計劃書編號D8220C00008
試驗已結束
2019-11-15 - 2026-01-31
Phase III
召募中4
將Acalabrutinib (ACP-196) 用於慢性淋巴球性白血病受試者的第3b 期、多中心、開放性、單組試驗
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試驗申請者
百瑞精鼎國際股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
百瑞精鼎國際股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
慢性淋巴球性白血病
試驗目的
本試驗的主要目標為評估acalabrutinib 單一療法，在從未接受治療或復發/難治型慢性淋巴球性白血病受試者中的安全性和耐受性
本試驗的次要目標為在接受acalabrutinib 單一療法之受試者中，評估由試驗主持人評估的整體反應率、反應持續時間以及無惡化存活期
本試驗之探索性目標為:
1.在接受acalabrutinib 單一療法的受試者中，評估由試驗主持人評估之整體存活期
2.評估由試驗主持人評估的無治療存活期
3.評估病患報告的症狀和接受acalabrutinib 單一療法治療後的健康相關生活品質
4.確認acalabrutinib及其代謝物(ACP-5862)的藥動學(PK)
藥品名稱
硬空膠囊劑
主成份
acalabrutinib
劑型
030
劑量
100mg
評估指標
所有AE 的發生頻率
主要納入條件
1. ≥18 歲的男性和女性
2. 符合所有已發表診斷標準的 CLL 診斷（由 Hallek 等人於 2018 年發表），如下所述：
a. 篩選期間，以殖株共同表現 ≥1 項 B 細胞標記（CD19、CD20 和 CD23）和CD5 的單株 B 細胞（κ 或 λ 輕鏈限制）
b. 篩選期間，前淋巴球 (prolymphocyte) 可能構成 <55% 的血中淋巴球
c. 周邊血液中存在 ≥5 × 109 的 B 淋巴球／升 (5000／微升)（初始診斷後的任何時間點上）
3. 符合以下國際慢性淋巴性白血病國際工作小組 (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL 2018 標準中至少一項活動性疾病
a. 進行性骨髓衰竭的證據，表現為形成貧血（血紅素 <10 克／分升）和／或血小板減少症（血小板 <100,000／微升），或上述狀況惡化
b. 大型（即左側肋緣下方 ≥6 公分）、進行性或症狀性的脾腫大
c. 大型淋巴結（即最長直徑 ≥10 公分）、進行性或症狀性的淋巴結腫大
d. 進行性淋巴球增多（2 個月期間增加 >50% 或淋巴球倍增時間 [lymphocyte doubling time, LDT] <6 個月）。LDT 可在 2 至 3 個月之觀察期間，每隔 2 週取得的絕對淋巴球計數的線性迴歸外推取得。在初始血中淋巴球計數 < 30 × 109／升 (30,000／微升) 的受試者中，不應使用 LDT 當作定義治療適應症的單一參數。此外，應排除 CLL 以外會導致淋巴球增生症或淋巴結腫大的因子（例如：感染）。
e. 對標準療法反應不佳的自體免疫性貧血和/或血小板減少症
f. 在受試者病歷中有 B 症狀的紀錄，且適當時有足供佐證的客觀測量結果，定義為 ≥1 種下列疾病相關症狀或徵象：
o 篩選前 6 個月內發生非蓄意的體重減輕 ≥10%
o 顯著疲倦（美國東岸癌症臨床研究合作組織 [Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG] 體能狀態 ≥2；無法工作或進行日常活動）
o 篩選前發燒高於 100.5°F 或 38.0°C 持續 ≥2 週且無感染證據
o 篩選前夜間盜汗持續 ≥1 個月且無感染證據
4. 必須符合以下條件之一：
a. 先前未接受過治療 CLL 的療法並符合下列條件之一：
i. 累積疾病評定量表 (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) 分數 >6 分
ii. 使用 Cockcroft-Gault 公式估計的肌酸酐清除率為 30 至 69 毫升／分鐘
b. 曾接受 CLL 療法並患有難治性或復發性 CLL
c. 曾為 CLL 接受過 ibrutinib 療法（即定義為在疾病惡化前，基於任何原因停止使用 ibrutinib 的受試者）
• 對 ibrutinib 不耐受，定義為：
