計劃書編號BIO89-100-131
試驗執行中
2024-10-15 - 2029-10-31
Phase III
召募中3
ICD-10K74.4
繼發性膽道性肝硬化
ICD-10K75.81
非酒精性脂肪肝炎
ICD-10K76.0
脂肪肝(變化)，他處未歸類者
ICD-10K76.89
其他特定之肝疾病
ICD-10R16.2
肝腫大併脾腫大，他處未歸類者
ICD-9571.8
其他之慢性非酒精性肝病
一項第 3 期試驗，評估 Pegozafermin 用於代謝功能障礙相關脂肪性肝炎 (MASH) 及肝纖維化受試者的療效及安全性
-
試驗申請者
美捷國際有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
美捷國際有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
適應症
患有代謝功能障礙相關脂肪性肝炎 (MASH) 及肝纖維化受試者和嚴重高三酸甘油血症
試驗目的
本試驗的目的為評估 Pegozafermin 用於代謝功能障礙相關脂肪性肝炎 (MASH) 及肝纖維化受試者的療效及安全性。本試驗將納入大約1050的受試者，分布在20個國家大約300個試驗單位。台灣將納入約12名受試者。
藥品名稱
預充填式注射劑
主成份
BIO89-100
劑型
230
劑量
36mg/ml
評估指標
試驗評估指標 (期中分析)
主要評估指標
● 第 52 週測量時，達到共同主要評估指標的參與者比例：
○ 纖維化改善 ≥1 期且脂肪性肝炎未惡化
○ 脂肪性肝炎症狀緩解且纖維化未惡化
試驗評估指標 (試驗完成時)
主要評估指標
從隨機分配到首次發生綜合臨床事件的時間，定義為：
● 經組織學評估惡化為肝硬化 (定義為 NASH CRN 纖維化 F4 期)
● 依據當地標準治療 (SoC) 評估，惡化為胃或大食道靜脈曲張及/或「紅色標記」
● 胃食道靜脈曲張出血
● 明顯的肝性腦病變 (無其他解釋的意識狀態改變，需要緊急醫療照護，並開始特定治療或調整現有治療)
● 臨床重大腹水，定義為出現第 2 級 (臨床明顯) 腹水，不論進行或未進行腹水治療(例如利尿劑、治療性腔液穿刺術或經頸靜脈肝內門靜脈體循環分流術 [TIPS])，或腹水併發症 (例如自發性細菌性腹膜炎)，或出現肝性肋膜積水 (肝性胸水)
● 末期肝病模型 (MELD) 分數從 <12 惡化至 ≥15
● 從 Child-Pugh 分類 A 惡化為 Child-Pugh 分類 C
● 肝臟移植或列入等候肝臟移植名單
● 任何原因死亡
主要評估指標
● 第 52 週測量時，達到共同主要評估指標的參與者比例：
○ 纖維化改善 ≥1 期且脂肪性肝炎未惡化
○ 脂肪性肝炎症狀緩解且纖維化未惡化
試驗評估指標 (試驗完成時)
主要評估指標
從隨機分配到首次發生綜合臨床事件的時間，定義為：
● 經組織學評估惡化為肝硬化 (定義為 NASH CRN 纖維化 F4 期)
● 依據當地標準治療 (SoC) 評估，惡化為胃或大食道靜脈曲張及/或「紅色標記」
● 胃食道靜脈曲張出血
● 明顯的肝性腦病變 (無其他解釋的意識狀態改變，需要緊急醫療照護，並開始特定治療或調整現有治療)
● 臨床重大腹水，定義為出現第 2 級 (臨床明顯) 腹水，不論進行或未進行腹水治療(例如利尿劑、治療性腔液穿刺術或經頸靜脈肝內門靜脈體循環分流術 [TIPS])，或腹水併發症 (例如自發性細菌性腹膜炎)，或出現肝性肋膜積水 (肝性胸水)
● 末期肝病模型 (MELD) 分數從 <12 惡化至 ≥15
● 從 Child-Pugh 分類 A 惡化為 Child-Pugh 分類 C
● 肝臟移植或列入等候肝臟移植名單
● 任何原因死亡
主要納入條件
參與者必須符合以下所有條件，才符合納入本試驗的資格：
年齡及性別
1.簽署受試者同意書時，參與者必須年滿 18 歲至 80 歲 (含)。不過，仍將遵循當地規定的最低成年年齡。
2.男性或女性。
參與者類別和疾病特性
3.使用封存組織切片或篩選時的組織切片確認為 MASH：
a.A 組：參與者依據非酒精性脂肪性肝炎臨床研究組織(NASH Clinical Research Network；NASH CRN)系統的纖維化期別為 F2 或 F3，NAS ≥4，且脂肪變性、肝細胞空泡病變、肝小葉發炎三項的分數皆為至少 1 分。
b.B 組：參與者不符合 A 組的 NAS 條件，纖維化期別為 F3，且脂肪變性的分數為至少 1 分及肝小葉發炎的分數為至少 1 分。本組將納入 NAS <4，及/或肝細胞空泡病變分數為 0 分的參與者。
可接受篩選第一天 (即 同意書簽署日) 之前 6 個月內取得的封存組織切片，但需經中央判讀共識認為切片適合判讀並符合試驗條件，且參與者的代謝狀態沒有顯著變化 (糖尿病控制、高血脂，或體重增減 >5%)。
依試驗委託者決定，纖維化期別為 F2 的參與者納入比例上限可設定為 A 組參與者總人數大約 35%。
