計劃書編號B9991009
2016-04-16 - 2018-12-31
Phase III
終止收納2
ICD-10D06
子宮頸原位癌
ICD-10C56
卵巢惡性腫瘤
單獨使用 Avelumab (MSB0010718C) 或微脂體小紅莓對比單獨使用微脂體小紅莓在鉑類抗藥性/難治性卵巢癌患者之第 3 期、多中心、隨機分配、開放性研究
-
試驗申請者
台灣賽紐仕醫藥股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
輝瑞大藥廠股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 停止召募
Audit
無
Audit
無
適應症
Ovarian cancer
試驗目的
主要目標
• 針對鉑類抗藥性/鉑類無效性卵巢癌病患，證明單獨使用avelumab或併用聚乙二醇化脂質體doxorubicin（PLD）在延長整體存活（OS）上優於單獨使用PLD。
次要目標
• 針對卵巢癌病患，評估avelumab單獨使用或併用PLD相較於單獨使用PLD的抗腫瘤活性。
• 針對卵巢癌病患，評估avelumab單獨使用或併用PLD相較於單獨使用PLD的整體安全性特徵。
• 探討doxorubicin（PLD檢體）和併用avelumab的藥動學（PK）特徵，並評估avelumab對於doxorubicin（PLD檢體）的PK影響及PLD對avelumab的PK影響。
• 評估avelumab的免疫原性。
• 針對治療前腫瘤組織，評估對avelumab單獨使用或PLD併用avelumab具敏感性或抗藥性的候選預測性生物標記，這可能有助於確定最有可能從治療中獲益的病患子族群。
• 針對卵巢癌病患，比較avelumab單獨使用或併用PLD相較於單獨使用PLD，對於病患報告結果（PRO）的影響。
藥品名稱
MSB0010718 C 20mg/ ml Solution for Infusion
主成份
Avelumab
劑型
Solution for Infusion
劑量
200
評估指標
主要終點
• 整體存活率（OS）。
次要終點
• 療效：盲態下由獨立中央審查委員會（BICR）和試驗主持人判定之客觀反應、無惡化存活率（PFS）、反應持續時間（DR）和疾病控制（DC）[根據RECIST 1.1版的評估結果]。（附錄3）。
• 安全性：不良事件（AE）（依據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準第4.03版[NCI CTCAE v.4.03]分級）；實驗室檢測結果異常（依據NCI CTCAE v.4.03分級）；生命徵象（血壓、脈搏）；心電圖（ECG）、心臟超音波（ECHO）或多閘門式造影（MUGA）掃描。
• 藥物動力學：PK參數，包括avelumab的最低血中濃度（Ctrough ）：Doxorubicin（PLD檢體）的最高血中濃度（Cmax）、分佈體積（Vd）、廓清率（CL）、血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）。
• 免疫源性抗avelumab的抗藥物抗體（ADA）和中和抗體（Nab）發生率。
• 腫瘤組織中候選預測性生物標記（包括但不限於：免疫組織化學染色（IHC）評估的PD-L1表現與腫瘤浸潤CD8 + T淋巴球）。
• 病患報告結果：歐洲癌症研究和治療組織生活品質30項核心問卷（EORTC QLQ-C30）、歐洲癌症研究和治療組織生活品質卵巢癌專用問卷（EORTC QLQ-OV28）及歐洲生活品質五面向問卷（EQ-5D）
• 整體存活率（OS）。
次要終點
• 療效：盲態下由獨立中央審查委員會（BICR）和試驗主持人判定之客觀反應、無惡化存活率（PFS）、反應持續時間（DR）和疾病控制（DC）[根據RECIST 1.1版的評估結果]。（附錄3）。
• 安全性：不良事件（AE）（依據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準第4.03版[NCI CTCAE v.4.03]分級）；實驗室檢測結果異常（依據NCI CTCAE v.4.03分級）；生命徵象（血壓、脈搏）；心電圖（ECG）、心臟超音波（ECHO）或多閘門式造影（MUGA）掃描。
• 藥物動力學：PK參數，包括avelumab的最低血中濃度（Ctrough ）：Doxorubicin（PLD檢體）的最高血中濃度（Cmax）、分佈體積（Vd）、廓清率（CL）、血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）。
