台灣臨床試驗主持人資料庫|TPIDB

適應症

Janus 激酶 (JAK) 抑制劑治療後復發或無效的原發性骨髓纖維化 (PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化 (Post-PV-MF)或原發性血小板增多症後骨髓纖維化 (Post-ET-MF)

試驗目的

A 部分(第2 期)：主要目標確定脾臟反應次要目標確定第24 週和第48 週的改良式骨髓增生性腫瘤症狀評估量表 (MPN-SAF) 症狀總分(TSS)的變化確定脾臟反應的持續時間(DoRspeen) 透過觸診的測量，確定脾臟大小的減少量確定紅血球(RBC)輸血的使用情況確定第24 週的臨床反應率確定整體存活(OS)率確定KRT-232 的安全性與耐受性確定KRT-232 的藥物動力學/藥效學(PK/PD)概況探索性目標確定KRT-232 治療對生活品質的影響評估KRT-232 的療效和安全性，因為其與選擇的PK 和PD 標記相關確定第24 週的骨髓變化確定UGT1A1*28 基因型 B 部分(第3 期)：主要目標比較第1 組和第2 組在第24週的脾臟體積減少量(SVR) 次要目標比較第1 組和第2 組在第24週的症狀總分(TSS)改善程度比較第1 組和第2 組之間的整體存活率(OS) 比較第1 組和第2 組之間的無惡化存活率(PFS) 比較每個試驗組在任何時間的整體SVR 比較第1 組和第2 組之間的脾臟反應持續時間比較第1 組和第2 組在第24週從依賴RBC 輸血到無須輸血的轉變率比較第1 組和第2 組之間的安全性監測KRT-232 (僅限第1 組)的藥物動力學(PK) 探索性目標比較第1 組和第2 組之間的MFSAF 4.0 版TSS 的整體減少值評估KRT-232 的療效和安全性，因為其與選擇的PK 和PD 標記相關確定骨髓的變化確定KRT-232 治療對生活品質的影響確定UGT1A1*28 基因型(僅第1 組) 評估KRT-232 對CYP (細胞色素P450) 3A4 活性的影響(僅限第1 組)