4.篩選時的身體質量指數 (Body mass index；BMI) ≥25.0 kg/m2 (亞裔參與者 ≥23.0 kg/m2)。
懷孕及避孕
男性或女性使用避孕方法，應遵守當地關於臨床試驗參與者避孕方法的法規。
5.有生育能力的女性參與者，皆須同意在試驗期間使用高度有效的避孕措施，並持續到最後一劑試驗藥物後 30 天 (依據臨床試驗促進小組 (Clinical Trial Facilitation Group；CTFG) 避孕建議)。這段期間，女性參與者不得捐贈卵子。週期避孕法不是高度有效的避孕方法。如果參與者平時就沒有從事性行為，可接受參與者在試驗期間到最後一劑試驗藥物後 30 天內實施禁慾。
6.有生育能力的女性，篩選時的血清驗孕結果必須為陰性，第 1 天的尿液驗孕結果也須為陰性。
7.這段期間，男性參與者不得捐贈精子。有性生活的男性參與者，若女性伴侶懷孕，必須同意使用保險套。
知情同意及試驗要求
8.能夠提供簽署的受試者同意書，包括遵守受試者同意書及本試驗計畫書所列的要求及限制。
9.參與者在整個試驗期間，不得參加其他介入性試驗。
其他特性
10.篩選前至少 3 個月診斷出第二型糖尿病 (T2DM)，或篩選時符合下列至少 2 項標準，顯示代謝風險增加 (資料來源為 DELPHI 心臟代謝風險標準 (Rinella, 2023))：
a.肥胖 (篩選時BMI ≥30.0 kg/m2 [亞裔參與者為 ≥28.0 kg/m2])
b.空腹血清葡萄糖 ≥5.6 mmol/L [100 mg/dL] 或餐後 2 小時葡萄糖濃度 ≥7.9 mmol/L [≥140 mg/dL] 或 HbA1c ≥5.7% [39 mmol/L]
c.血壓 ≥130/85 mmHg 或目前接受特定降血壓藥物治療
d.空腹三酸甘油酯 ≥1.70 mmol/L [≥150 mg/dL] 或目前接受降血脂治療
e.空腹血漿高密度脂蛋白-c (HDL-c) ≤1.0 mmol/L [40 mg/dL] (男性) 或 ≤1.3 mmol/L (<50 mg/dL) (女性)，或目前接受降血脂治療
11.具有以下情況，顯示纖維化第 2 期或第 3 期的風險增加：
a.VCTE ≥7.0 kPa 及 AST 值 ≥25 U/L
或是
b.如果 AST ≥20 且 <25 U/L，則必須符合以下任一條件：
i.VCTE ≥9.0 kPa
ii.ELF 分數 ≥9.8
iii.FIB-4 分數 ≥1.3
iv.根據篩選前 3 個月內的評估，MRE ≥3.2 kPa。
或是
c.篩選前 12 個月內接受過肝臟切片，結果顯示纖維化第 2 期或第 3 期。註：如果組織切片超出 6 個月的資格確認期，參與者必須願意在篩選時接受新的組織切片，以確認試驗資格。
年齡及性別
1.簽署受試者同意書時，參與者必須年滿 18 歲至 80 歲 (含)。不過，仍將遵循當地規定的最低成年年齡。
2.男性或女性。
參與者類別和疾病特性
3.使用封存組織切片或篩選時的組織切片確認為 MASH：
a.A 組：參與者依據非酒精性脂肪性肝炎臨床研究組織(NASH Clinical Research Network；NASH CRN)系統的纖維化期別為 F2 或 F3，NAS ≥4，且脂肪變性、肝細胞空泡病變、肝小葉發炎三項的分數皆為至少 1 分。
b.B 組：參與者不符合 A 組的 NAS 條件，纖維化期別為 F3，且脂肪變性的分數為至少 1 分及肝小葉發炎的分數為至少 1 分。本組將納入 NAS <4，及/或肝細胞空泡病變分數為 0 分的參與者。
可接受篩選第一天 (即 同意書簽署日) 之前 6 個月內取得的封存組織切片，但需經中央判讀共識認為切片適合判讀並符合試驗條件，且參與者的代謝狀態沒有顯著變化 (糖尿病控制、高血脂，或體重增減 >5%)。
依試驗委託者決定，纖維化期別為 F2 的參與者納入比例上限可設定為 A 組參與者總人數大約 35%。
4.篩選時的身體質量指數 (Body mass index；BMI) ≥25.0 kg/m2 (亞裔參與者 ≥23.0 kg/m2)。
懷孕及避孕
男性或女性使用避孕方法，應遵守當地關於臨床試驗參與者避孕方法的法規。
5.有生育能力的女性參與者，皆須同意在試驗期間使用高度有效的避孕措施，並持續到最後一劑試驗藥物後 30 天 (依據臨床試驗促進小組 (Clinical Trial Facilitation Group；CTFG) 避孕建議)。這段期間，女性參與者不得捐贈卵子。週期避孕法不是高度有效的避孕方法。如果參與者平時就沒有從事性行為，可接受參與者在試驗期間到最後一劑試驗藥物後 30 天內實施禁慾。
6.有生育能力的女性，篩選時的血清驗孕結果必須為陰性，第 1 天的尿液驗孕結果也須為陰性。
7.這段期間，男性參與者不得捐贈精子。有性生活的男性參與者，若女性伴侶懷孕，必須同意使用保險套。
知情同意及試驗要求
8.能夠提供簽署的受試者同意書，包括遵守受試者同意書及本試驗計畫書所列的要求及限制。
9.參與者在整個試驗期間，不得參加其他介入性試驗。
其他特性
