患有代謝功能障礙相關脂肪性肝炎 (MASH) 導致代償性肝硬化受試者和嚴重高三酸甘油血症

本試驗的目的為評估 Pegozafermin 用於代謝功能障礙相關脂肪性肝炎 (MASH) 導致代償性肝硬化受試者的療效及安全性。 本試驗將納入大約 762 的受試者，分布大約 300 個試驗單位。台灣將納入約 12 名受試者。

預充填式注射劑

BIO89-100

230

36mg/ml

試驗評估指標 (最終分析時)
判定臨床結果的發生時間，定義為自隨機分配直到首次出現下列任一臨床結果事件的時間：
• 惡化為大型胃或食道靜脈曲張及/或「紅色鞭痕」，或接受食道或胃靜脈曲張內視鏡治療。
• 上消化道內視鏡 (EGD) 觀察到活動性或近期胃食道靜脈曲張出血的證據。
• 明顯的肝性腦病變 (無其他解釋的意識狀態改變，需要緊急醫療照護，並開始特定治療或調整現有治療)。
• 臨床重大腹水，定義為出現第 2 級 (臨床明顯) 腹水，因此需要診斷性腔液穿刺術或開始腹水治療 (例如利尿劑、治療性腔液穿刺術或經頸靜脈肝內門靜脈體循環分流術[TIPS])。
• 末期肝病模型 (MELD) 分數從 ≤12 惡化至 ≥15
• 肝臟移植或列入等候肝臟移植名單
• 任何原因死亡
試驗評估指標 (期中分析)
• 第 24 個月組織切片相對於基準點組織切片，纖維化復原(定義為纖維化復原 ≥1 期) 的受試者比例

1.能夠提供簽署的受試者同意書，包括遵守受試者同意書和試驗計畫書所列的要求及限制。
年齡及性別
2.簽署受試者同意書時，受試者必須年滿 18 歲至 75 歲 (含)。不過，仍將遵循當地規定的最低成年年齡。
3.男性或女性。
代謝標準
4.受試者必須在篩選前至少 3 個月經診斷患有第二型糖尿病 (T2DM)或至少具有下列兩項代謝危險因子：
a.肥胖 [篩選時 BMI≥30.0 kg/m2 (亞裔受試者 ≥28.0 kg/m2)]
b.空腹血糖值 ≥100 mg/dL；或糖化血色素 (HbA1c) ≥5.7%
c.空腹三酸甘油酯升高 (≥150 mg/dL)，或
空腹高密度脂蛋白-c (HDL-c) 降低 (男性 <40 mg/dL，女性 <50 mg/dL)，或目前接受降血脂治療。
d.患有高血壓或目前接受降血壓治療；或收縮壓 (Blood Pressure；BP) ≥130 mmHg 或舒張壓 ≥85 mmHg
5.篩選時的身體質量指數 (Body mass index；BMI) ≥25.0 (亞裔受試者 ≥23.0) 且 <50.0 kg/m2。
MASH 導致代償性肝硬化的診斷標準
6.受試者必須符合代償性肝硬化 (6a) 及 MASH 病因 (6b) 兩項條件，定義如下 (依修訂版肝病論壇標準，證實或可能患有 NASH 肝硬化)
a代償性肝硬化的證據 －受試者必須符合以下兩項條件：
i.目前或先前之組織切片*，依最新中央病理評估確診為肝硬化
ii.Child-Turcotte-Pugh A 級
*可接受篩選第一天 (即同意書簽署日) 之前不超過 6 個月取得的封存組織切片，但需經中央判讀共識認為切片適合判讀並符合試驗條件，且依試驗主持人判斷，受試者的代謝狀態沒有顯著變化。
bMASH 病因證據：
i.經試驗主持人依據醫療病史及現有臨床資料 (包括篩選組織切片) 判斷，沒有 MASH 之外的其他肝硬化病因。
ii.脂肪性肝炎或脂肪變性的證據 ─ 受試者必須符合以下其中一項條件：
脂肪性肝炎 (定義為新的組織切片顯示脂肪變性、小葉性發炎及肝細胞空泡分別至少有 1 分)。
