計劃書編號AB-729-203
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT06245291
2024-04-30 - 2024-09-12
Phase II
終止收納5
ICD-10B18.1
慢性病毒性B型肝炎未伴有D 型肝炎病毒
ICD-9070.32
慢性B型病毒性肝炎，未提及肝昏迷，未提及delta型肝炎
一項第2a期開放性多劑試驗，在慢性HBV感染受試者中，評估Imdusiran (AB-729)併用PD-L1單株抗體Durvalumab間歇性給藥的安全性、耐受性和藥效學
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試驗申請者
諾佛葛生技顧問股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
諾佛葛生技顧問股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/11/05
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
0 停止召募
適應症
慢性B型病毒性肝炎
試驗目的
評估imdusiran和durvalumab在以NA抑制CHB的受試者中的安全性和耐受性。
判定imdusiran和durvalumab對HBsAg和其他病毒標記的影響。
因字數限制請參閱中文摘要。
藥品名稱
AB-729
主成份
AB-729
劑型
注射劑
劑量
90 mg/0.5mL
評估指標
‧ 治療和追蹤期間HBsAg濃度自基期以來的變化
‧ 治療和追蹤期間HBV RNA、B型肝炎病毒核心相關抗原(HBcrAg)、B型肝炎病毒表面抗體(HBsAb)，以及B型肝炎病毒e抗原/B型肝炎病毒e抗體(HBeAg/HBeAb) (適用時)自基期以來的變化
‧ 第48週時，HBsAg自基期以來的變化符合反應條件(下降? 0.5、1、2或3 log10；?定量下限[LLOQ]；＜ 100 IU/mL、＜ 10 IU/mL)的受試者比例
‧ 多個時間點上，PBMC上PD-L1受體佔有率的測量
‧ 多個時間點上，血漿中可溶性PD-L1濃度的測量
‧ 多個時間點上，血液中CD4和CD8 T細胞頻率的測量
‧ 多個時間點上，血漿中可溶性免疫標記濃度的測量
‧ 在第48週時，ALT ＜ 2倍正常值上限(ULN)、HBeAg陰性、HBV DNA ?LLOQ和HBsAg ? LLOQ的受試者比例
‧ 治療和追蹤期間HBV RNA、B型肝炎病毒核心相關抗原(HBcrAg)、B型肝炎病毒表面抗體(HBsAb)，以及B型肝炎病毒e抗原/B型肝炎病毒e抗體(HBeAg/HBeAb) (適用時)自基期以來的變化
‧ 第48週時，HBsAg自基期以來的變化符合反應條件(下降? 0.5、1、2或3 log10；?定量下限[LLOQ]；＜ 100 IU/mL、＜ 10 IU/mL)的受試者比例
‧ 多個時間點上，PBMC上PD-L1受體佔有率的測量
‧ 多個時間點上，血漿中可溶性PD-L1濃度的測量
‧ 多個時間點上，血液中CD4和CD8 T細胞頻率的測量
‧ 多個時間點上，血漿中可溶性免疫標記濃度的測量
‧ 在第48週時，ALT ＜ 2倍正常值上限(ULN)、HBeAg陰性、HBV DNA ?LLOQ和HBsAg ? LLOQ的受試者比例
主要納入條件
受試者僅在達成下列所有條件時，方符合納入試驗的資格：
1. 在簽署受試者同意書當時，受試者必須為18到65歲(含)。
2. 身體質量指數(BMI) ?18 kg/m2且?38 kg/m2
3. 男性或女性
a. 男性受試者：
如果男性受試者在試驗期間沒有懷孕中或打算懷孕的女性伴侶，則有資格參加。男性受試者必須同意從第1天的4週前開始、在治療期以及整個追蹤期內實施避孕。如果男性受試者提前退出試驗，應在最後一劑試驗治療後繼續遵從避孕指引3個月，並且不得在此期間捐精。也應讓男性受試者知道其女性伴侶(屬於具有生育能力的女性[WOCBP])使用高度有效避孕方法的好處。