10.篩選前至少 3 個月診斷出第二型糖尿病 (T2DM)，或篩選時符合下列至少 2 項標準，顯示代謝風險增加 (資料來源為 DELPHI 心臟代謝風險標準 (Rinella, 2023))：
a.肥胖 (篩選時BMI ≥30.0 kg/m2 [亞裔參與者為 ≥28.0 kg/m2])
b.空腹血清葡萄糖 ≥5.6 mmol/L [100 mg/dL] 或餐後 2 小時葡萄糖濃度 ≥7.9 mmol/L [≥140 mg/dL] 或 HbA1c ≥5.7% [39 mmol/L]
c.血壓 ≥130/85 mmHg 或目前接受特定降血壓藥物治療
d.空腹三酸甘油酯 ≥1.70 mmol/L [≥150 mg/dL] 或目前接受降血脂治療
e.空腹血漿高密度脂蛋白-c (HDL-c) ≤1.0 mmol/L [40 mg/dL] (男性) 或 ≤1.3 mmol/L (<50 mg/dL) (女性)，或目前接受降血脂治療
11.具有以下情況，顯示纖維化第 2 期或第 3 期的風險增加：
a.VCTE ≥7.0 kPa 及 AST 值 ≥25 U/L
或是
b.如果 AST ≥20 且 <25 U/L，則必須符合以下任一條件：
i.VCTE ≥9.0 kPa
ii.ELF 分數 ≥9.8
iii.FIB-4 分數 ≥1.3
iv.根據篩選前 3 個月內的評估，MRE ≥3.2 kPa。
或是
c.篩選前 12 個月內接受過肝臟切片，結果顯示纖維化第 2 期或第 3 期。註：如果組織切片超出 6 個月的資格確認期，參與者必須願意在篩選時接受新的組織切片，以確認試驗資格。
主要排除條件
參與者若符合以下任一項條件，即排除不可參加試驗：
醫療狀況
肝臟疾病
1.曾患有非酒精性脂肪性肝炎(MASH)以外具有臨床意義的肝臟疾病，或臨床推測患有非酒精性脂肪性肝炎(MASH)以外具有臨床意義的肝臟疾病，包括但不限於 B 型肝炎和 C 型肝炎感染、自體免疫肝炎、血鐵沉積症、酒精性肝病、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化/膽管炎、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、控制不良的乳糜瀉或威爾森氏症。
篩選時將進行血清學檢驗。B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性的參與者，不可參加試驗。抗 HBc (總) 抗體呈陽性的參與者，如果 B 型肝炎病毒 (HBV) DNA 為陰性且 B 型肝炎表面抗體 (抗 HBs) 效價為陽性，即符合資格。C 型肝炎病毒抗體 (抗C 型肝炎病毒) 陽性的參與者，將接受 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus ；HCV) 核醣核酸(ribonucleic acid；RNA) 反射聚合酶鏈式反應(PCR)檢測，且PCR 須呈陰性並符合下列條件才可參加試驗：
a.沒有已知的急性或慢性 HCV 感染病史且參與者未曾接受過 C 型肝炎治療。
b.有急性 HCV 感染的醫療病史，病歷記載後續病毒已清除。如果篩選前至少 24 個月病歷記載病毒已清除，前述參與者可以納入。
c.有慢性 HCV 感染的醫療病史，且治療後在篩選前至少 5 年就出現持續性病毒反應。
2.計畫或曾經接受肝臟移植。
3.肝硬化證據 (由中央判讀評估，篩選時組織切片之非酒精性脂肪性肝炎臨床研究組織纖維化期別為 F4)，或肝功能代償不全病史或出現臨床指標證據，包括腹水、肝性腦病變、靜脈曲張出血、自發性細菌性腹膜炎、肝腎症候群、「急慢性」肝衰竭、肝肺症候群或門脈肺高壓症候群。
4. 末期肝病模型 (Model for End-Stage Liver Disease；MELD) 分數 > 12 分。例外：MELD 分數 > 12 分的參與者，若 MELD 分數升高僅是來自吉伯特氏症候群誘發總膽紅素增加，經醫療監察員核准後，可以參加試驗。
其他醫療狀況
5.具有任何慢性醫療狀況，依試驗主持人判斷可能增加參與者的風險，妨礙參與者遵守試驗計畫要求，或混淆試驗結果。
6.簽署同意書後 COVID-19 檢測結果呈陽性或 COVID-19 確診，可參與本試驗。
7.篩選時感染人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus；HIV)-1 或 HIV-2，或檢驗結果呈陽性。
8.不穩定或具臨床意義的心血管或腦血管疾病：
a.篩選第一天 (亦即同意書簽署當天) 前 6 個月內患有不穩定型心絞痛、心肌梗塞、接受冠狀動脈繞道手術、經皮冠狀動脈介入治療、暫時性腦缺血或腦血管意外事件。
b.有症狀的瓣膜疾病或其他結構性心臟病。
c.有症狀的充血性心臟衰竭，根據紐約心臟協會定義為第 2 級以上。
d.參與者或一等親家屬曾發生有症狀、控制不良或高風險心律不整，或是有高風險心律不整的遺傳體質。
e.植入式去顫器或心臟節律器。