o 受試者因第 3 或 4 級不良事件 (AE) 而停止 ibrutinib 療法，雖然採取最佳支持性照護措施，但仍持續存在，或
o 受試者出現與 ibrutinib 療法相關的第 2 級 AE，雖然採取最佳支持性照護措施，但仍持續 ≥ 2 週，或無論減少劑量或停用，仍復發 ≥ 2 次。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態 ≤2。
6. 具有生育能力的女性受試者（即未經手術絕育或停經）與未絕育的男性伴侶有性生活時，必須自篩選起使用 ≥1 種高度有效的避孕方法，且必須同意在最後一劑試驗介入治療後 2 天內繼續使用此類預防措施。男性受試者不須進行避孕措施且無對精子捐贈的限制。
7. 篩選前 60 天內或期間，直到接受第一劑前的螢光原位雜交 (Fluorescence in situ hybridization, FISH) (其中以次世代基因定序（NGS）為偏好方法），反映出del(17p)、del(13q)、del(11q)和三染色體 12 的存在或缺失，伴隨含缺失細胞的百分比以及 TP53 定序。若受試者未在診斷後和篩選前的任何時間點進行分子分析，也必須在篩選時進行，以偵測免疫球蛋白重鏈可變區 (immunoglobulin heavy chain variable region, IGHV) 突變狀態（NGS 為偏好方法）。受試者並不需要這些檢測 (FISH、TP53 和 IGHV) 結果才能開始用藥。
8. 每位受試者(或法定代理人，若當地法規允許) 必須願意且能夠遵守試驗回診時間表、理解且遵守其他試驗計畫書要求，同時提供書面知情同意及受保護醫療資訊使用授權。
2. 符合所有已發表診斷標準的 CLL 診斷（由 Hallek 等人於 2018 年發表），如下所述：
a. 篩選期間，以殖株共同表現 ≥1 項 B 細胞標記（CD19、CD20 和 CD23）和CD5 的單株 B 細胞（κ 或 λ 輕鏈限制）
b. 篩選期間，前淋巴球 (prolymphocyte) 可能構成 <55% 的血中淋巴球
c. 周邊血液中存在 ≥5 × 109 的 B 淋巴球／升 (5000／微升)（初始診斷後的任何時間點上）
3. 符合以下國際慢性淋巴性白血病國際工作小組 (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL 2018 標準中至少一項活動性疾病
a. 進行性骨髓衰竭的證據，表現為形成貧血（血紅素 <10 克／分升）和／或血小板減少症（血小板 <100,000／微升），或上述狀況惡化
b. 大型（即左側肋緣下方 ≥6 公分）、進行性或症狀性的脾腫大
c. 大型淋巴結（即最長直徑 ≥10 公分）、進行性或症狀性的淋巴結腫大
d. 進行性淋巴球增多（2 個月期間增加 >50% 或淋巴球倍增時間 [lymphocyte doubling time, LDT] <6 個月）。LDT 可在 2 至 3 個月之觀察期間，每隔 2 週取得的絕對淋巴球計數的線性迴歸外推取得。在初始血中淋巴球計數 < 30 × 109／升 (30,000／微升) 的受試者中，不應使用 LDT 當作定義治療適應症的單一參數。此外，應排除 CLL 以外會導致淋巴球增生症或淋巴結腫大的因子（例如：感染）。
e. 對標準療法反應不佳的自體免疫性貧血和/或血小板減少症
f. 在受試者病歷中有 B 症狀的紀錄，且適當時有足供佐證的客觀測量結果，定義為 ≥1 種下列疾病相關症狀或徵象：
o 篩選前 6 個月內發生非蓄意的體重減輕 ≥10%
o 顯著疲倦（美國東岸癌症臨床研究合作組織 [Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG] 體能狀態 ≥2；無法工作或進行日常活動）
o 篩選前發燒高於 100.5°F 或 38.0°C 持續 ≥2 週且無感染證據
o 篩選前夜間盜汗持續 ≥1 個月且無感染證據
4. 必須符合以下條件之一：
a. 先前未接受過治療 CLL 的療法並符合下列條件之一：
i. 累積疾病評定量表 (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) 分數 >6 分
ii. 使用 Cockcroft-Gault 公式估計的肌酸酐清除率為 30 至 69 毫升／分鐘
b. 曾接受 CLL 療法並患有難治性或復發性 CLL
c. 曾為 CLL 接受過 ibrutinib 療法（即定義為在疾病惡化前，基於任何原因停止使用 ibrutinib 的受試者）
• 對 ibrutinib 不耐受，定義為：