b. 女性受試者：
女性受試者若並未懷孕、並非正在哺乳，且符合以下至少一項條件，即符合參與資格：
i. 並非具有生育能力的女性(WOCBP)
或
ii. 同意從第1天的4週前開始、在治療期間，以及追蹤期間遵從避孕指引的WOCBP。如果女性受試者提前退出試驗，應在最後一劑試驗治療後繼續遵從避孕指引3個月。
4. 經證實患有慢性HBV感染：
a. 在篩選訪診的至少6個月前，為HBsAg、HBV DNA或HBeAg陽性(必須提供過往證據)，並且在篩選訪診時為血清免疫球蛋白M (IgM)抗B型肝炎核心相關抗體(HBcAb)陽性。
5. 受試者可能是HBeAg陽性或HBeAg陰性。
6. 篩選時HBsAg ?1,000 IU/mL。
7. 受試者在篩選時HBV DNA必須＜定量下限(LLOQ)，並且在第1天前接受TAF、TDF或等效藥物，或ETV連續治療?6個月，而且願意持續接受相同核?(酸)類似物(NA)治療直到最終試驗訪診為止。
a. 在第1天前最多3個月，可變更ETV和tenofovir療法(或反之亦然)之間的NA療程，以及
b. 允許使用tenofovir的療法可在第1天用藥至少28天前相互轉換(即從TDF換至TAF或從TAF換至TDF)。
8. 受試者必須對PD-L1抑制有反應，定義為在實施durvalumab體外治療後，在周邊血液單核細胞(PBMC)的HBV特異性T細胞測定法中顯示，干擾素-γ (IFN-γ)細胞激素生成反應增加?1.5倍。
9. 必須在第1天前6個月內曾進行肝臟超音波，而且沒有具臨床意義的異常
10. 所有受試者都必須在篩選時，有顯示無肝硬化狀態的纖維化評估結果。無肝硬化受試者的定義如下：
a. 肝臟切片顯示第1天前12個月內的Metavir纖維化分數為F0-2 (或等效數值) (肝臟切片結果優先於Fibroscan®結果)；或者
b. 第1天前6個月內Fibroscan®結果?8.5 kPa
11. 能夠提供已簽署的受試者同意書、能夠理解和配合試驗計畫書的要求、指示及試驗計畫書相關限制，而且很可能按照預定完成試驗。若在篩選期間符合下列任一條件，則受試者沒有資格納入本試驗：
醫療狀況或病史
1. 已知同時感染下列任何一項：
a. 人類免疫缺陷病毒(HIV)、
b. C型肝炎病毒(HCV)、
c. D型肝炎病毒(HDV)
2. 患有任何已知既存病症或精神疾病，以致於可能干擾受試者提供知情同意或參與試驗之能力，或可能影響試驗結果或發現，但不限於：
a. 曾罹患任何有臨床意義且與慢性肝病有關的醫療狀況(例如：血鐵沉積症、自體免疫性肝炎、威爾森氏症、α-1抗胰蛋白?缺乏症、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝炎，或毒素暴露)而可能影響對HBV療法產生反應的能力。
b. 由免疫媒介的疾病，例如第1型糖尿病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、特發性血小板低下紫斑症、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、多發性硬化症、乾癬，或類肉瘤病。
c. 因器官移植、免疫不全疾病(例如常見變異性低伽瑪球蛋白血症) (但不限於這類疾病)而患有重度免疫抑制，或者在試驗期間或第一劑試驗治療的?6個月前接受全身性免疫抑制藥物，包括但不限於：azathioprine、methotrexate、cyclosporine、rituximab、其他化療、生物製劑和/或prednisone，或等效類固醇(每天＞10 mg持續＞2週)。
d. 有甲狀腺疾病(甲狀腺機能亢進或低下)的病史，包括目前正在使用甲狀腺替代藥物或其他藥物來控制甲狀腺疾病的受試者。
e. 甲狀腺疾病的家族病史。
