LDA (DAS28-ESR < 3.2)的比例。
次要試驗指標
 在第24週達到疾病緩解的受試者中，於第52週仍保持疾病緩解(DAS28-ESR < 2.6)的比例。
 第1階段與第2階段的各次回診中，可達LDA或疾病緩解(依據DAS28-ESR與DAS28-CRP兩者的積分)的受試者比例。
 第1階段與第2階段的各次回診中，DAS28 (CRP及ESR)積分相較於基期的變化。
 第2階段中的疾病復發時間或失去效益的情況(失去LDA效益加上DAS28-ESR積分惡化≥ 0.6個單位)。
 第1階段與第2階段的各次回診中，達到歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)定義之良好及/或中度反應(依據DAS28-ESR與DAS28-CRP兩者的積分)的受試者比例。
 第1階段與第2階段的各次回診中，依據臨床疾病活動度指數(CDAI)及簡版疾病活動度指數(SDAI)評估可達LDA或疾病緩解的受試者比例。
 第1階段與第2階段的各次回診中，CDAI及SDAI所出現的變化。
 第1階段與第2階段的各次回診中，達到美國風濕病學會反應的20% (ACR 20)、50% (ACR 50)、70% (ACR 70)及90% (ACR 90) (依據66/68關節數進行評估)的受試者比例。
 第1階段與第2階段的各次回診中，TJC與SJC出現的變化(依據28處關節數及66/68關節數進行評估)。
 第1階段與第2階段的各次回診中，醫師整體評估(PGA)所發現的變化。
 第1階段與第2階段的各次回診中，受試者整體評估所發現的變化，包括晨間關節僵硬(以分鐘為單位進行測量)。
 第1階段與第2階段的各次回診中，受試者整體健康視覺類比量表(VAS)及疼痛VAS所出現的變化。
 第1階段與第2階段的各次回診中，CRP及ESR所出現的變化。
健康結果試驗指標
本試驗之健康結果指標包括：
 第1階段與第2階段的各次回診中，健康評估問卷-失能指數(HAQ-DI)所出現的變化。
 第1階段與第2階段的各次回診中，HAQ-DI改善程度> 0.22的受試者比例。
 第1階段與第2階段的各次回診中，歐洲生活品質量表五面向問卷(EQ-5D)所觀察到的變化。
 第24週及第52週時，工作效率及活動妨礙問卷：類風濕性關節炎(WPAI: RA)所觀察到的變化。
 第24週及第52週時，依據患者可接受之症狀及狀態問卷(PASS)評估，屬於可接受狀態的受試者比例。
探索性試驗指標
 在第2階段中，依OMERACT疾病復發問卷評估的疾病復發時間或失去效益的情況。

第1階段納入條件
受試者必須符合下列所有納入條件，才可進入本試驗的第1階段：
1. 同意參與試驗時，受試者年齡需為18到70歲(18歲生日當天截至70歲生日前一天)。
2. 依據1987年美國風濕病學會修訂版RA診斷標準，受試者必須具有RA病史/診斷至少1年。
3. 受試者須經MTX ≥ 每週10 mg治療至少12週，仍具備符合下列定義之活動性RA。篩選前的MTX劑量必須穩定達至少4週。
4. 活動性RA定義為：
a. 28處關節數的疾病活動度積分(DAS28-ESR) ≥ 3.2，且在篩選期及基期符合下列至少1項條件：
 TJC ≥ 6，且SJC ≥ 6
或
ESR ≥ 每小時28 mm。
及
b. 篩選期CRP ≥ 7.0 mg/L
5. 受試者符合1991年ACR修定版標準所定義的第1、2或3級功能狀態。
6. 具有生育能力的女性必須在篩選期取得陰性的血清懷孕檢測結果。除此之外，投予第一劑試驗藥物前、第52週以及提前結束回診時，都必須進行尿液檢測。
7. 受試者必須有能力自行注射藥物，或是有指定人員替其注射藥物；受試者也必須依照規定存放試驗藥物，或是能夠前往存放試驗藥物的試驗中心進行注射。
8. 活動性及潛伏性結核病(TB)患者，將根據當地國家規定依結核病篩檢程序予以排除。除非當地未能提供Quantiferron檢測，否則必須進行該檢測。近期曾接觸過活動性TB患者的受試者，必須接受合格醫師的評估，以將結核病患者排除。
9. 受試者具讀寫能力，能夠配合填妥問卷。
第2階段納入條件
受試者必須符合下列所有納入條件，才可經由隨機分配進入本試驗的第2階段：
1. 受試者已經完成本試驗的第1階段。
2. 受試者在第24週的DAS28 < 3.2。
3. 受試者必須願意依穩定劑量繼續使用所有在第24週使用的RA藥物，直到第52週(除非因發生AE而需要調整劑量)。
8. 臨床試驗中的主要排除條件
第1階段排除條件