f.高風險腹主動脈瘤、控制不良的周邊血管疾病，或有症狀的頸動脈狹窄。
9.篩選時控制不良的血壓升高，定義為任一篩選門診時的平均收縮壓 >160 mmHg及/或舒張壓 >100 mmHg，或篩選前降血壓藥物未維持穩定劑量至少 6 週。
10.控制不良或新診斷出甲狀腺疾病。患有甲狀腺疾病的參與者，在篩選前接受至少 3 個月的治療後，經試驗主持人判斷病況穩定，有可能納入試驗。篩選時 TSH <7 mU/L (年齡 <65 歲) 和 TSH <10 mU/L (年齡 ≥65 歲) 的參與者，如果無症狀且經試驗主持人評估TSH濃度在臨床上不顯著，不會排除。
11.控制不良的第二型糖尿病 ：
a.篩選時 HbA1c 濃度 >9.5%。
b.在篩選之前，接受降血糖藥物的參與者未接受連續治療方案 允許依標準治療調整劑量 (例如在劑量調整期)，或依據臨床反應改用同類藥物。允許調整胰島素劑量。
c.新診斷出第二型糖尿病 (診斷後 ≤3 個月)
12.第一型糖尿病。
13.在試驗篩選肝臟切片檢查前 3 個月內體重變化超過 5%，或預計開始新的減重計畫，或其他需要密集體能活動的計畫。不過，具有封存組織切片的參與者，可允許從封存組織切片當天到篩選第一天的體重變化不超過 5%。
14.篩選前 5 年內曾接受減重手術，或預計在試驗期間進行減重手術。可接受曾進行可逆性手術 (例如胃束帶手術)，前提是在篩選前至少 12 個月已移除。註：可接受在篩選前 2 年以前，取出胃內水球(intra-gastric balloon)或手術未成功。
15.篩選前 2 個月內曾發生骨骼創傷、骨折或接受骨科手術；或曾發生脆弱性骨折；或目前患有柏哲德氏症(Paget’s disease)、骨軟化症、副甲狀腺功能亢進、維生素 D 嚴重缺乏 (25-羥基維生素 D ≤5 ng/mL)；或有骨質疏鬆症的過去病史或任何證據 (包括篩選時的雙能量 X 光吸收骨質密度分析 [DXA] 顯示 T 分數低於 -2.5，不論 FRAX 分數為何)。
使用雙磷酸鹽或長期 (篩選前 6 個月內超過 4 週) 全身性糖皮質素藥物 (例如 prednisone) 的參與者，不得參加試驗。篩選時發生符合以下情況的骨質密度偏低，不得參與本試驗：
a.停經後女性和 50 歲以上男性：經過高骨折風險評估工具評估後分數 為高風險 (定義為 10 年重大骨質疏鬆性骨折風險 ≥20% 及/或髖骨骨折風險 ≥3%)。
註：骨質疏鬆的參與者才需要 FRAX 分數。
b.停經前女性及未滿 50 歲男性：雙能量 X 光吸收骨質密度分析 (DXA) Z 分數 <-2.0 分。
註：關節或結締組織疾病 (例如關節炎)，可參與本試驗。
16.曾患有庫欣氏症候群 (Cushing’s Syndrome)。
17.篩選前 5 年內曾患有惡性腫瘤，但不包括已治癒的基底細胞癌、鱗狀細胞癌或侷限性子宮頸癌。患有原位癌的參與者，如果在篩選前至少 2 年已完成適當治療，可參加試驗；接受惡性腫瘤評估的參與者，不得參加試驗。有肝細胞癌病史，不得參與本試驗。篩選前 ≥5 年曾罹患惡性腫瘤的參與者應排除，除非經認定腫瘤疾病已治癒
18.目前或篩選前 1 年內曾大量飲酒超過連續 3 個月(定義為 AUDIT-C 分數 ≥5 分 [男性] 或 ≥4 分 [女性] ))，或有證據顯示過去 30 天內曾大量飲酒，符合下列任一項條件：
a.磷脂醯乙醇 (Phosphatidylethanol；PEth) 濃度 >200 ng/mL
b.使用以下大量飲酒量：
依據當地準則，大量飲酒是指女性平均每日超過 15 克、每週 7 單位，或每日飲酒超過 1 次；男性平均每日超過 30 克、每週 14 單位，或每日飲酒超過 2 次；1 單位酒精約相當於 340 毫升啤酒、145 毫升葡萄酒或43 毫升 40%烈酒、290 毫升冰鎮氣泡酒或 85 毫升雞尾酒或依據當地準則。
19.篩選前 1 年內有物質使用疾患史或其他任何物質依賴史 (咖啡因或尼古丁除外)，符合最新版精神疾病診斷與統計手冊之定義。尿液藥物篩檢古柯鹼、搖頭丸 (3,4-methylenedioxymethamphetamine；MDMA) 或 phencyclidine 結果為陽性，不可參與本試驗。篩選期間檢驗結果為陽性的參與者，包括沒有物質使用史的參與者，或使用處方藥物 (例如鴉片類藥物、苯二氮平類藥物) 的參與者，將由試驗主持人決定是否納入。
20.曾發生有症狀的膽結石疾病 (除非篩選前至少 6 個月已接受膽囊切除術治療)，或其他任何目前仍有症狀的膽道疾病。
21.目前或曾發生胰臟炎 (急性或亞急性)。
22. 目前或曾經患有慢性胰臟炎 (參與者的胰臟具有永久持續損傷的表徵和症狀)。接受過胰臟切除術，不可參與試驗。
診斷評估
23.篩選時實驗室檢驗數值出現臨床顯著異常。依試驗主持人決定，可允許對各項實驗室參數重複檢驗。出現下列一項以上實驗室檢驗數值異常的參與者，不得參加試驗：
a.丙胺酸轉胺酶或天門冬胺酸轉胺酶≥250 U/L
b.鹼性磷酸酶 >2 倍正常值上限 (ULN)