f. 已知有慢性或重度感染或近期有重大的感染接觸，例如結核病或地方性真菌病或未治療的潛伏期感染(即潛伏期結核病)。
g. 目前或曾患有間質性肺病或肺炎
h. 有長期冠狀病毒疾病(COVID)或嚴重2019年冠狀病毒疾病(COVID-19)感染史，而必須入住加護病房(ICU)和/或接受侵入性通氣。
i. 目前或先前患有任何具臨床意義的心臟異常/功能障礙，例如鬱血性心衰竭、篩選訪診的?6個月前發生的心肌梗塞、肺動脈高壓、複雜型先天性心臟病、有意義的心律不整，和/或活動性心臟缺血。
j. 目前患有未受控制的高血壓，或有高血壓危象的過往病史。
k. 有任何時候發生肝硬化的病史，或有證據顯示發生代償不全肝病，包括但不限於先前或目前發生臨床腹水、食道靜脈瘤出血、肝腎症候群、肝臟移植和/或肝性腦病變。
l. 任何時候的肝臟超音波或其他造影結果，得到顯示為肝細胞癌的發現。
m. 在第一劑試驗治療的?2週前患有臨床上不穩定的醫療狀況。
n. 精神狀況，包括但不限於自殺或殺人想法和/或嘗試。
3. 有罹患活動性或疑似惡性腫瘤的證據，或有在篩選訪診?3年前罹患惡性腫瘤的病史(但不包括經過充分治療的原位癌，以及基底細胞皮膚癌)。接受惡性腫瘤評估的受試者不具資格。
4. 先前或目前接受免疫檢查點抑制劑(ICI)療法或放射療法。
5. 有全身性過敏或重度過敏反應的病史，這些反應可能因imdusiran或durvalumab的任何成分而加重。
6. 血管通路功能不良而無法進行本試驗所需的周邊血液檢體採集。
篩選時的發現/診斷性評估，透過重複檢測確認
7. 以Fridericia法校正後的QT (QTcF)間期＞450毫秒(男性)或＞470毫秒(女性)。
8. 丙胺酸轉胺?(ALT) ＞2倍實驗室參考範圍的正常值上限(ULN)。
9. 直接或總膽紅素＞1.5倍實驗室參考範圍的ULN。
10. 國際標準化比值(INR) ＞實驗室參考範圍的ULN。
11. 有下列任何血液學條件(不可使用生長因子來達成進入試驗時的要求)：
a. 嗜中性白血球＜1500/mm3 (非洲裔：＜1200/mm3)；或者
b. 血小板數目＜110,000/mm3。
12. 利用慢性腎臟病流行病學合作研究組(CKD-EPI) (2021)公式計算的肌酸酐清除率估計值＜60 mL/min。公式可見於httpswww.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator/。必須輸入年齡、性別和肌酸酐。胱抑素應留白。
13. 第2型糖尿病控制不佳，全血血紅素A1c (HbA1c) ?8%。
14. 促甲狀腺素(TSH)或游離甲狀腺素(T4)檢驗值異常且超出實驗室參考範圍。
15. 促腎上腺皮質激素(ACTH)和/或皮質醇檢驗值異常且超出實驗室參考範圍。
16. α-胎兒蛋白(AFP) ＞10 ng/mL。
17. 任何甲狀腺自體抗體(即抗甲狀腺過氧化?抗體[TPO-Ab]、抗TSH受體抗體[TRAb]、抗甲狀腺球蛋白抗體[TgAb])呈陽性)。
18. 在無經過妥善治療之活動性或潛伏期結核病病史的受試者中，QuantiFERON檢測呈陽性或反覆得到不確定之檢驗值(不確定的檢測結果，應透過重複QuantiFERON檢測來確認)。
藥物、物質、生活型態
19. 在篩選訪診的?12個月前，有酒精、麻醉劑或古柯鹼物質濫用的臨床診斷，但不包括在鴉片類替代維持療程中接受監管的受試者。
20. 先前接受實驗性HBV導向RNA干擾(包含imdusiran)或反義寡核?酸製劑的治療。若有任何其他實驗性HBV治療的經驗，必須由試驗委託者的醫療監測者核准。
21. 在篩選前3個月內或在參與試驗期間的任何時候，接受免疫球蛋白或其他血液製品。
22. 在第1次篩選訪診前30天內或在治療期間(直到最後一劑durvalumab後至少6週)接種任何疫苗(活性減毒疫苗或去活疫苗)。
23. 在施行試驗治療前3個月內(若為生物製劑試驗，則為90天)或參與本試驗期間任何時候，參加任何研究性藥物、疫苗或器材的試驗。