o 受試者因第 3 或 4 級不良事件 (AE) 而停止 ibrutinib 療法，雖然採取最佳支持性照護措施，但仍持續存在，或
o 受試者出現與 ibrutinib 療法相關的第 2 級 AE，雖然採取最佳支持性照護措施，但仍持續 ≥ 2 週，或無論減少劑量或停用，仍復發 ≥ 2 次。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態 ≤2。
6. 具有生育能力的女性受試者（即未經手術絕育或停經）與未絕育的男性伴侶有性生活時，必須自篩選起使用 ≥1 種高度有效的避孕方法，且必須同意在最後一劑試驗介入治療後 2 天內繼續使用此類預防措施。男性受試者不須進行避孕措施且無對精子捐贈的限制。
7. 篩選前 60 天內或期間，直到接受第一劑前的螢光原位雜交 (Fluorescence in situ hybridization, FISH) (其中以次世代基因定序（NGS）為偏好方法），反映出del(17p)、del(13q)、del(11q)和三染色體 12 的存在或缺失，伴隨含缺失細胞的百分比以及 TP53 定序。若受試者未在診斷後和篩選前的任何時間點進行分子分析，也必須在篩選時進行，以偵測免疫球蛋白重鏈可變區 (immunoglobulin heavy chain variable region, IGHV) 突變狀態（NGS 為偏好方法）。受試者並不需要這些檢測 (FISH、TP53 和 IGHV) 結果才能開始用藥。
8. 每位受試者(或法定代理人，若當地法規允許) 必須願意且能夠遵守試驗回診時間表、理解且遵守其他試驗計畫書要求，同時提供書面知情同意及受保護醫療資訊使用授權。
主要排除條件
1. 為了任何惡性或非惡性疾病使用 BTKi 期間發生疾病惡化的受試者。
2. 曾罹患（CLL 以外的）惡性腫瘤，但以下為例外：經適當治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、原位癌、早期攝護腺癌或其他該受試者已無疾病 ≥2 年的癌症。
3. 有經確認之漸進性多病灶腦白質病的病史。
4. 重大心血管疾病，例如症狀性心律不整、充血性心臟衰竭、在篩選前 6 個月內發生心肌梗塞、依據紐約心臟協會(NYHA)功能分級定義的任何第 3 或 4 級心臟疾病，或篩選時使用 Fridericia 公式校正的 QT 間隔 (QTcF) >480 毫秒。註：受試者若患有已控制心跳速率且無症狀的心房顫動，可納入試驗（僅適用於先前接受ibrutinib 療法的群組）。
5. 吸收不良症候群、顯著影響胃腸（GI）功能的疾病、胃部切除、可能影響吸收的廣泛性小腸切除術、有症狀的發炎性腸道疾病、局部或完全腸阻塞，或胃部限制和減肥手術（如胃繞道）。
6. 有活動性惡性淋巴瘤轉化 (Richter’s transformation) 之證據。如果懷疑發生惡性淋巴瘤轉化（即乳酸去氫酶 [lactate dehydrogenase, LDH] 增加、不對稱的快速淋巴結 (LN) 生長或臨床懷疑），應根據指引利用正子斷層造影 - 電腦斷層掃描 (positron emission tomography-computed tomography, PET-CT) 和/或切片來排除。
7. CLL 侵犯中樞神經系統 (Central nervous system)。
8. 已知有人類免疫缺陷病毒病史、血清學狀態反映為活動性 B 型肝炎病毒 (HBV)或 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染、任何控制不良的活動性全身性感染，以及正在持續接受抗感染治療的受試者和接受第一劑試驗介入治療前 4 週內接受活性減毒疫苗接種的受試者。
a. B 型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，抗 HBc）陽性且 B 型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，抗 HBs）陰性的受試者，在納入前的 B 型肝炎病毒聚合酶連鎖反應 (Polymerase chain reaction, PCR 結果必須為陰性。B型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 陽性或 B 型肝炎病毒PCR 陽性的病患將被排除。
b. 在納入前 HCV 抗體陽性的受試者的 HCV PCR 結果必須為陰性。HCV PCR 陽性的病患將被排除。
