Ａ型血友病

本試驗的主要目標為： • 評估BMN 270靜脈輸注後第49-52週的療效，定義為FVIII活性，以基質呈色法 (CSA) 進行測量 本試驗的次要目標為： • 評估第5週至第52週BMN 270對使用外源性FVIII置換療法的影響 • 評估第5週至第52週BMN 270對須接受外源性FVIII置換療法之出血事件次數的影響 本試驗的第三療效目標為： • 評估BMN 270於試驗第52週相較於基期，對患者報告結果 (PRO) 的影響 本試驗的安全性目標為： • 評估投予BMN 270靜脈輸注後前52週的安全性 • 評估BMN 270的長期安全性

靜脈輸注液

AAV5-hFVIII-SQ

246

4E13

療效：
主要療效指標：
•hFVIII活性自基期至BMN 270輸注後第49-52週的變化，以基質呈色法進行測量。每位受試者第49-52週的hFVIII活性，定義為此4週期間取得之數據的中位數。若hFVIII活性數據於輸注最後一劑外源性FVIII蛋白濃縮液後72小時內取得，則將篩除該數據。

次要療效指標：
•外源性FVIII置換療法年利用率(IU/kg)自基期至BMN 270輸注後試驗第5至第52週的變化。
•須接受外源性FVIII置換治療之出血事件年發生次數(年出血率(ABR))自基期至BMN 270輸注後試驗第5週至第52週的變化。

三級療效指標：
•HAEMO-QoL-A總分自基期至BMN 270輸注後試驗第52週的變化。
•EQ-5D-5L分數自基期至BMN 270輸注後試驗第52週的變化。
•血友病活性列表(HAL)分數自基期至BMN 270輸注後試驗第52週的變化。
•工作生產力與活動障礙以及課堂障礙問卷自基期的變化：BMN 270輸注後試驗第52週的血友病限定(WPAI+CIQ:HS)分數。
•患者報告結果、負擔與經驗(PROBE)分數自基期至BMN 270輸注後試驗第52週的變化。

患者必須符合下列所有條件，才符合試驗資格：
1.男性≥ 18歲、在簽署受試者同意書時有病史證實罹患A型血友病，且第八凝血因子(FVIII)殘餘濃度≤ 1 IU/dL。
2.加入試驗之前必須接受預防性FVIII替代療程至少12個月。必須具備前12個月出血發作和使用第八凝血因子(FVIII)的相關高品質且記錄完整之歷史資料。
3.接受高濃度第八凝血因子(FVIII)或冷凍沉澱品治療/暴露至少150個暴露日 (EDs)。
4.試驗性質經過解說後，在開始任何試驗相關程序前願意且能夠提供已簽名之書面受試者同意書。
5.無可偵測到FVIII抑制物的過去病史紀錄，且過去12個月內Bethesda檢定或Nijmegen改良版Bethesda檢定結果連續2次低於0.6 Bethesda單位(BU) (或低於1.0 BU，若實驗室過去的抑制劑偵測敏感度臨界值為1.0 BU)，且至少相隔一週(其中至少一次應於中央實驗室進行檢測)。
6.有性行為的參與者必須同意使用可接受的有效避孕方法，雙屏障避孕法(即保險套 + 避孕環；或保險套或避孕環 + 殺精凝膠或泡沫)或女性伴侶使用荷爾蒙避孕法或子宮內避孕裝置。參與者必須同意於輸注後至少避孕12週；12週後，受試者只有在連續3次精液檢體均未偵測到病毒載體DNA後才可停止避孕。
7.願意於BMN 270輸注後至少前52週停止攝取酒精。

患者若符合下列任何一項條件將排除試驗：
1.可於體內偵測到既有的AAV5衣殼抗體。
2.任何活性感染或任何免疫抑制疾病證據，包括HIV感染。
3.肝功能異常且下列任一項實驗室檢查值結果異常：
•ALT (丙胺酸轉胺酶) > 1.25x ULN；
•AST (天門冬胺酸轉胺酶) > 1.25x ULN；
•GGT (γ-丙麩胺酸轉移酶) > 1.25x ULN；
•總膽紅素> 1.25x ULN；
•鹼性磷酸酶> 1.25x ULN；或
•INR (國際標準化比值) ≥ 1.4。
肝臟實驗室檢查值評估結果落在此範圍以外的病患得於相同的篩選時間內重新進行完整肝臟檢測，若重新檢測結果滿足合格條件，得經醫療監測員確認後予以納入。
4.先前肝臟切片以Batts-Ludwig (Batts 1995)或METAVIR (Bedossa 1996) 的0-4分評分系統顯示有第3或4級(或若採用替代量表時級別相當)之明顯纖維化。
5.有任何無關A型血友病之出血疾病證據。
6.血小板計數< 100 x 109/L。
7.肌酸酐≥ 1.5 mg/dL。
8.經肝臟超音波評估為任一病因之肝硬化。
9.慢性或活性B型肝炎，證據為陽性血清學檢測結果(B型肝炎表面抗原[HBsAg]、B型肝炎表面抗體[HBsAb]以及B型肝炎核心抗體[HBcAb])以及HBV DNA確認檢測。參見實驗室手冊中疾病管制局(CDC)對於血清學檢測的結果解讀表。
10.經偵測到HCV RNA或目前接受抗病毒療程等方式證實罹患活性C型肝炎。
11.除了非黑色素瘤皮膚癌以外的活動性惡性腫瘤。
12.有肝臟惡性腫瘤病史。
13.篩選期前30天內或任何試驗產品的5個半衰期內曾接受該試驗產品治療。針對曾接受試驗產品的受試者，所有於接受該試驗產品時發生且仍持續存在的不良事件(AE)必須於本試驗篩選前痊癒。
14.任何根據試驗主持人或贊助商判斷可能導致患者無法完全配合試驗規定(包括可能必須接受試驗計畫書列出的皮質類固醇治療)以及/或可能影響或干擾受試者安全性及療效結果評估之狀況。
15.先前接受過任何載體或基因轉移製劑的治療。
16.預定於BMN 270輸注後52週內進行重大手術。
17.輸注BMN 270前30天內曾接受全身性免疫抑制藥物，不包括皮質類固醇，或活性疫苗。
18.同時納入另一項臨床試驗，除非為觀察性(非介入性)臨床試驗，不會干擾本試驗計畫書規定或影響BMN 270的療效與安全性評估，並且已事先諮詢醫療監測員。
19.已知對BMN 270試驗產品配方過敏或具過敏反應。
20.不願意以血液或血液製品治療不良事件和/或出血事件。