c.總膽紅素升高 >1.30 mg/dL。由於吉伯特氏症候群誘發之孤立性間接型高膽紅素血症 (直接膽紅素正常) 且總膽紅素<3mg/dL 的參與者，如果直接膽紅素 ≤ULN 或>ULN 且<總膽紅素 20%，可以參加試驗。
d.三酸甘油酯 >500 mg/dL
e.國際標準化比值 (INR) >1.30，除非是由於接受抗凝劑療法。接受抗凝劑治療或雙抗血小板抑制劑治療的參與者，依據當地準則可能需在肝臟切片之前暫時停止治療，然後再重新開始治療。試驗主持人將先確定參與者停用抗凝治療或抗血小板治療是否安全，或是為了組織切片程序而改用其他藥物 (例如 enoxaparin)。
f.以慢性腎病流行病學合作研究 (chronic kidney disease-epidemiology；CKD-EPI) 肌酸酐公式估計，腎絲球濾過率 (eGFR) <50 mL/min/1.73 m2
g.血小板計數 <120,000/µL
24.中央判讀心電圖異常，經試驗主持人判斷可能干擾試驗參與。男性的靜態 QTcF 間期 ≥450 msec，女性 ≥470 msec (經中央判讀) ，不可參與試驗。由於左或右傳導阻滯或植入心臟節律器誘發 QTcF 升高 (男性 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒) 的參與者，如果校正束支傳導阻滯或心律調節器的影響後，QTcF 值未升高，且經試驗主持人判斷心臟功能穩定，可允許參與試驗
先前/併用療法
25.篩選前 12 個月或隨機分配前的任何時間，連續 2 週以上使用下方文獻紀載與繼發性非酒精性脂肪性肝疾病(Nonalcoholic fatty liver disease；NAFLD)相關的脂肪生成藥物：胺碘酮、胺甲葉酸、全身性糖皮質素、四環素 (例外：可使用局部四環素治療皮膚疾病)、泰莫西芬、雌激素或蛋白同化類固醇 (劑量大於荷爾蒙補充療法的劑量)。允許吸入式、局部或間歇性短期關節內皮質類固醇 (例如治療骨關節炎)。
26.篩選時使用與肝損傷有關的肝毒性藥物，包括但不限於 nefazodone、isoniazid、valproate、carbamazepine。
27.篩選時使用雙磷酸鹽、選擇性雌激素受體調節劑、核因子 kappa-B (receptor activator of nuclear factor kappa-B；RANK) 配體抑制劑的受體活化劑或同化性藥物，例如合成性人類副甲狀腺激素、硬化蛋白抑制劑治療骨骼疾病，或使用任何可能影響骨骼代謝或可能降低骨質密度的藥物，例如 tenofovir 或 tenofovir 併用其他藥物。
28.曾接受任何研究性 FGF21 或 FGF19 類似物 (包括但不限於 pegozafermin、efruxifermin、efimosfermin、alderfermin、zalfermin)，或纖維母細胞生長因子受體1(Fibroblast growth factor receptor1；FGFR1) 活性藥品的參與者，如果有文件證明僅接受安慰劑治療，並取得醫療監察員核准，可以考慮納入。如需說明，請詢問醫療監察員。
29.在篩選前 30 天內使用任何其他研究藥物小分子 (新化學成分)/相關代謝物或研究裝置，以及在第 1 天前 90 天內使用非排除條件 28 所列藥物的大分子 (生物製劑)，或在 5 個半衰期內，以較長時間為準 (若已知)。
30.使用維生素 E (>400 IU/天) 或 pioglitazone 的參與者，篩選前必須維持穩定劑量至少 6 個月。
31.參與者目前接受當地核准的非酒精性脂肪性肝炎(MASH)療法治療 (例如 resmetirom)，可以納入，前提是在篩選 (或過去的組織切片) 前至隨機分配為止已接受穩定治療至少 6 個月，或必須在篩選 (或過去的組織切片) 前 2 個月內停止。參加試驗接受 MASH 核准療法的參與者，應規劃繼續接受治療，直到試驗結束。
32.接受腫瘤壞死因子 α (TNFα) 抑制劑[例如 infliximab (Remicade)、adalimumab (Humira)、certolizumab pegol (Cimzia) 、etanercept (Enbrel)]及其他生物製劑治療免疫介導疾病的參與者，除非在篩選前已接受穩定用藥 12 個月直到隨機分配，參與者未曾發生重大不良反應 (例如肝毒性、免疫抑制併發症)，參與者目前在治療的基礎疾病經認定為穩定緩解，且不打算變更治療。應與醫學監察員討論後確定資格條件。
其他排除條件
33.基於任何原因無法安全進行肝臟切片。
34.基於任何原因無法空腹進行試驗程序的參與者。具體而言，空腹期間曾發生具臨床意義、有症狀的低血糖，或過去有空腹問題的第二型糖尿病參與者，不得參加試驗。第二型糖尿病參與者可能需要諮詢治療醫師，瞭解最佳的用藥時間點，確保空腹狀態下可以安全進行試驗程序。
35.皮膚或腹壁異常，可能妨礙皮下注射至腹部區域。
36.已知對試驗藥物成分過敏，或曾發生嚴重過敏反應，依試驗主持人判斷接受試驗藥物治療可能增加參與者的風險。