藥品名稱

錠劑

主成份

KRT-232

劑型

110

劑量

15 mg

評估指標

A 部分(第2 期)：
由磁振造影(MRI)或電腦斷層(CT)掃描評估從基準期至第24 週，脾臟體積減少≥35%的受試者比例

B 部分(第3 期)：
透過MRI/CT 掃描(中央審查)，各組在第24 週達到SVR≥35%的受試者比例

主要納入條件

A 部分(第2 期)：
1. 年齡≥18 歲的成人
2. 觸診的脾臟測量為左肋緣下部(LLCM) ≥5 cm 或透過MRI 或CT 掃描評估脾臟體積≥450 cm^3
3. 根據世界衛生組織(WHO)標準，確診為PMF、PV-MF或ET-MF
4. 依動態國際預後評分系統(DIPSS)定義的高風險、中度2 級風險或中度1 級風險
5. ECOG 體能狀態為0 到2 分
6. 足夠的血液、肝和腎器官功能(根據試驗計畫書定義，並在第一劑KRT-232 前28 天內)
血液學功能：
在前7天內未使用生長因子的情況下，嗜中性白血球絕對計數(ANC)≥1.0 x 10^9/L
血小板計數≥50 x 10^9L
周邊血液芽細胞計數＜10%
肝功能：如果總膽紅素高於正常值，直接膽紅素必須≤2.0倍正常值上限(ULN)，除非罹患吉伯特氏症候群；天門
冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶(AST/SGOT)和丙胺酸轉胺酶/血清麩胺丙酮酸轉胺酶(ALT/SGPT)≤2.5倍ULN
腎功能：依Cockcroft-Gault公式推算估計肌酸酐清除率≥30 mL/min
7. 具生育能力的女性受試者及其男性伴侶，或有具生育能力女性伴侶的男性受試者，在試驗期間均必須採用有效的避孕方法。此外，男性受試者必須在最後一劑試驗藥物之後繼續避孕3個月又1 週，女性受試者則必須在最後一劑試驗藥物後繼續避孕1 個月又1 週。對男性而言，有效的避孕措施包括輸精管結紮術或使用保險套。女性的有效避孕措施包括(a)含雌激素和黃體素的複方荷爾蒙避孕劑(口服、陰道內或經皮)；(b)僅含黃體素的荷爾蒙避孕劑(口服、注射或植入)；(c)子宮內避孕器；(d)子宮內荷爾蒙釋放系統；(e)雙側輸卵管阻塞；(f)禁慾，在符合受試者偏好的平日生活方式時使用。不接受安全期避孕法(例如：週期法、排卵期測量法、徵狀基礎體溫法、排卵期後避孕法)以及性交中斷法等避孕方式。
A部分的受試者中必須符合以下JAK抑制劑的治療失敗條件才符合本試驗的資格：
A 部分JAK 抑制劑治療失敗必須符合以下條件(a)或(b)：
a) 缺乏脾臟反應定義為接受至少12 週的JAK抑制劑治療並具有以下兩種情況：
持續性脾腫大(經由身體檢查，觸診在LLCM下方≥5 cm)
並且在MPN-SAF TSS 2.0版的TSS≥10或單一症狀分數≥5或兩個症狀≥3的受試者(僅包括左上腹痛、骨頭痛、搔癢
或盜汗)
b) 或於接受JAK 抑制劑治療期間的任何時後出現惡化性疾病，如以下任何一項所定義：
根據MRI或CT評估，脾臟體積從最低點增加≥25%
出現新的脾腫大，可在LLCM下方至少5 cm處觸摸到
基準期5至10 cm的脾腫大，左側肋骨下緣(LLCM)觸診距離增加≥100%
基準期＞10cm的脾腫大，LLCM觸診距離增加≥50%

B 部分(第3 期)：
1. 年齡≥18 歲的成人
2. 經治療醫師根據世界衛生組織(WHO)標準評估後，確診為原發性骨髓纖維化（PMF）、真性紅血球增多症後骨髓纖維化（ post-PV-MF ）或原發性血小板增多症後骨髓纖維化（post-ET-MF）
3. 依動態國際預後評分系統(DIPSS)定義的高風險、中度2 級風險或中度1 級風險
4. 經中央實驗室檢測顯示帶有p53WT MF 的受試者
5. 先前接受已核准的JAK 抑制劑治療後復發或無效，定義為：
復發的受試者是指在JAK 抑制劑治療後疾病惡化，符合以下任一項定義：
根據最低點的放射學影像檢查，脾臟體積增加≥25%
基準期5至10公分的脾腫大，左側肋骨下緣（LLCM）觸診距離增加≥100%
基準期＞10cm的脾腫大，LLCM觸診距離增加≥50%
達到完全反應後再度生長
治療無效的受試者是指在≥12 週的JAK抑制劑治療後缺乏脾臟反應，定義為放射學影像檢查顯示脾臟體積減少＜10%或觸診發現脾臟大小相較於基準期減少＜30%
6. MFSAF 4.0 版症狀總分至少有 2 種症狀各為至少1 分
7. ECOG 體能狀態為0 到2 分
8. 足夠的血液、肝和腎器官功能(依試驗計畫書定義，且在第一劑KRT-232 之前28 天內)：
血液學功能未接受生長因子支持性治療達7 天，或未接受聚乙二醇顆粒性白血球群落刺激因子(G-CSF)和darbepoetin 達14天：
ANC ＞1.0 x 10^9/L
血小板計數≥50 x 10^9L
周邊血液芽細胞計數＜10%
肝功能：如果總膽紅素高於正常值，直接膽紅素必須≤2.0 倍正常值上限(ULN)，除非罹患吉伯特氏症候群；天門冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶(AST/SGOT)和丙胺酸轉胺酶/血清麩胺丙酮酸轉胺酶(ALT/SGPT)≤2.5 倍ULN
腎功能：依Cockcroft-Gault 公式推算的估計肌酸酐清除率≥30mL/min
9. 具生育能力的女性受試者及其男性伴侶，或有具生育能力女性伴侶的男性受試者，在試驗期間均必須採用有效的避孕方法。此外，男性受試者必須在最後一劑試驗治療(即KRT-232 或BAT) 之後繼續避孕3 個月又1 週，女性受試者必須在最後一劑試驗治療後繼續避孕1 個月又1 週。對男性而言，有效的避孕措施是使用保險套。對女性而言，有效的避孕措施包括：
a) 含雌激素和黃體素的複方荷爾蒙避孕劑(口服、陰道內或經皮)
b) 子宮內避孕器併用屏障法
c) 子宮內荷爾蒙釋放系統併用屏障法
d) 雙側輸卵管阻塞或結紮
e) 伴侶已結紮輸精管
f) 完全禁慾(符合受試者偏好的平日生活方式)。不接受安全期避孕法(例如：週期法、排卵期測量法、徵狀基礎
體溫法和排卵期後避孕法)以及性交中斷法等避孕方式。