• 免疫源性抗avelumab的抗藥物抗體（ADA）和中和抗體（Nab）發生率。
• 腫瘤組織中候選預測性生物標記（包括但不限於：免疫組織化學染色（IHC）評估的PD-L1表現與腫瘤浸潤CD8 + T淋巴球）。
• 病患報告結果：歐洲癌症研究和治療組織生活品質30項核心問卷（EORTC QLQ-C30）、歐洲癌症研究和治療組織生活品質卵巢癌專用問卷（EORTC QLQ-OV28）及歐洲生活品質五面向問卷（EQ-5D）
主要納入條件
納入標準
患者須滿足以下所有納入標準方有資格登記參與研究：
1. 經組織學證實患有上皮性卵巢、輸卵管或腹膜癌。
2. 鉑類抗藥性/難治性疾病，分別定義為在投予最後一劑含鉑療法後的180 天內疾病惡化（抗藥性），或接受最新含鉑療法時缺乏治療反應或疾病惡化（難治性）。
3. 最多接受 3 線化療以治療對鉑類敏感的疾病，最近一次接受的是含鉑療法，且之前的療法未產生鉑類藥物的抗藥性。
4. 根據實體腫瘤反應評估標準（RECIST）1.1 版進行評估，至少有1 處一維可測量且未接受過放射線照射的病灶，由試驗主持人評估為可測量的疾病。
5. 至少 18 歲。
6. ECOG 體能狀態（PS）的分數為0 到1。
7. 預計還至少有 3 個月之預期壽命。
8. 確認有存檔的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）腫瘤組織塊可用，或至少15 片切片。如果無法提供存檔的FFPE 組織，則必須根據當地機構用於腫瘤組織切片的臨床操作，重新（即新鮮）取得腫瘤檢體。
9. 適當的骨髓功能、肝臟功能以及腎臟功能
10. 篩選時的血清/尿液懷孕測試（限有生育能力的女性）為陰性。
11. 具生育能力且有懷孕風險的女性病患必須要同意在整個研究期間，及最後一劑所分配治療後的以下所列時間內，使用兩種高效的避孕方法。
a. 僅接受 avelumab 的病患：接受最後一劑avelumab 後至少60 天。
b. 接受 PLD（單獨使用或與avelumab 併用）的病患：接受最後一劑PLD 後至少6 個月。
12. 病患願意並能夠遵守預定回診、治療計畫、實驗室檢驗及其他研究程序。
13. 有親自簽署並註明日期的知情同意文件為憑，表明病患已獲知研究的所有相關方面。
排除標準
凡出現以下任何特徵/病況之病患，均不得納入研究：
1. 非上皮性腫瘤，包括未具有高階漿液性成分的混合型穆勒氏惡性腫瘤，或具有低度惡性可能的卵巢腫瘤（即交界性腫瘤）。
2. 曾接受抗 PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137 或抗細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA4）抗體（包括ipilimumab、tremelimumab 或任何其他抗體，或專門標靶T 細胞共同刺激或免疫檢查點途徑的藥物）。
3. 在接受最後一劑微脂體小紅莓(PLD)的6 個月內缺乏反應或疾病進惡化，證明為微脂體小紅莓（PLD）抗藥性上皮性卵巢癌的病患。
4. 需要類固醇治療的已知症狀性腦轉移。
5. 進入試驗前 28 天內併行抗癌治療，例如：細胞減量治療、放射線治療[針對骨頭的舒緩性放射線治療除外]、免疫療法或細胞素療法（紅血球生成素除外）；在進入試驗前28 天內做過大手術（不包括診斷性組織切片）；進入試驗前7 天內使用荷爾蒙類藥物；進入試驗前28 天內使用過任何試驗性藥物。請注意：在進入試驗的至少14 天以前開始接受過雙磷酸鹽或denosumab 的病患，有資格參加。
6. 登記前 5 年內曾診斷出任何其他的惡性腫瘤，但經適當充分治療之皮膚基底或鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌除外。
7. 目前或是在之前 6 個月內有任何下列疾病：心肌梗塞、先天性QT 間隔延長症候群、尖端扭轉型室速、心律失常（包括持續性室性心動過速和心室纖維顫動、心動過緩[定義為<50 次跳動/分鐘]）、右束支傳導阻滯和左前分支傳導阻滯（雙分支傳導阻滯）、不穩定心絞痛、冠脈/周邊動脈搭橋術、症狀性鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會分類為第III 級或第IV 級的鬱血性心臟衰竭）、腦血管意外、短暫腦缺血發作，或未適當受到抗凝血藥物管理的症狀性肺栓塞。
8. NCI CTCAE 等級 3 持續性心律不整、任何等級的心房纖維顫動、或在篩選時有>470 毫秒時間間隔的QTcF（心電圖三測平均）。