37.參與試驗期間或最後一劑試驗藥物後 30 天內懷孕或哺乳，或是計劃要懷孕或哺乳。
38.參與本試驗執行的試驗醫院員工。
39.經法院或官方命令安置於機構內的參與者，以及無法理解試驗性質、意義、範圍、風險的參與者。依據司法或行政主管機關發布的命令，而留置於機構內的非監禁人員。經試驗委託者、試驗主持人或試驗機構視為受扶養人的參與者，不得參加試驗。
40.其他任何具臨床意義的發現 (包括篩選期間的偶然發現)、疾患或先前療法，經試驗主持人或醫療監察員 (或指定人員) 判斷，可能使參與者不適合參與試驗，或無法遵守用藥及試驗計畫要求。
41.篩選前 90 天內出現有症狀的低血糖。
醫療狀況
肝臟疾病
1.曾患有非酒精性脂肪性肝炎(MASH)以外具有臨床意義的肝臟疾病，或臨床推測患有非酒精性脂肪性肝炎(MASH)以外具有臨床意義的肝臟疾病，包括但不限於 B 型肝炎和 C 型肝炎感染、自體免疫肝炎、血鐵沉積症、酒精性肝病、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化/膽管炎、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、控制不良的乳糜瀉或威爾森氏症。
篩選時將進行血清學檢驗。B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性的參與者，不可參加試驗。抗 HBc (總) 抗體呈陽性的參與者，如果 B 型肝炎病毒 (HBV) DNA 為陰性且 B 型肝炎表面抗體 (抗 HBs) 效價為陽性，即符合資格。C 型肝炎病毒抗體 (抗C 型肝炎病毒) 陽性的參與者，將接受 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus ；HCV) 核醣核酸(ribonucleic acid；RNA) 反射聚合酶鏈式反應(PCR)檢測，且PCR 須呈陰性並符合下列條件才可參加試驗：
a.沒有已知的急性或慢性 HCV 感染病史且參與者未曾接受過 C 型肝炎治療。
b.有急性 HCV 感染的醫療病史，病歷記載後續病毒已清除。如果篩選前至少 24 個月病歷記載病毒已清除，前述參與者可以納入。
c.有慢性 HCV 感染的醫療病史，且治療後在篩選前至少 5 年就出現持續性病毒反應。
2.計畫或曾經接受肝臟移植。
3.肝硬化證據 (由中央判讀評估，篩選時組織切片之非酒精性脂肪性肝炎臨床研究組織纖維化期別為 F4)，或肝功能代償不全病史或出現臨床指標證據，包括腹水、肝性腦病變、靜脈曲張出血、自發性細菌性腹膜炎、肝腎症候群、「急慢性」肝衰竭、肝肺症候群或門脈肺高壓症候群。
4. 末期肝病模型 (Model for End-Stage Liver Disease；MELD) 分數 > 12 分。例外：MELD 分數 > 12 分的參與者，若 MELD 分數升高僅是來自吉伯特氏症候群誘發總膽紅素增加，經醫療監察員核准後，可以參加試驗。
其他醫療狀況
5.具有任何慢性醫療狀況，依試驗主持人判斷可能增加參與者的風險，妨礙參與者遵守試驗計畫要求，或混淆試驗結果。
6.簽署同意書後 COVID-19 檢測結果呈陽性或 COVID-19 確診，可參與本試驗。
7.篩選時感染人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus；HIV)-1 或 HIV-2，或檢驗結果呈陽性。
8.不穩定或具臨床意義的心血管或腦血管疾病：
a.篩選第一天 (亦即同意書簽署當天) 前 6 個月內患有不穩定型心絞痛、心肌梗塞、接受冠狀動脈繞道手術、經皮冠狀動脈介入治療、暫時性腦缺血或腦血管意外事件。
b.有症狀的瓣膜疾病或其他結構性心臟病。
c.有症狀的充血性心臟衰竭，根據紐約心臟協會定義為第 2 級以上。
d.參與者或一等親家屬曾發生有症狀、控制不良或高風險心律不整，或是有高風險心律不整的遺傳體質。
e.植入式去顫器或心臟節律器。
f.高風險腹主動脈瘤、控制不良的周邊血管疾病，或有症狀的頸動脈狹窄。
9.篩選時控制不良的血壓升高，定義為任一篩選門診時的平均收縮壓 >160 mmHg及/或舒張壓 >100 mmHg，或篩選前降血壓藥物未維持穩定劑量至少 6 週。
10.控制不良或新診斷出甲狀腺疾病。患有甲狀腺疾病的參與者，在篩選前接受至少 3 個月的治療後，經試驗主持人判斷病況穩定，有可能納入試驗。篩選時 TSH <7 mU/L (年齡 <65 歲) 和 TSH <10 mU/L (年齡 ≥65 歲) 的參與者，如果無症狀且經試驗主持人評估TSH濃度在臨床上不顯著，不會排除。
11.控制不良的第二型糖尿病 ：
a.篩選時 HbA1c 濃度 >9.5%。
b.在篩選之前，接受降血糖藥物的參與者未接受連續治療方案 允許依標準治療調整劑量 (例如在劑量調整期)，或依據臨床反應改用同類藥物。允許調整胰島素劑量。
c.新診斷出第二型糖尿病 (診斷後 ≤3 個月)
12.第一型糖尿病。