新的肝臟切片結果顯示脂肪變性 (不論是否伴隨小葉性發炎或肝細胞空泡) (不符合上述「脂肪性肝炎」的定義)。受試者必須患有第二型糖尿病或肥胖 [BMI ≥30 kg/m2 (亞裔受試者為 28 kg/m2)]。患有第二型糖尿病的非肥胖受試者，除了第二型糖尿病，也必須有血脂異常或高血壓。。
過去的肝臟切片或影像檢查 (超音波或 MRI-PDFF) 曾診斷脂肪變性，但目前沒有脂肪變性的證據 (亦即 MASH 消失)；受試者必須患有第二型糖尿病或肥胖 [BMI ≥30 kg/m2 (亞裔受試者為 28 kg/m2)]。患有第二型糖尿病的非肥胖受試者，除了第二型糖尿病，也必須有血脂異常或高血壓。依據這項條件，將納入最多 15% 的隨機分配受試者。
潛在病因不明的「隱原性肝硬化」受試者，排除不可參加試驗。
懷孕及避孕
男性或女性使用避孕方法，應遵守當地關於臨床試驗參與者避孕方法的法規。
7.有生育能力的女性，皆須同意在試驗期間使用高度有效的避孕措施，並持續到最後一劑試驗藥物後 30 天。這段期間，女性受試者不得捐贈卵子。週期避孕法不是高度有效的避孕方法。如果受試者平時就沒有從事性行為，可接受受試者在試驗期間到最後一劑試驗藥物後 30 天內實施禁慾。
8.有生育能力的女性，篩選時的血清驗孕結果必須為陰性，第 1 天的尿液驗孕結果也須為陰性。
9.男性受試者在試驗期間到最後一劑試驗藥物後 30 天內，不得捐贈精子。有性生活的男性受試者，若女性伴侶懷孕，必須同意使用保險套。
試驗要求
10.受試者在整個試驗期間，不得參加其他介入性試驗。

受試者若符合以下任一項條件，即排除不可參加試驗：
醫療狀況
肝臟疾病
1.曾患有代謝功能障礙相關脂肪性肝炎 (MASH) 以外具有臨床意義的肝臟疾病，或臨床推測患有 MASH 以外具有臨床意義的肝臟疾病，包括但不限於 B 型肝炎和 C 型肝炎感染、自體免疫肝炎、具臨床意義的鐵質過多、酒精性肝病 (包括 MetALD)、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化/膽管炎、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、控制不良的乳糜瀉或威爾森氏症。
篩選時將進行血清學檢驗。B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性的受試者，不可參加試驗。抗 HBc (總) 抗體呈陽性的受試者，如果 HBV DNA 為陰性且抗 HBs 效價為陽性，即符合資格。C 型肝炎病毒抗體 (抗 C 型肝炎病毒) 陽性的受試者，將接受 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus；HCV) 核醣核酸 (ribonucleic acid；RNA) 反射聚合酶鏈式反應檢測，僅限反射聚合酶鏈式反應檢測陰性且符合下列其中一項條件才可參加試驗：
a.沒有已知的急性或慢性 HCV 感染病史，且受試者未曾接受過 C 型肝炎治療。
b.有急性 HCV 感染的醫療病史，病歷記載後續病毒已清除。如果篩選前至少 24 個月病歷記載病毒已清除，前述受試者可以納入。
c.有慢性 HCV 感染的醫療病史。接受治療並達到持續性病毒反應 (SVR) 的受試者，如果在 HCV 感染治療時沒有肝硬化，且病歷記載病毒清除至少持續 5 年，前述受試者可以納入。
2.計畫或曾經接受肝臟移植。
3.過去或目前的證據顯示肝臟代償不全，包括胃食道靜脈曲張出血、腹水或肝性腦病變、自發性細菌性腹膜炎、肝腎症候群、慢性肝衰竭急性發作、肝腎症候群或門脈肺症候群。