主要排除條件

A 部分(第2 期)：
1. 年齡≥18 歲的成人
2. 觸診的脾臟測量為左肋緣下部(LLCM) ≥5 cm 或透過MRI 或CT 掃描評估脾臟體積≥450 cm^3
3. 根據世界衛生組織(WHO)標準，確診為PMF、PV-MF或ET-MF
4. 依動態國際預後評分系統(DIPSS)定義的高風險、中度2 級風險或中度1 級風險
5. ECOG 體能狀態為0 到2 分
6. 足夠的血液、肝和腎器官功能(根據試驗計畫書定義，並在第一劑KRT-232 前28 天內)
血液學功能：
在前7天內未使用生長因子的情況下，嗜中性白血球絕對計數(ANC)≥1.0 x 10^9/L
血小板計數≥50 x 10^9L
周邊血液芽細胞計數＜10%
肝功能：如果總膽紅素高於正常值，直接膽紅素必須≤2.0倍正常值上限(ULN)，除非罹患吉伯特氏症候群；天門
冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶(AST/SGOT)和丙胺酸轉胺酶/血清麩胺丙酮酸轉胺酶(ALT/SGPT)≤2.5倍ULN
腎功能：依Cockcroft-Gault公式推算估計肌酸酐清除率≥30 mL/min
7. 具生育能力的女性受試者及其男性伴侶，或有具生育能力女性伴侶的男性受試者，在試驗期間均必須採用有效的避孕方法。此外，男性受試者必須在最後一劑試驗藥物之後繼續避孕3個月又1 週，女性受試者則必須在最後一劑試驗藥物後繼續避孕1 個月又1 週。對男性而言，有效的避孕措施包括輸精管結紮術或使用保險套。女性的有效避孕措施包括(a)含雌激素和黃體素的複方荷爾蒙避孕劑(口服、陰道內或經皮)；(b)僅含黃體素的荷爾蒙避孕劑(口服、注射或植入)；(c)子宮內避孕器；(d)子宮內荷爾蒙釋放系統；(e)雙側輸卵管阻塞；(f)禁慾，在符合受試者偏好的平日生活方式時使用。不接受安全期避孕法(例如：週期法、排卵期測量法、徵狀基礎體溫法、排卵期後避孕法)以及性交中斷法等避孕方式。
A部分的受試者中必須符合以下JAK抑制劑的治療失敗條件才符合本試驗的資格：
A 部分JAK 抑制劑治療失敗必須符合以下條件(a)或(b)：
a) 缺乏脾臟反應定義為接受至少12 週的JAK抑制劑治療並具有以下兩種情況：
持續性脾腫大(經由身體檢查，觸診在LLCM下方≥5 cm)
並且在MPN-SAF TSS 2.0版的TSS≥10或單一症狀分數≥5或兩個症狀≥3的受試者(僅包括左上腹痛、骨頭痛、搔癢
或盜汗)
b) 或於接受JAK 抑制劑治療期間的任何時後出現惡化性疾病，如以下任何一項所定義：
根據MRI或CT評估，脾臟體積從最低點增加≥25%
出現新的脾腫大，可在LLCM下方至少5 cm處觸摸到
基準期5至10 cm的脾腫大，左側肋骨下緣(LLCM)觸診距離增加≥100%
基準期＞10cm的脾腫大，LLCM觸診距離增加≥50%