9. 控制不良的自體免疫溶血性貧血或特發性血小板減少性紫斑症，定義為篩選期內因自體免疫破壞造成之血紅素或血小板計數下降，或需要高劑量類固醇治療（每天prednisone >20 毫克或等價劑量超過 2 週）。
10.第一劑試驗介入治療前 6 個月內有中風或顱內出血病史。
11.有出血傾向病史（例如：血友病或類血友病）。
12.在篩選前 3 個月內患有由內視鏡檢查診斷出的胃腸潰瘍。
13.第一劑試驗介入治療前 4 週內曾接受重大手術。註：接受過重大手術的受試者，必須在接受第一劑試驗介入治療之前，已經從該項介入治療的任何毒性和/或併發症中充分復原。
14.需要接受質子幫浦抑制劑（例如：omeprazole、esomeprazole、lansoprazole、dexlansoprazole、rabeprazole 或 pantoprazole）的治療。接受質子幫浦抑制劑的受試者，若換成 H2 受體拮抗劑或制酸劑，則有資格納入本試驗。
15. 所有在第一劑試驗介入治療前 7 天內需要或接受 warfarin 或同等維生素 K 拮抗劑（如 phenprocoumon）之抗凝血治療的受試者。根據與 acalabrutinib 和已知的常見新型口服抗凝劑 (如 apixaban、rivaroxaban 和 edoxaban) 分布有關的已知代謝/轉運途徑，預計併用這些藥物後不會發生臨床相關的交互作用。
16.絕對嗜中性白血球計數 (Absolute neutrophil count, ANC) <0.50 x 109／L 或血小板計數 <30 x 109／L，除非已證實由 CLL 引起，並以顆粒球聚落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) 療法和／或合併血小板輸注的方式提高至超過上述門檻。
17.總膽紅素 >3.0 倍正常值上限 (upper limit of normal, ULN)；或天門冬胺酸轉胺酶(AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) >3.0 倍 ULN。Gilbert 症候群將除外；如果試驗主持人認為受試者的總膽紅素升高繼發於 Gilbert 症候群，受試者必須有資料顯示非結合型膽紅素佔總膽紅素數值 (TBL) 的 >80%。試驗主持人也必須記錄已排除溶血，以及（接近）正常的乳酸脫氫酶 (LDH) 和血紅素結合蛋白。
18.肌酸酐清除率估計值 <30 毫升/min／分鐘，以 Cockcroft-Gault 公式計算或直接評估（即肌酸酐清除率或四醋酸乙二胺 (ethylene diamine tetra-acetic acid, EDTA) 清除率測量法）。
19.哺乳中或懷孕中。
20.接受第一劑試驗介入治療前 30 天內接受任何化療、體外放射線照射、試驗性藥物或任何其他抗 CLL 療法。
21.同時參與另一項治療性臨床試驗。
22. 具有間質性肺病的病史或目前患有間質性肺病。
23.須長期(>1 週)治療搭配強效細胞色素 CYP3A 抑制劑/誘導劑。此外，禁止在第一劑試驗介入治療前 7 天內使用強效或中效 CYP3A 抑制劑或誘導劑。
2. 曾罹患（CLL 以外的）惡性腫瘤，但以下為例外：經適當治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、原位癌、早期攝護腺癌或其他該受試者已無疾病 ≥2 年的癌症。
3. 有經確認之漸進性多病灶腦白質病的病史。
4. 重大心血管疾病，例如症狀性心律不整、充血性心臟衰竭、在篩選前 6 個月內發生心肌梗塞、依據紐約心臟協會(NYHA)功能分級定義的任何第 3 或 4 級心臟疾病，或篩選時使用 Fridericia 公式校正的 QT 間隔 (QTcF) >480 毫秒。註：受試者若患有已控制心跳速率且無症狀的心房顫動，可納入試驗（僅適用於先前接受ibrutinib 療法的群組）。
5. 吸收不良症候群、顯著影響胃腸（GI）功能的疾病、胃部切除、可能影響吸收的廣泛性小腸切除術、有症狀的發炎性腸道疾病、局部或完全腸阻塞，或胃部限制和減肥手術（如胃繞道）。
6. 有活動性惡性淋巴瘤轉化 (Richter’s transformation) 之證據。如果懷疑發生惡性淋巴瘤轉化（即乳酸去氫酶 [lactate dehydrogenase, LDH] 增加、不對稱的快速淋巴結 (LN) 生長或臨床懷疑），應根據指引利用正子斷層造影 - 電腦斷層掃描 (positron emission tomography-computed tomography, PET-CT) 和/或切片來排除。