24. 在施行試驗治療前3個月內或參與試驗期間的任何時候，曾接受長時間的生物製劑治療。
1. 在簽署受試者同意書當時，受試者必須為18到65歲(含)。
2. 身體質量指數(BMI) ?18 kg/m2且?38 kg/m2
3. 男性或女性
a. 男性受試者：
如果男性受試者在試驗期間沒有懷孕中或打算懷孕的女性伴侶，則有資格參加。男性受試者必須同意從第1天的4週前開始、在治療期以及整個追蹤期內實施避孕。如果男性受試者提前退出試驗，應在最後一劑試驗治療後繼續遵從避孕指引3個月，並且不得在此期間捐精。也應讓男性受試者知道其女性伴侶(屬於具有生育能力的女性[WOCBP])使用高度有效避孕方法的好處。
b. 女性受試者：
女性受試者若並未懷孕、並非正在哺乳，且符合以下至少一項條件，即符合參與資格：
i. 並非具有生育能力的女性(WOCBP)
或
ii. 同意從第1天的4週前開始、在治療期間，以及追蹤期間遵從避孕指引的WOCBP。如果女性受試者提前退出試驗，應在最後一劑試驗治療後繼續遵從避孕指引3個月。
4. 經證實患有慢性HBV感染：
a. 在篩選訪診的至少6個月前，為HBsAg、HBV DNA或HBeAg陽性(必須提供過往證據)，並且在篩選訪診時為血清免疫球蛋白M (IgM)抗B型肝炎核心相關抗體(HBcAb)陽性。
5. 受試者可能是HBeAg陽性或HBeAg陰性。
6. 篩選時HBsAg ?1,000 IU/mL。
7. 受試者在篩選時HBV DNA必須＜定量下限(LLOQ)，並且在第1天前接受TAF、TDF或等效藥物，或ETV連續治療?6個月，而且願意持續接受相同核?(酸)類似物(NA)治療直到最終試驗訪診為止。
a. 在第1天前最多3個月，可變更ETV和tenofovir療法(或反之亦然)之間的NA療程，以及
b. 允許使用tenofovir的療法可在第1天用藥至少28天前相互轉換(即從TDF換至TAF或從TAF換至TDF)。
8. 受試者必須對PD-L1抑制有反應，定義為在實施durvalumab體外治療後，在周邊血液單核細胞(PBMC)的HBV特異性T細胞測定法中顯示，干擾素-γ (IFN-γ)細胞激素生成反應增加?1.5倍。
9. 必須在第1天前6個月內曾進行肝臟超音波，而且沒有具臨床意義的異常
10. 所有受試者都必須在篩選時，有顯示無肝硬化狀態的纖維化評估結果。無肝硬化受試者的定義如下：
a. 肝臟切片顯示第1天前12個月內的Metavir纖維化分數為F0-2 (或等效數值) (肝臟切片結果優先於Fibroscan®結果)；或者
b. 第1天前6個月內Fibroscan®結果?8.5 kPa
11. 能夠提供已簽署的受試者同意書、能夠理解和配合試驗計畫書的要求、指示及試驗計畫書相關限制，而且很可能按照預定完成試驗。若在篩選期間符合下列任一條件，則受試者沒有資格納入本試驗：
醫療狀況或病史
1. 已知同時感染下列任何一項：
a. 人類免疫缺陷病毒(HIV)、
b. C型肝炎病毒(HCV)、
c. D型肝炎病毒(HDV)
2. 患有任何已知既存病症或精神疾病，以致於可能干擾受試者提供知情同意或參與試驗之能力，或可能影響試驗結果或發現，但不限於：
a. 曾罹患任何有臨床意義且與慢性肝病有關的醫療狀況(例如：血鐵沉積症、自體免疫性肝炎、威爾森氏症、α-1抗胰蛋白?缺乏症、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝炎，或毒素暴露)而可能影響對HBV療法產生反應的能力。
b. 由免疫媒介的疾病，例如第1型糖尿病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、特發性血小板低下紫斑症、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、多發性硬化症、乾癬，或類肉瘤病。