13.在試驗篩選肝臟切片檢查前 3 個月內體重變化超過 5%，或預計開始新的減重計畫，或其他需要密集體能活動的計畫。不過，具有封存組織切片的參與者，可允許從封存組織切片當天到篩選第一天的體重變化不超過 5%。
14.篩選前 5 年內曾接受減重手術，或預計在試驗期間進行減重手術。可接受曾進行可逆性手術 (例如胃束帶手術)，前提是在篩選前至少 12 個月已移除。註：可接受在篩選前 2 年以前，取出胃內水球(intra-gastric balloon)或手術未成功。
15.篩選前 2 個月內曾發生骨骼創傷、骨折或接受骨科手術；或曾發生脆弱性骨折；或目前患有柏哲德氏症(Paget’s disease)、骨軟化症、副甲狀腺功能亢進、維生素 D 嚴重缺乏 (25-羥基維生素 D ≤5 ng/mL)；或有骨質疏鬆症的過去病史或任何證據 (包括篩選時的雙能量 X 光吸收骨質密度分析 [DXA] 顯示 T 分數低於 -2.5，不論 FRAX 分數為何)。
使用雙磷酸鹽或長期 (篩選前 6 個月內超過 4 週) 全身性糖皮質素藥物 (例如 prednisone) 的參與者，不得參加試驗。篩選時發生符合以下情況的骨質密度偏低，不得參與本試驗：
a.停經後女性和 50 歲以上男性：經過高骨折風險評估工具評估後分數 為高風險 (定義為 10 年重大骨質疏鬆性骨折風險 ≥20% 及/或髖骨骨折風險 ≥3%)。
註：骨質疏鬆的參與者才需要 FRAX 分數。
b.停經前女性及未滿 50 歲男性：雙能量 X 光吸收骨質密度分析 (DXA) Z 分數 <-2.0 分。
註：關節或結締組織疾病 (例如關節炎)，可參與本試驗。
16.曾患有庫欣氏症候群 (Cushing’s Syndrome)。
17.篩選前 5 年內曾患有惡性腫瘤，但不包括已治癒的基底細胞癌、鱗狀細胞癌或侷限性子宮頸癌。患有原位癌的參與者，如果在篩選前至少 2 年已完成適當治療，可參加試驗；接受惡性腫瘤評估的參與者，不得參加試驗。有肝細胞癌病史，不得參與本試驗。篩選前 ≥5 年曾罹患惡性腫瘤的參與者應排除，除非經認定腫瘤疾病已治癒
18.目前或篩選前 1 年內曾大量飲酒超過連續 3 個月(定義為 AUDIT-C 分數 ≥5 分 [男性] 或 ≥4 分 [女性] ))，或有證據顯示過去 30 天內曾大量飲酒，符合下列任一項條件：
a.磷脂醯乙醇 (Phosphatidylethanol；PEth) 濃度 >200 ng/mL
b.使用以下大量飲酒量：
依據當地準則，大量飲酒是指女性平均每日超過 15 克、每週 7 單位，或每日飲酒超過 1 次；男性平均每日超過 30 克、每週 14 單位，或每日飲酒超過 2 次；1 單位酒精約相當於 340 毫升啤酒、145 毫升葡萄酒或43 毫升 40%烈酒、290 毫升冰鎮氣泡酒或 85 毫升雞尾酒或依據當地準則。
19.篩選前 1 年內有物質使用疾患史或其他任何物質依賴史 (咖啡因或尼古丁除外)，符合最新版精神疾病診斷與統計手冊之定義。尿液藥物篩檢古柯鹼、搖頭丸 (3,4-methylenedioxymethamphetamine；MDMA) 或 phencyclidine 結果為陽性，不可參與本試驗。篩選期間檢驗結果為陽性的參與者，包括沒有物質使用史的參與者，或使用處方藥物 (例如鴉片類藥物、苯二氮平類藥物) 的參與者，將由試驗主持人決定是否納入。
20.曾發生有症狀的膽結石疾病 (除非篩選前至少 6 個月已接受膽囊切除術治療)，或其他任何目前仍有症狀的膽道疾病。
21.目前或曾發生胰臟炎 (急性或亞急性)。
22. 目前或曾經患有慢性胰臟炎 (參與者的胰臟具有永久持續損傷的表徵和症狀)。接受過胰臟切除術，不可參與試驗。
診斷評估
23.篩選時實驗室檢驗數值出現臨床顯著異常。依試驗主持人決定，可允許對各項實驗室參數重複檢驗。出現下列一項以上實驗室檢驗數值異常的參與者，不得參加試驗：
a.丙胺酸轉胺酶或天門冬胺酸轉胺酶≥250 U/L
b.鹼性磷酸酶 >2 倍正常值上限 (ULN)
c.總膽紅素升高 >1.30 mg/dL。由於吉伯特氏症候群誘發之孤立性間接型高膽紅素血症 (直接膽紅素正常) 且總膽紅素<3mg/dL 的參與者，如果直接膽紅素 ≤ULN 或>ULN 且<總膽紅素 20%，可以參加試驗。
d.三酸甘油酯 >500 mg/dL
e.國際標準化比值 (INR) >1.30，除非是由於接受抗凝劑療法。接受抗凝劑治療或雙抗血小板抑制劑治療的參與者，依據當地準則可能需在肝臟切片之前暫時停止治療，然後再重新開始治療。試驗主持人將先確定參與者停用抗凝治療或抗血小板治療是否安全，或是為了組織切片程序而改用其他藥物 (例如 enoxaparin)。
f.以慢性腎病流行病學合作研究 (chronic kidney disease-epidemiology；CKD-EPI) 肌酸酐公式估計，腎絲球濾過率 (eGFR) <50 mL/min/1.73 m2
g.血小板計數 <120,000/µL