7. CLL 侵犯中樞神經系統 (Central nervous system)。
8. 已知有人類免疫缺陷病毒病史、血清學狀態反映為活動性 B 型肝炎病毒 (HBV)或 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染、任何控制不良的活動性全身性感染，以及正在持續接受抗感染治療的受試者和接受第一劑試驗介入治療前 4 週內接受活性減毒疫苗接種的受試者。
a. B 型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，抗 HBc）陽性且 B 型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，抗 HBs）陰性的受試者，在納入前的 B 型肝炎病毒聚合酶連鎖反應 (Polymerase chain reaction, PCR 結果必須為陰性。B型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 陽性或 B 型肝炎病毒PCR 陽性的病患將被排除。
b. 在納入前 HCV 抗體陽性的受試者的 HCV PCR 結果必須為陰性。HCV PCR 陽性的病患將被排除。
9. 控制不良的自體免疫溶血性貧血或特發性血小板減少性紫斑症，定義為篩選期內因自體免疫破壞造成之血紅素或血小板計數下降，或需要高劑量類固醇治療（每天prednisone >20 毫克或等價劑量超過 2 週）。
10.第一劑試驗介入治療前 6 個月內有中風或顱內出血病史。
11.有出血傾向病史（例如：血友病或類血友病）。
12.在篩選前 3 個月內患有由內視鏡檢查診斷出的胃腸潰瘍。
13.第一劑試驗介入治療前 4 週內曾接受重大手術。註：接受過重大手術的受試者，必須在接受第一劑試驗介入治療之前，已經從該項介入治療的任何毒性和/或併發症中充分復原。
14.需要接受質子幫浦抑制劑（例如：omeprazole、esomeprazole、lansoprazole、dexlansoprazole、rabeprazole 或 pantoprazole）的治療。接受質子幫浦抑制劑的受試者，若換成 H2 受體拮抗劑或制酸劑，則有資格納入本試驗。
15. 所有在第一劑試驗介入治療前 7 天內需要或接受 warfarin 或同等維生素 K 拮抗劑（如 phenprocoumon）之抗凝血治療的受試者。根據與 acalabrutinib 和已知的常見新型口服抗凝劑 (如 apixaban、rivaroxaban 和 edoxaban) 分布有關的已知代謝/轉運途徑，預計併用這些藥物後不會發生臨床相關的交互作用。
16.絕對嗜中性白血球計數 (Absolute neutrophil count, ANC) <0.50 x 109／L 或血小板計數 <30 x 109／L，除非已證實由 CLL 引起，並以顆粒球聚落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) 療法和／或合併血小板輸注的方式提高至超過上述門檻。
17.總膽紅素 >3.0 倍正常值上限 (upper limit of normal, ULN)；或天門冬胺酸轉胺酶(AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) >3.0 倍 ULN。Gilbert 症候群將除外；如果試驗主持人認為受試者的總膽紅素升高繼發於 Gilbert 症候群，受試者必須有資料顯示非結合型膽紅素佔總膽紅素數值 (TBL) 的 >80%。試驗主持人也必須記錄已排除溶血，以及（接近）正常的乳酸脫氫酶 (LDH) 和血紅素結合蛋白。
18.肌酸酐清除率估計值 <30 毫升/min／分鐘，以 Cockcroft-Gault 公式計算或直接評估（即肌酸酐清除率或四醋酸乙二胺 (ethylene diamine tetra-acetic acid, EDTA) 清除率測量法）。
19.哺乳中或懷孕中。
20.接受第一劑試驗介入治療前 30 天內接受任何化療、體外放射線照射、試驗性藥物或任何其他抗 CLL 療法。
21.同時參與另一項治療性臨床試驗。
22. 具有間質性肺病的病史或目前患有間質性肺病。
23.須長期(>1 週)治療搭配強效細胞色素 CYP3A 抑制劑/誘導劑。此外，禁止在第一劑試驗介入治療前 7 天內使用強效或中效 CYP3A 抑制劑或誘導劑。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
10 人
-
全球人數
540 人