c. 因器官移植、免疫不全疾病(例如常見變異性低伽瑪球蛋白血症) (但不限於這類疾病)而患有重度免疫抑制，或者在試驗期間或第一劑試驗治療的?6個月前接受全身性免疫抑制藥物，包括但不限於：azathioprine、methotrexate、cyclosporine、rituximab、其他化療、生物製劑和/或prednisone，或等效類固醇(每天＞10 mg持續＞2週)。
d. 有甲狀腺疾病(甲狀腺機能亢進或低下)的病史，包括目前正在使用甲狀腺替代藥物或其他藥物來控制甲狀腺疾病的受試者。
e. 甲狀腺疾病的家族病史。
f. 已知有慢性或重度感染或近期有重大的感染接觸，例如結核病或地方性真菌病或未治療的潛伏期感染(即潛伏期結核病)。
g. 目前或曾患有間質性肺病或肺炎
h. 有長期冠狀病毒疾病(COVID)或嚴重2019年冠狀病毒疾病(COVID-19)感染史，而必須入住加護病房(ICU)和/或接受侵入性通氣。
i. 目前或先前患有任何具臨床意義的心臟異常/功能障礙，例如鬱血性心衰竭、篩選訪診的?6個月前發生的心肌梗塞、肺動脈高壓、複雜型先天性心臟病、有意義的心律不整，和/或活動性心臟缺血。
j. 目前患有未受控制的高血壓，或有高血壓危象的過往病史。
k. 有任何時候發生肝硬化的病史，或有證據顯示發生代償不全肝病，包括但不限於先前或目前發生臨床腹水、食道靜脈瘤出血、肝腎症候群、肝臟移植和/或肝性腦病變。
l. 任何時候的肝臟超音波或其他造影結果，得到顯示為肝細胞癌的發現。
m. 在第一劑試驗治療的?2週前患有臨床上不穩定的醫療狀況。
n. 精神狀況，包括但不限於自殺或殺人想法和/或嘗試。
3. 有罹患活動性或疑似惡性腫瘤的證據，或有在篩選訪診?3年前罹患惡性腫瘤的病史(但不包括經過充分治療的原位癌，以及基底細胞皮膚癌)。接受惡性腫瘤評估的受試者不具資格。
4. 先前或目前接受免疫檢查點抑制劑(ICI)療法或放射療法。
5. 有全身性過敏或重度過敏反應的病史，這些反應可能因imdusiran或durvalumab的任何成分而加重。
6. 血管通路功能不良而無法進行本試驗所需的周邊血液檢體採集。
篩選時的發現/診斷性評估，透過重複檢測確認
7. 以Fridericia法校正後的QT (QTcF)間期＞450毫秒(男性)或＞470毫秒(女性)。
8. 丙胺酸轉胺?(ALT) ＞2倍實驗室參考範圍的正常值上限(ULN)。
9. 直接或總膽紅素＞1.5倍實驗室參考範圍的ULN。
10. 國際標準化比值(INR) ＞實驗室參考範圍的ULN。
11. 有下列任何血液學條件(不可使用生長因子來達成進入試驗時的要求)：
a. 嗜中性白血球＜1500/mm3 (非洲裔：＜1200/mm3)；或者
b. 血小板數目＜110,000/mm3。
12. 利用慢性腎臟病流行病學合作研究組(CKD-EPI) (2021)公式計算的肌酸酐清除率估計值＜60 mL/min。公式可見於httpswww.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator/。必須輸入年齡、性別和肌酸酐。胱抑素應留白。
13. 第2型糖尿病控制不佳，全血血紅素A1c (HbA1c) ?8%。
14. 促甲狀腺素(TSH)或游離甲狀腺素(T4)檢驗值異常且超出實驗室參考範圍。
15. 促腎上腺皮質激素(ACTH)和/或皮質醇檢驗值異常且超出實驗室參考範圍。
16. α-胎兒蛋白(AFP) ＞10 ng/mL。
17. 任何甲狀腺自體抗體(即抗甲狀腺過氧化?抗體[TPO-Ab]、抗TSH受體抗體[TRAb]、抗甲狀腺球蛋白抗體[TgAb])呈陽性)。
18. 在無經過妥善治療之活動性或潛伏期結核病病史的受試者中，QuantiFERON檢測呈陽性或反覆得到不確定之檢驗值(不確定的檢測結果，應透過重複QuantiFERON檢測來確認)。
藥物、物質、生活型態
19. 在篩選訪診的?12個月前，有酒精、麻醉劑或古柯鹼物質濫用的臨床診斷，但不包括在鴉片類替代維持療程中接受監管的受試者。