出現下列任一情形之受試者，將不得參與試驗：
1. 受試者在藥物廓清期間曾接受下列任一項全身性治療：
a. Prednisone口服皮質類固醇，劑量 > 每日7.5 mg (或同等藥物)，或在基期前28天內曾變更劑量。
b. 基期前14天內曾使用超過1種非類固醇抗發炎藥物(NSAID)。
c. MTX劑量超過每週25 mg，或是在基期前28天內曾變更MTX的劑量。
d. 受試者可以繼續使用下列非生物製劑之DMARD：sulfasalazine、hydroxychloroquine及leflumomide。其他所有非生物製劑之DMARD (包括但不限於黃金(gold)製劑、penicillamine、azathioprine、cyclophospamide)及生物製劑之DMARD，則必須在第1週前至少已停藥滿兩個月以上。
e. 第1週前2年內，曾使用任何生物製劑之B細胞清除藥物(如：rituximab)。
2. 基期前4週內曾接種任何活性(減毒)疫苗。
3. 篩選期時，血液學或血液生化學檢查結果異常的受試者。若實驗室的篩選檢查結果呈現異常，可再重複檢測一遍以確認異常之結果。
4. 活動性及潛伏性TB：
 在抗腫瘤壞死因子(TNF)的治療環境下，應遵照當地國家規定進行TB篩檢，其中至少要包括胸部放射影像學檢查及客觀的TB檢測。若情況允許，最好進行Quantiferron檢測，或是依照當地規定進行結核菌素(PPD)檢測。除非當地對免疫功能受損者(RA受試者)的檢測有相關規定，且規定的內容有所出入，否則PPD檢測結果> 5 mm應視為TB陽性。
a. 目前或近期(篩選前2年內)有活動性TB感染的受試者將予以排除。
b. 對於活動性TB病史已超過2年，並有醫療記錄可證明曾接受完整、適當之抗TB治療的受試者，在與試驗委託者的醫療監測員討論過後，可考慮將其納入試驗。
c. 潛伏性TB：僅有在符合以下條件的情況下才可納入已知有潛伏性TB感染的受試者：受試者已遵照當地規定進行預防治療，且在第1週回診前至少4週已妥善完成或開始進行TB化學預防治療。
5. 在篩選期使用TB化學預防治療藥物，且在該期間的丙胺酸轉胺酶(ALT)及/或天門冬胺酸轉胺酶(AST) > 2倍正常值上限(ULN)。
6. 第1週回診前1個月內曾發生嚴重感染(與住院相關及/或靜脈施予抗生素相關之感染)。
7. 篩選回診及/或第1週回診時具有活動性感染，包括全身性真菌感染。
8. 受試者同時具有其他臨床相關的健康狀況。
9. 預定在試驗期間接受任何的外科手術(交由輝瑞大藥廠試驗團隊及試驗臨床醫師進行審核)。
10. 本試驗開始前3個月內及/或參與本試驗期間，另外參加其他使用活性治療藥物的試驗。
11. 懷孕女性，或是在篩選期或基期經懷孕檢測呈陽性者；正在哺乳之女性；具有生育能力且未使用高度有效之避孕方法，或是不同意在最後一劑試驗藥品後3個月內持續使用高度有效之避孕方法的男性或女性。
12. 合理預期將無法妥善完成試驗的受試者；包括有酒精濫用或藥物濫用的記錄，並可能妨礙受試者確實遵循試驗計劃書的規定。
13. 其他嚴重急性或慢性之身心狀況、物質濫用、或是實驗室檢查結果異常等，可能會造成參與試驗、或使用試驗藥品之相關風險增高，或會干擾試驗結果之解讀，並經試驗主持人評估會讓受試者不適合進入本試驗。
第2階段排除條件
1. 受試者使用prednisone的劑量>每日7.5 mg (或同等藥物)，或在隨機分配回診(第24週)前14天內曾變更劑量。
2. 受試者在第24週隨機分配回診前8週內曾變更口服MTX之劑量(除非因AE而需暫停劑量)。
3. 使用禁用藥物的受試者。

第1階段納入條件
受試者必須符合下列所有納入條件，才可進入本試驗的第1階段：
1. 同意參與試驗時，受試者年齡需為18到70歲(18歲生日當天截至70歲生日前一天)。
2. 依據1987年美國風濕病學會修訂版RA診斷標準，受試者必須具有RA病史/診斷至少1年。
3. 受試者須經MTX ≥ 每週10 mg治療至少12週，仍具備符合下列定義之活動性RA。篩選前的MTX劑量必須穩定達至少4週。
4. 活動性RA定義為：
a. 28處關節數的疾病活動度積分(DAS28-ESR) ≥ 3.2，且在篩選期及基期符合下列至少1項條件：
 TJC ≥ 6，且SJC ≥ 6
或
ESR ≥ 每小時28 mm。
及
b. 篩選期CRP ≥ 7.0 mg/L
5. 受試者符合1991年ACR修定版標準所定義的第1、2或3級功能狀態。
6. 具有生育能力的女性必須在篩選期取得陰性的血清懷孕檢測結果。除此之外，投予第一劑試驗藥物前、第52週以及提前結束回診時，都必須進行尿液檢測。