9. 多頻道心室功能攝影掃描（MUGA）或二維心臟超音波測得左心室射出分率（LVEF）<50%。
10. 曾發生蒽環類（anthracycline）相關的心臟毒性或之前所接受的蒽環類（anthracycline）已接近一生累積劑量的極限。
11. 接受過任何器官移植，包含異體幹細胞移植。
12. 已知感染人類免疫缺陷病毒（HIV）或患有後天性免疫缺陷症候群（AIDS）相關疾病。
13. 正受到感染，需要接受全身性治療。
14. 任何 B 型肝炎病毒（HBV）和C 型肝炎病毒（HCV）的檢驗結果，顯示有急性或慢性感染。
15. 進入試驗前的 30 天內接種活體疫苗。
16. 隨機分配前 7 天內正在或曾使用過免疫抑制藥物。以下例外情況不受排除條件限制：
a. 鼻腔、吸入性、外用類固醇或局部注射類固醇（例如：關節內注射）；
b. 生理性劑量的全身性皮質類固醇（不超過每日10 mg prednisone，或等效之皮質類固醇）；
c. 以類固醇作為過敏反應的預防用藥（例如：電腦斷層[CT]掃描的預防用藥）
17. 患有接受免疫刺激劑時可能惡化的活動性自體免疫疾病。不須免疫抑制性治療的第一型糖尿病、白斑病、乾癬、甲狀腺功能低下或亢進之受試者，可參加試驗。
18. 已知對單株抗體（針對 A 和B 組）或微脂體製劑（針對A、B 和C 組）產生嚴重過敏反應、曾發生任何急性過敏或控制不良之氣喘（亦即，符合3 項以上全球氣喘創議組織2011 版的部份控制氣喘特徵）。
19. 之前治療相關的≥2 級毒性仍持續；但可接受2 級的感覺神經病變。
20. 嚴重的胃腸道病症，例如：在進入試驗前4 週內有臨床或放射學的腸阻塞證據、在納入前4 週內發生不受控制的腹瀉或有發炎性腸道病史。
21. 可能提高研究參與或使用試驗治療相關風險，或可能干擾研究結果解讀及試驗主持人認為會使病患不適於參與本研究的其他嚴重急性或慢性醫學或精神病症，包括最近（一年內）或活躍的自殺意圖或行為、或實驗室檢查結果異常。
22. 已知有酒精或藥物濫用的情況。
23. 懷孕或哺乳中的病患。
24. 病患為直接涉及試驗執行的試驗單位工作人員及其家庭成員、由試驗主持人監督的試驗單位工作人員成員、或是直接涉及試驗執行的輝瑞員工。
25.目前使用或預計需要用於治療的藥物或食物，其已知為CYP3A4 的強效抑制劑或誘導劑的藥物，包括在病患登記前10 天內用過藥。
26.目前使用或預計需要使用已知為CYP2D6 誘導劑或抑制劑的藥物以及P-醣蛋白的誘導劑和抑制劑，包括在病患登記前10 天內用過藥。
患者須滿足以下所有納入標準方有資格登記參與研究：
1. 經組織學證實患有上皮性卵巢、輸卵管或腹膜癌。
2. 鉑類抗藥性/難治性疾病，分別定義為在投予最後一劑含鉑療法後的180 天內疾病惡化（抗藥性），或接受最新含鉑療法時缺乏治療反應或疾病惡化（難治性）。
3. 最多接受 3 線化療以治療對鉑類敏感的疾病，最近一次接受的是含鉑療法，且之前的療法未產生鉑類藥物的抗藥性。
4. 根據實體腫瘤反應評估標準（RECIST）1.1 版進行評估，至少有1 處一維可測量且未接受過放射線照射的病灶，由試驗主持人評估為可測量的疾病。
5. 至少 18 歲。
6. ECOG 體能狀態（PS）的分數為0 到1。
7. 預計還至少有 3 個月之預期壽命。
8. 確認有存檔的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）腫瘤組織塊可用，或至少15 片切片。如果無法提供存檔的FFPE 組織，則必須根據當地機構用於腫瘤組織切片的臨床操作，重新（即新鮮）取得腫瘤檢體。
9. 適當的骨髓功能、肝臟功能以及腎臟功能
10. 篩選時的血清/尿液懷孕測試（限有生育能力的女性）為陰性。
11. 具生育能力且有懷孕風險的女性病患必須要同意在整個研究期間，及最後一劑所分配治療後的以下所列時間內，使用兩種高效的避孕方法。
a. 僅接受 avelumab 的病患：接受最後一劑avelumab 後至少60 天。
b. 接受 PLD（單獨使用或與avelumab 併用）的病患：接受最後一劑PLD 後至少6 個月。
12. 病患願意並能夠遵守預定回診、治療計畫、實驗室檢驗及其他研究程序。
13. 有親自簽署並註明日期的知情同意文件為憑，表明病患已獲知研究的所有相關方面。
排除標準
凡出現以下任何特徵/病況之病患，均不得納入研究：
1. 非上皮性腫瘤，包括未具有高階漿液性成分的混合型穆勒氏惡性腫瘤，或具有低度惡性可能的卵巢腫瘤（即交界性腫瘤）。