20. 先前接受實驗性HBV導向RNA干擾(包含imdusiran)或反義寡核?酸製劑的治療。若有任何其他實驗性HBV治療的經驗，必須由試驗委託者的醫療監測者核准。
21. 在篩選前3個月內或在參與試驗期間的任何時候，接受免疫球蛋白或其他血液製品。
22. 在第1次篩選訪診前30天內或在治療期間(直到最後一劑durvalumab後至少6週)接種任何疫苗(活性減毒疫苗或去活疫苗)。
23. 在施行試驗治療前3個月內(若為生物製劑試驗，則為90天)或參與本試驗期間任何時候，參加任何研究性藥物、疫苗或器材的試驗。
24. 在施行試驗治療前3個月內或參與試驗期間的任何時候，曾接受長時間的生物製劑治療。
主要排除條件
Key Exclusion Criteria:
Have extensive fibrosis or cirrhosis of the liver
Have or had liver cancer (hepatocellular carcinoma)
Family history or personal history/current thyroid disease on or off replacement therapy
Have a history or current autoimmune disease or has been on immunosuppressive medications within 6 months of the start of the study
Females who are breastfeeding, pregnant or who wish to become pregnant during the study
Known chronic or severe infection or recent significant exposure to infections such as tuberculosis or endemic mycosis, untreated latent infections like tuberculosis, or a positive or indeterminate QuantiFERON test.
Have extensive fibrosis or cirrhosis of the liver
Have or had liver cancer (hepatocellular carcinoma)
Family history or personal history/current thyroid disease on or off replacement therapy
Have a history or current autoimmune disease or has been on immunosuppressive medications within 6 months of the start of the study
Females who are breastfeeding, pregnant or who wish to become pregnant during the study
Known chronic or severe infection or recent significant exposure to infections such as tuberculosis or endemic mycosis, untreated latent infections like tuberculosis, or a positive or indeterminate QuantiFERON test.
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
4 人
-
全球人數
30 人