24.中央判讀心電圖異常，經試驗主持人判斷可能干擾試驗參與。男性的靜態 QTcF 間期 ≥450 msec，女性 ≥470 msec (經中央判讀) ，不可參與試驗。由於左或右傳導阻滯或植入心臟節律器誘發 QTcF 升高 (男性 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒) 的參與者，如果校正束支傳導阻滯或心律調節器的影響後，QTcF 值未升高，且經試驗主持人判斷心臟功能穩定，可允許參與試驗
先前/併用療法
25.篩選前 12 個月或隨機分配前的任何時間，連續 2 週以上使用下方文獻紀載與繼發性非酒精性脂肪性肝疾病(Nonalcoholic fatty liver disease；NAFLD)相關的脂肪生成藥物：胺碘酮、胺甲葉酸、全身性糖皮質素、四環素 (例外：可使用局部四環素治療皮膚疾病)、泰莫西芬、雌激素或蛋白同化類固醇 (劑量大於荷爾蒙補充療法的劑量)。允許吸入式、局部或間歇性短期關節內皮質類固醇 (例如治療骨關節炎)。
26.篩選時使用與肝損傷有關的肝毒性藥物，包括但不限於 nefazodone、isoniazid、valproate、carbamazepine。
27.篩選時使用雙磷酸鹽、選擇性雌激素受體調節劑、核因子 kappa-B (receptor activator of nuclear factor kappa-B；RANK) 配體抑制劑的受體活化劑或同化性藥物，例如合成性人類副甲狀腺激素、硬化蛋白抑制劑治療骨骼疾病，或使用任何可能影響骨骼代謝或可能降低骨質密度的藥物，例如 tenofovir 或 tenofovir 併用其他藥物。
28.曾接受任何研究性 FGF21 或 FGF19 類似物 (包括但不限於 pegozafermin、efruxifermin、efimosfermin、alderfermin、zalfermin)，或纖維母細胞生長因子受體1(Fibroblast growth factor receptor1；FGFR1) 活性藥品的參與者，如果有文件證明僅接受安慰劑治療，並取得醫療監察員核准，可以考慮納入。如需說明，請詢問醫療監察員。
29.在篩選前 30 天內使用任何其他研究藥物小分子 (新化學成分)/相關代謝物或研究裝置，以及在第 1 天前 90 天內使用非排除條件 28 所列藥物的大分子 (生物製劑)，或在 5 個半衰期內，以較長時間為準 (若已知)。
30.使用維生素 E (>400 IU/天) 或 pioglitazone 的參與者，篩選前必須維持穩定劑量至少 6 個月。
31.參與者目前接受當地核准的非酒精性脂肪性肝炎(MASH)療法治療 (例如 resmetirom)，可以納入，前提是在篩選 (或過去的組織切片) 前至隨機分配為止已接受穩定治療至少 6 個月，或必須在篩選 (或過去的組織切片) 前 2 個月內停止。參加試驗接受 MASH 核准療法的參與者，應規劃繼續接受治療，直到試驗結束。
32.接受腫瘤壞死因子 α (TNFα) 抑制劑[例如 infliximab (Remicade)、adalimumab (Humira)、certolizumab pegol (Cimzia) 、etanercept (Enbrel)]及其他生物製劑治療免疫介導疾病的參與者，除非在篩選前已接受穩定用藥 12 個月直到隨機分配，參與者未曾發生重大不良反應 (例如肝毒性、免疫抑制併發症)，參與者目前在治療的基礎疾病經認定為穩定緩解，且不打算變更治療。應與醫學監察員討論後確定資格條件。
其他排除條件
33.基於任何原因無法安全進行肝臟切片。
34.基於任何原因無法空腹進行試驗程序的參與者。具體而言，空腹期間曾發生具臨床意義、有症狀的低血糖，或過去有空腹問題的第二型糖尿病參與者，不得參加試驗。第二型糖尿病參與者可能需要諮詢治療醫師，瞭解最佳的用藥時間點，確保空腹狀態下可以安全進行試驗程序。
35.皮膚或腹壁異常，可能妨礙皮下注射至腹部區域。
36.已知對試驗藥物成分過敏，或曾發生嚴重過敏反應，依試驗主持人判斷接受試驗藥物治療可能增加參與者的風險。
37.參與試驗期間或最後一劑試驗藥物後 30 天內懷孕或哺乳，或是計劃要懷孕或哺乳。
38.參與本試驗執行的試驗醫院員工。
39.經法院或官方命令安置於機構內的參與者，以及無法理解試驗性質、意義、範圍、風險的參與者。依據司法或行政主管機關發布的命令，而留置於機構內的非監禁人員。經試驗委託者、試驗主持人或試驗機構視為受扶養人的參與者，不得參加試驗。
40.其他任何具臨床意義的發現 (包括篩選期間的偶然發現)、疾患或先前療法，經試驗主持人或醫療監察員 (或指定人員) 判斷，可能使參與者不適合參與試驗，或無法遵守用藥及試驗計畫要求。
41.篩選前 90 天內出現有症狀的低血糖。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
12 人
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全球人數
1050 人