2. 曾接受抗 PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137 或抗細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA4）抗體（包括ipilimumab、tremelimumab 或任何其他抗體，或專門標靶T 細胞共同刺激或免疫檢查點途徑的藥物）。
3. 在接受最後一劑微脂體小紅莓(PLD)的6 個月內缺乏反應或疾病進惡化，證明為微脂體小紅莓（PLD）抗藥性上皮性卵巢癌的病患。
4. 需要類固醇治療的已知症狀性腦轉移。
5. 進入試驗前 28 天內併行抗癌治療，例如：細胞減量治療、放射線治療[針對骨頭的舒緩性放射線治療除外]、免疫療法或細胞素療法（紅血球生成素除外）；在進入試驗前28 天內做過大手術（不包括診斷性組織切片）；進入試驗前7 天內使用荷爾蒙類藥物；進入試驗前28 天內使用過任何試驗性藥物。請注意：在進入試驗的至少14 天以前開始接受過雙磷酸鹽或denosumab 的病患，有資格參加。
6. 登記前 5 年內曾診斷出任何其他的惡性腫瘤，但經適當充分治療之皮膚基底或鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌除外。
7. 目前或是在之前 6 個月內有任何下列疾病：心肌梗塞、先天性QT 間隔延長症候群、尖端扭轉型室速、心律失常（包括持續性室性心動過速和心室纖維顫動、心動過緩[定義為<50 次跳動/分鐘]）、右束支傳導阻滯和左前分支傳導阻滯（雙分支傳導阻滯）、不穩定心絞痛、冠脈/周邊動脈搭橋術、症狀性鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會分類為第III 級或第IV 級的鬱血性心臟衰竭）、腦血管意外、短暫腦缺血發作，或未適當受到抗凝血藥物管理的症狀性肺栓塞。
8. NCI CTCAE 等級 3 持續性心律不整、任何等級的心房纖維顫動、或在篩選時有>470 毫秒時間間隔的QTcF（心電圖三測平均）。
9. 多頻道心室功能攝影掃描（MUGA）或二維心臟超音波測得左心室射出分率（LVEF）<50%。
10. 曾發生蒽環類（anthracycline）相關的心臟毒性或之前所接受的蒽環類（anthracycline）已接近一生累積劑量的極限。
11. 接受過任何器官移植，包含異體幹細胞移植。
12. 已知感染人類免疫缺陷病毒（HIV）或患有後天性免疫缺陷症候群（AIDS）相關疾病。
13. 正受到感染，需要接受全身性治療。
14. 任何 B 型肝炎病毒（HBV）和C 型肝炎病毒（HCV）的檢驗結果，顯示有急性或慢性感染。
15. 進入試驗前的 30 天內接種活體疫苗。
16. 隨機分配前 7 天內正在或曾使用過免疫抑制藥物。以下例外情況不受排除條件限制：
a. 鼻腔、吸入性、外用類固醇或局部注射類固醇（例如：關節內注射）；
b. 生理性劑量的全身性皮質類固醇（不超過每日10 mg prednisone，或等效之皮質類固醇）；
c. 以類固醇作為過敏反應的預防用藥（例如：電腦斷層[CT]掃描的預防用藥）
17. 患有接受免疫刺激劑時可能惡化的活動性自體免疫疾病。不須免疫抑制性治療的第一型糖尿病、白斑病、乾癬、甲狀腺功能低下或亢進之受試者，可參加試驗。
18. 已知對單株抗體（針對 A 和B 組）或微脂體製劑（針對A、B 和C 組）產生嚴重過敏反應、曾發生任何急性過敏或控制不良之氣喘（亦即，符合3 項以上全球氣喘創議組織2011 版的部份控制氣喘特徵）。
19. 之前治療相關的≥2 級毒性仍持續；但可接受2 級的感覺神經病變。
20. 嚴重的胃腸道病症，例如：在進入試驗前4 週內有臨床或放射學的腸阻塞證據、在納入前4 週內發生不受控制的腹瀉或有發炎性腸道病史。
21. 可能提高研究參與或使用試驗治療相關風險，或可能干擾研究結果解讀及試驗主持人認為會使病患不適於參與本研究的其他嚴重急性或慢性醫學或精神病症，包括最近（一年內）或活躍的自殺意圖或行為、或實驗室檢查結果異常。
22. 已知有酒精或藥物濫用的情況。
23. 懷孕或哺乳中的病患。
24. 病患為直接涉及試驗執行的試驗單位工作人員及其家庭成員、由試驗主持人監督的試驗單位工作人員成員、或是直接涉及試驗執行的輝瑞員工。
25.目前使用或預計需要用於治療的藥物或食物，其已知為CYP3A4 的強效抑制劑或誘導劑的藥物，包括在病患登記前10 天內用過藥。
26.目前使用或預計需要使用已知為CYP2D6 誘導劑或抑制劑的藥物以及P-醣蛋白的誘導劑和抑制劑，包括在病患登記前10 天內用過藥。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
40 人
-
全球人數
550 人