4.過去 (包括目前不明顯，不論是否接受治療) 或目前的證據顯示高風險靜脈曲張 (中型或大型食道或胃靜脈曲張，或靜脈曲張有「紅色鞭痕」，不論內視鏡檢查的大小如何)。
5.過去或目前的證據顯示肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma ；HCC)：
a.任何非良性病變的肝臟病灶，經篩選影像檢查或過往影像檢查證實，但後續無法明確排除 HCC。
b 甲型胎兒蛋白濃度升高 (≥ 中央實驗室臨界值的正常值上限 [ULN])。受試者在篩選前至少 2 年內已知 AFP 穩定升高 ≤2 倍 ULN，且篩選時 AFP 濃度與先前的評估相近，在篩選前 1 年內使用適當程序進行多相 CT/MRI 明確排除 HCC，則與醫學監察員討論後，根據個案情況可能符合資格。
6.出現肝門靜脈血栓或肝門靜脈血栓病史
7.發生 Budd-Chiari 症候群或 Budd-Chiari 症候群病史
8.Child Pugh 分類為 B 級或 C 級
9.篩選時 (V1) 的肝臟纖維化掃描 (FibroScan) 振動控制瞬時彈性影像 (vibration-controlled transient elastography；VCTE) 分數 >50 kPa，不可參與試驗。允許大約 20% 隨機分配受試者篩選時(V1)的 FibroScan VCTE 分數 <15 kPa。
10.曾接受經頸靜脈肝內門靜脈體循環 (trans-jugular intrahepatic portal systemic；TIPS) 分流手術。
其他醫療狀況
11.具有任何急性或慢性醫療狀況，依試驗主持人判斷可能增加受試者的風險，妨礙受試者遵守試驗計畫要求，或混淆試驗結果。
12.註：簽署同意書後嚴重特殊傳染性肺炎 (COVID-19) 檢測結果呈陽性或 COVID-19 確診，可參與本試驗。
13.篩選時已知感染人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus；HIV) 或 HIV-1 或 HIV-2 檢驗結果呈陽性。
14.不穩定、具臨床意義或新診斷 (篩選前 6 個月內且直到隨機分配) 的心血管或腦血管疾病：
a.篩選第一天 (亦即同意書簽署當天) 前 6 個月內患有急性冠心症、接受冠狀動脈繞道手術、經皮冠狀動脈介入治療、暫時性腦缺血或腦血管意外事件 (出血性或缺血性)。
b.有症狀的瓣膜疾病或其他結構性心臟病。
c.有症狀的充血性心臟衰竭，根據紐約心臟協會定義為第 2 級以上。
d.受試者或一等親家屬曾發生有症狀、控制不良或高風險心律不整，或是有高風險心律不整的遺傳體質。
e.植入式去顫器或心臟節律器 (但不包括非複雜、非緊急、非雙心室心臟節律器手術，術後 3 個月可允許參加試驗)。
f.高風險腹主動脈瘤、控制不良的周邊血管疾病，或有症狀的頸動脈狹窄。
g.篩選時的心電圖出現臨床顯著異常，經試驗主持人判斷需進行評估且可能需治療。
15.控制不良 (定義為收縮壓 ≥160 mmHg，舒張壓 ≥100 mmHg) 或新診斷出 (篩選時診斷後 2 個月內) 高血壓，不可參與試驗。高血壓控制良好的受試者，如果隨機分配前至少 4 週內，接受新的治療方案後血壓經認定可控制，允許在篩選期間開始或調整降血壓治療劑量。