B 部分(第3 期)：
1. 年齡≥18 歲的成人
2. 經治療醫師根據世界衛生組織(WHO)標準評估後，確診為原發性骨髓纖維化（PMF）、真性紅血球增多症後骨髓纖維化（ post-PV-MF ）或原發性血小板增多症後骨髓纖維化（post-ET-MF）
3. 依動態國際預後評分系統(DIPSS)定義的高風險、中度2 級風險或中度1 級風險
4. 經中央實驗室檢測顯示帶有p53WT MF 的受試者
5. 先前接受已核准的JAK 抑制劑治療後復發或無效，定義為：
復發的受試者是指在JAK 抑制劑治療後疾病惡化，符合以下任一項定義：
根據最低點的放射學影像檢查，脾臟體積增加≥25%
基準期5至10公分的脾腫大，左側肋骨下緣（LLCM）觸診距離增加≥100%
基準期＞10cm的脾腫大，LLCM觸診距離增加≥50%
達到完全反應後再度生長
治療無效的受試者是指在≥12 週的JAK抑制劑治療後缺乏脾臟反應，定義為放射學影像檢查顯示脾臟體積減少＜10%或觸診發現脾臟大小相較於基準期減少＜30%
6. MFSAF 4.0 版症狀總分至少有 2 種症狀各為至少1 分
7. ECOG 體能狀態為0 到2 分
8. 足夠的血液、肝和腎器官功能(依試驗計畫書定義，且在第一劑KRT-232 之前28 天內)：
血液學功能未接受生長因子支持性治療達7 天，或未接受聚乙二醇顆粒性白血球群落刺激因子(G-CSF)和darbepoetin 達14天：
ANC ＞1.0 x 10^9/L
血小板計數≥50 x 10^9L
周邊血液芽細胞計數＜10%
肝功能：如果總膽紅素高於正常值，直接膽紅素必須≤2.0 倍正常值上限(ULN)，除非罹患吉伯特氏症候群；天門冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶(AST/SGOT)和丙胺酸轉胺酶/血清麩胺丙酮酸轉胺酶(ALT/SGPT)≤2.5 倍ULN
腎功能：依Cockcroft-Gault 公式推算的估計肌酸酐清除率≥30mL/min
9. 具生育能力的女性受試者及其男性伴侶，或有具生育能力女性伴侶的男性受試者，在試驗期間均必須採用有效的避孕方法。此外，男性受試者必須在最後一劑試驗治療(即KRT-232 或BAT) 之後繼續避孕3 個月又1 週，女性受試者必須在最後一劑試驗治療後繼續避孕1 個月又1 週。對男性而言，有效的避孕措施是使用保險套。對女性而言，有效的避孕措施包括：
a) 含雌激素和黃體素的複方荷爾蒙避孕劑(口服、陰道內或經皮)
b) 子宮內避孕器併用屏障法
c) 子宮內荷爾蒙釋放系統併用屏障法
d) 雙側輸卵管阻塞或結紮
e) 伴侶已結紮輸精管
f) 完全禁慾(符合受試者偏好的平日生活方式)。不接受安全期避孕法(例如：週期法、排卵期測量法、徵狀基礎
體溫法和排卵期後避孕法)以及性交中斷法等避孕方式。

臨床試驗計畫

試驗主持人及試驗醫院

適應症