7. 受試者必須有能力自行注射藥物，或是有指定人員替其注射藥物；受試者也必須依照規定存放試驗藥物，或是能夠前往存放試驗藥物的試驗中心進行注射。
8. 活動性及潛伏性結核病(TB)患者，將根據當地國家規定依結核病篩檢程序予以排除。除非當地未能提供Quantiferron檢測，否則必須進行該檢測。近期曾接觸過活動性TB患者的受試者，必須接受合格醫師的評估，以將結核病患者排除。
9. 受試者具讀寫能力，能夠配合填妥問卷。
第2階段納入條件
受試者必須符合下列所有納入條件，才可經由隨機分配進入本試驗的第2階段：
1. 受試者已經完成本試驗的第1階段。
2. 受試者在第24週的DAS28 < 3.2。
3. 受試者必須願意依穩定劑量繼續使用所有在第24週使用的RA藥物，直到第52週(除非因發生AE而需要調整劑量)。
8. 臨床試驗中的主要排除條件
第1階段排除條件
出現下列任一情形之受試者，將不得參與試驗：
1. 受試者在藥物廓清期間曾接受下列任一項全身性治療：
a. Prednisone口服皮質類固醇，劑量 > 每日7.5 mg (或同等藥物)，或在基期前28天內曾變更劑量。
b. 基期前14天內曾使用超過1種非類固醇抗發炎藥物(NSAID)。
c. MTX劑量超過每週25 mg，或是在基期前28天內曾變更MTX的劑量。
d. 受試者可以繼續使用下列非生物製劑之DMARD：sulfasalazine、hydroxychloroquine及leflumomide。其他所有非生物製劑之DMARD (包括但不限於黃金(gold)製劑、penicillamine、azathioprine、cyclophospamide)及生物製劑之DMARD，則必須在第1週前至少已停藥滿兩個月以上。
e. 第1週前2年內，曾使用任何生物製劑之B細胞清除藥物(如：rituximab)。
2. 基期前4週內曾接種任何活性(減毒)疫苗。
3. 篩選期時，血液學或血液生化學檢查結果異常的受試者。若實驗室的篩選檢查結果呈現異常，可再重複檢測一遍以確認異常之結果。
4. 活動性及潛伏性TB：
 在抗腫瘤壞死因子(TNF)的治療環境下，應遵照當地國家規定進行TB篩檢，其中至少要包括胸部放射影像學檢查及客觀的TB檢測。若情況允許，最好進行Quantiferron檢測，或是依照當地規定進行結核菌素(PPD)檢測。除非當地對免疫功能受損者(RA受試者)的檢測有相關規定，且規定的內容有所出入，否則PPD檢測結果> 5 mm應視為TB陽性。
a. 目前或近期(篩選前2年內)有活動性TB感染的受試者將予以排除。
b. 對於活動性TB病史已超過2年，並有醫療記錄可證明曾接受完整、適當之抗TB治療的受試者，在與試驗委託者的醫療監測員討論過後，可考慮將其納入試驗。
c. 潛伏性TB：僅有在符合以下條件的情況下才可納入已知有潛伏性TB感染的受試者：受試者已遵照當地規定進行預防治療，且在第1週回診前至少4週已妥善完成或開始進行TB化學預防治療。
5. 在篩選期使用TB化學預防治療藥物，且在該期間的丙胺酸轉胺酶(ALT)及/或天門冬胺酸轉胺酶(AST) > 2倍正常值上限(ULN)。
6. 第1週回診前1個月內曾發生嚴重感染(與住院相關及/或靜脈施予抗生素相關之感染)。
7. 篩選回診及/或第1週回診時具有活動性感染，包括全身性真菌感染。
8. 受試者同時具有其他臨床相關的健康狀況。
9. 預定在試驗期間接受任何的外科手術(交由輝瑞大藥廠試驗團隊及試驗臨床醫師進行審核)。
10. 本試驗開始前3個月內及/或參與本試驗期間，另外參加其他使用活性治療藥物的試驗。
11. 懷孕女性，或是在篩選期或基期經懷孕檢測呈陽性者；正在哺乳之女性；具有生育能力且未使用高度有效之避孕方法，或是不同意在最後一劑試驗藥品後3個月內持續使用高度有效之避孕方法的男性或女性。
12. 合理預期將無法妥善完成試驗的受試者；包括有酒精濫用或藥物濫用的記錄，並可能妨礙受試者確實遵循試驗計劃書的規定。
13. 其他嚴重急性或慢性之身心狀況、物質濫用、或是實驗室檢查結果異常等，可能會造成參與試驗、或使用試驗藥品之相關風險增高，或會干擾試驗結果之解讀，並經試驗主持人評估會讓受試者不適合進入本試驗。
第2階段排除條件
1. 受試者使用prednisone的劑量>每日7.5 mg (或同等藥物)，或在隨機分配回診(第24週)前14天內曾變更劑量。
2. 受試者在第24週隨機分配回診前8週內曾變更口服MTX之劑量(除非因AE而需暫停劑量)。
3. 使用禁用藥物的受試者。