16.控制不良或新診斷出甲狀腺疾病。患有甲狀腺疾病的受試者，在篩選前至少 3 個月直到隨機分配時，經試驗主持人判斷臨床病況穩定，有可能納入試驗。如果試驗主持人評估超出範圍的促甲狀腺素 (TSH) 濃度不具臨床意義，則患有無症狀亞臨床甲狀腺功能低下或亞臨床甲狀腺功能亢進的受試者，可以納入。
17.不穩定型第二型糖尿病：
a.篩選期間直到隨機分配的 HbA1c 濃度 >9.5%。
b.過去曾發生糖尿病酮酸中毒及/或高血糖高滲透壓狀態。
c.有臨床顯著的低血糖病史，除非確定是由胰島素或胰島素促分泌劑引起，且已停用或適當調整，在篩選前 90 天內沒有進一步證據顯示有臨床顯著低血糖或有症狀低血糖。
d.新診斷出第二型糖尿病 (篩選前 ≤3 個月)。新診斷出 T2DM 的受試者，如果 3 個月後病況穩定，可以重新篩選。
e.試驗主持人判斷臨床上不穩定的第二型糖尿病。

18.第一型糖尿病
19.在試驗篩選肝臟切片檢查前 3 個月內體重變化超過 5%，或預計開始新的減重計畫，或其他需要密集體能活動的計畫。具有封存組織切片的受試者，可允許從封存組織切片當天到篩選第一天的體重變化不超過 5%。
20.篩選前 5 年內直到隨機分配時曾接受減重手術，或預計在試驗期間進行減重手術。可接受曾進行可逆性手術 (例如胃束帶手術)，前提是在篩選前至少 12 個月已移除。註：可接受在篩選前 2 年以前，取出胃內水球 (intra-gastric balloon) 或手術未成功。
21.骨骼方面異常
a.篩選前 2 個月內直到隨機分配時曾發生骨骼創傷。
b.有骨質疏鬆症病史，或篩選時髖部或腰椎 DXA 的 T 分數 < -2.5 (若有)。
c.有脆弱性骨折病史。
d.過去曾患有柏哲德氏症 (Paget’s disease)、骨軟化症、或副甲狀腺功能亢進。
e.篩選時具有維生素 D 嚴重缺乏病史或 25-羥基維生素 D <6 ng/mL)。註：關節或結締組織疾病 (例如關節炎)，可參與本試驗。
22.曾患有庫欣氏症候群 (Cushing’s Syndrome)。
23.篩選前 5 年內曾患有惡性腫瘤，但不包括已治癒的基底細胞癌、鱗狀細胞癌或侷限性子宮頸癌。患有原位癌的受試者，如果在篩選前 2 年內完成適當治療，可參加試驗；接受惡性腫瘤評估的受試者，不得參加試驗。篩選前 ≥5 年曾罹患惡性腫瘤的受試者，應視為腫瘤疾病已治癒。
24.有酒精使用疾患史，納入前 1 年內持續飲酒。目前或篩選前 1 年內曾酒精濫用超過連續 3 個月，或有證據顯示過去 30 天內曾過量飲酒，符合下列任一項條件：
a.篩選時磷脂醯乙醇 (Phosphatidylethanol；PEth) 濃度 >20 ng/mL。
b.酒精使用疾患確認檢測 (Alcohol Use Disorders Identification Test；AUDIT-C) 分數，男性 ≥4 分，女性 ≥3 分，表示大量 (有害或積極) 飲酒。
25.篩選前 2 年內有物質使用疾患史或其他任何物質依賴史 (咖啡因或尼古丁除外)，符合最新版精神疾病診斷與統計手冊之定義。尿液藥物篩檢古柯鹼、搖頭丸 (3,4-methylenedioxymethamphetamine；MDMA) 或 phencyclidine (PCP) 結果為陽性，不可參與試驗。篩選期間檢驗結果為陽性的受試者，包括沒有物質使用疾患史的受試者，或使用處方藥物 (例如鴉片類藥物、苯二氮平類藥物、methylphenidate) 的受試者，將由試驗主持人決定是否納入。
26.曾發生有症狀的膽結石疾病 (除非篩選前至少 6 個月已接受膽囊切除術治療)，或其他任何目前仍有症狀的膽道疾病。
27.在篩選之前 5 年內發生急性胰臟炎。有膽源性胰臟炎病史的受試者，在膽囊切除術後至少 5 年內不可曾罹患胰臟炎。
28. 慢性胰臟炎醫療病史。
診斷評估
29.篩選時下列實驗室檢驗數值出現臨床顯著異常。依試驗主持人決定，可允許對該實驗室參數重複檢驗。出現下列一項以上實驗室檢驗數值異常的受試者，不得參加試驗：
a.丙胺酸轉胺酶或天門冬胺酸轉胺酶 ≥250 U/L
b.ALP >2 倍 ULN。
c.總膽紅素升高 (>1.3 mg/dL)。由於吉伯特氏症候群誘發之孤立性間接型高膽紅素血症的受試者，且總膽紅素<3mg/dL，如果直接膽紅素 ≤ULN 或>ULN 且<總膽紅素 20%，可以納入。
d.三酸甘油酯 >500 mg/dL
e.國際標準化比值 (INR) >1.30，除非是由於接受抗凝劑療法。接受抗凝劑或抗血小板治療的受試者，依據當地抗凝劑或抗血小板治療處置準則，可能需在肝臟切片之前暫時停止治療後重新開始。試驗主持人將先確定受試者停用抗凝治療或抗血小板治療是否安全，或是為了組織切片程序而改用其他藥物 (例如 enoxaparin)。
f.以慢性腎病流行病學合作研究 (chronic kidney disease-epidemiology；CKD-EPI) 肌酸酐公式估計，腎絲球濾過率 <50 mL/min/1.73 m2
g.血小板計數 <85,000/µL。
h.末期肝病模型 (Model for End-Stage Liver Disease；MELD) 分數 >12 分。
i.白蛋白 ≤3.5 g/dL。
30.篩選時中央判讀心電圖異常，經試驗主持人判斷可能干擾試驗參與。男性的靜態 QTcF 間期 ≥450 msec，女性 ≥470 msec (經中央判讀)，不可參與試驗。由於左或右傳導阻滯或植入心臟節律器誘發 QTcF 升高 (男性 > 450 msec，女性 > 470 msec) 的受試者，如果校正束支傳導阻滯或心律調節器的影響後，QTcF 值未升高，且經試驗主持人判斷心臟功能穩定，可允許參與試驗。
先前/併用療法
31.組織切片 (封存或篩選) 前 12 週內或組織切片 (封存或篩選) 到隨機分配這段期間，不允許開始接受腸泌素療法，包括單一療法或合併療法。在組織切片前 12 週直到隨機分配，可允許調整劑量或轉換為另一種效力相近的腸泌素療法。如果腸泌素療法總共持續不到 8 週，這段期間可以停止腸泌素治療。參加腸泌素療法試驗的受試者，應規劃繼續接受腸泌素治療。
32.篩選前 12 個月直到隨機分配前，連續 2 週以上使用下方文獻紀載與繼發性非酒精性脂肪性肝疾病 (Nonalcoholic fatty liver disease；NAFLD) 相關的脂肪生成藥物：胺碘酮、胺甲葉酸、全身性糖皮質素、四環素 (例外：可使用局部四環素治療皮膚疾病)、泰莫西芬、雌激素或蛋白同化類固醇 (劑量大於荷爾蒙補充療法的劑量)。允許吸入式、局部或間歇性短期關節內皮質類固醇 (例如治療骨關節炎)。
33.篩選時直到隨機分配前使用與肝損傷有關的肝毒性藥物，包括但不限於 nefazodone、isoniazid、valproate、carbamazepine。
34.篩選時直到隨機分配前使用雙磷酸鹽、選擇性雌激素受體調節劑、核因子 kappa-B (receptor activator of nuclear factor kappa-B；RANK)。 配體抑制劑的受體活化劑或同化性藥物，例如合成性人類副甲狀腺激素、硬化蛋白抑制劑治療骨骼疾病。
35.曾接受任何研究性 FGF21 或 FGF19 類似物 (包括但不限於pegozafermin、efruxifermin、efimosfermin 、aldafermin)，或纖維母細胞生長因子受體1(Fibroblast growth factor receptor1；FGFR1) 活性藥品。
36.在篩選前直到隨機分配時使用任何研究藥物小分子 (新化學成分)，90 天內使用大分子 (生物製劑)，或在 5 個半衰期內，以較長時間為準 (若已知)。
37.使用維生素 E (>400 IU/天) 的受試者，篩選組織切片 (過去或試驗期間的切片) 前必須維持穩定劑量至少 6 個月，直到隨機分配。
38.目前在使用腫瘤壞死因子 α (TNFα) 抑制劑 [例如 infliximab (Remicade)、adalimumab (Humira)、certolizumab pegol (Cimzia)、etanercept (Enbrel)] 及其他生物製劑治療免疫介導疾病的受試者，除非在篩選前穩定用藥 12 個月直到隨機分配，受試者未曾發生重大不良反應 (例如肝毒性、免疫抑制併發症)，受試者目前在治療的基礎疾病經認定為穩定緩解，且不打算變更治療。應與醫學監察員討論後確定資格條件。
39.受試者目前接受當地核准的代謝功能障礙相關脂肪性肝炎(MASH) 療法治療，如果在篩選或封存組織切片前至少 6 個月穩定治療直到隨機分配，可以納入。受試者先前接受經核准的 MASH 療法治療，如果在篩選或封存組織切片前至少 2 個月停止，可以納入。參加試驗接受 MASH 核准療法的受試者，應規劃繼續接受治療，直到試驗結束。註：曾經或現在使用 saroglitazar 治療，不可參與試驗。
先前/目前的臨床試驗經驗
40.目前在參加試驗，或在第一劑試驗藥物前 30 天內曾參加研究藥物的試驗或曾使用研究裝置。
其他排除條件
41.基於任何原因無法安全進行肝臟切片。
42.基於任何原因無法空腹進行試驗程序的受試者。具體而言，曾發生具臨床意義、空腹期間低血糖，或過去有空腹問題的第二型糖尿病受試者，不得參加試驗。第二型糖尿病受試者可能需要諮詢治療醫師，瞭解最佳的用藥時間點，確保空腹狀態下可以安全進行試驗程序。
43.皮膚或腹壁異常，可能妨礙皮下注射至腹部區域。
44.已知對試驗藥物成分 (參見主持人手冊) 過敏、曾對其他生物製劑產生嚴重過敏或過敏反應，或曾發生嚴重過敏反應，依試驗主持人判斷接受試驗藥物治療可能增加受試者的風險。
45.參與試驗期間或最後一劑試驗藥物後 30 天內懷孕或哺乳，或是計劃要懷孕或哺乳。
46.參與本試驗執行的試驗醫院員工。
47.經法院或官方命令安置於機構內的受試者，以及無法理解試驗性質、意義、範圍、風險的受試者。依據司法或行政主管機關發布的命令，而留置於機構內的非監禁人員。經試驗委託者、試驗主持人或試驗醫院視為受扶養人的受試者，不得參加試驗。
48.其他任何具臨床意義的發現 (包括篩選期間的偶然發現)、疾患或先前療法，經試驗主持人或醫療監察員 (或指定人員) 判斷，可能使受試者不適合參與試驗，或無法遵守用藥及試驗計畫要求。
49.僅限歐盟試驗機構：受試者目前或預定在試驗期間的任何時間，同時接受已知治療劑量範圍較窄的細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 受質藥物。
50.預期壽命<5 年。
51.無法進行後續評估或受試者可能無法遵守試驗計畫書程序。
52.預定或曾進行實體器官移植或造血相關移植。
53.具有多發性內分泌腫瘤第 1 型和第 2 型 (MEN 1 和 MEN 2) 病史。