計劃書編號CXA-NP-11-04
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02070757
2014-09-15 - 2017-04-30
Phase II/III
終止收納5
ICD-10J12.1
呼吸道融合病毒性肺炎
ICD-9480.1
呼吸道融合病毒所致之肺炎
一項針對呼吸器相關肺炎成人患者使用靜脈注射 Ceftolozane／Tazobactam 對照 Meropenem 之安全性與療效的前瞻性、隨機分配、雙盲、多中心、第三期試驗
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試驗申請者
台灣賽紐仕醫藥股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Cubist Pharmaceuticals, Inc.
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
適應症
院內感染型肺炎的治療
試驗目的
依據美國(US)食品藥物管理局(FDA)規定之試驗目標：
首要目標：
探討呼吸器相關肺炎 (VNP) 成人患者使用 ceftolozane／tazobactam 後相對於 meropenem 的不劣性；其中係以意圖治療 (ITT) 族群比較第 28 天的全死因死亡率，且不劣性臨界值為 10%。
依據歐洲醫藥品管理局 (EMA) 規定之試驗目標
首要目標：
探討呼吸器相關肺炎成人患者使用 ceftolozane／tazobactam 後相對於 meropenem 之不劣性；其中係以可接受臨床評估 (CE) 族群比較治癒測試回診（於治療末期回診後 7-14 天舉行）的臨床反應率差異，且不劣性臨界值為 12.5%。
藥品名稱
Ceftolozane／Tazobactam
主成份
Ceftolozane／Tazobactam
劑型
Vial
劑量
1000/ 20; 500/ 20
評估指標
依據美國食品藥物管理局新藥之試驗指標：
主要指標：
意圖治療族群在第 28 天的全死因死亡率。
關鍵次要指標：
微生物意圖治療族群在第 28 天的全死因死亡率。
意圖治療族群在治癒測試回診的臨床反應。
可接受臨床評估族群在治癒測試回診的臨床反應。
微生物意圖治療族群中，基期下呼吸道 (LRT) 檢體培養分離株驗出綠膿桿菌的受試者子群體在治癒測試回診的臨床反應。
依據歐洲醫藥品管理局規定之試驗指標
主要指標：可接受臨床評估族群在治癒測試回診的臨床反應。
關鍵次要指標：
意圖治療族群在治癒測試回診的臨床反應。
微生物意圖治療族群中，基期下呼吸道檢體培養分離株驗出綠膿桿菌的受試者在治癒測試的臨床反應。
主要指標：
意圖治療族群在第 28 天的全死因死亡率。
關鍵次要指標：
微生物意圖治療族群在第 28 天的全死因死亡率。
意圖治療族群在治癒測試回診的臨床反應。
可接受臨床評估族群在治癒測試回診的臨床反應。
微生物意圖治療族群中，基期下呼吸道 (LRT) 檢體培養分離株驗出綠膿桿菌的受試者子群體在治癒測試回診的臨床反應。
依據歐洲醫藥品管理局規定之試驗指標
主要指標：可接受臨床評估族群在治癒測試回診的臨床反應。
關鍵次要指標：
意圖治療族群在治癒測試回診的臨床反應。
微生物意圖治療族群中，基期下呼吸道檢體培養分離株驗出綠膿桿菌的受試者在治癒測試的臨床反應。
主要納入條件
在被允許參與試驗及進行任何試驗相關程序之前，受試者必須符合下列所有條件始具受試資格：
1. 已於進行任何非屬常規醫療照護的試驗相關程序前簽署受試者同意書。若患者無法做到這一點，則應符合當地國家法律和機構專屬準則及法規中有關同意書簽署之已施行規定。若當地國家和機構專屬準則允許，得由法定代理人簽署同意書。若患者在試驗中恢復意識，且試驗主持人判定患者能夠閱讀、評估、理解並自行作出是否參與試驗之決定，則受試者可同意繼續參與試驗，並且得依當地國家和機構專屬準則要求，重新徵詢受試者的受試意願；
2. 男性或女性受試者必須年滿 20 歲；
若為女性，受試者不得為孕婦或正在哺乳中，且必須滿足下列其中一項條件：
不具生育能力，其定義為：已停經至少一年，或已透過雙側輸卵管結紮術、雙側卵巢切除術或子宮切除術等手術達到絕育，或
具生育能力且符合至少下列一項條件：
正在施行一項阻隔式避孕法（例如：口服或注射型避孕藥加上阻隔法），或
伴侶已接受輸精管結紮，或
正在實行禁慾。
患者必須願意在試驗期間和接受最後一劑試驗藥物治療用藥後至少 35 天內持續執行這些方法。
男性受試者必須在試驗進行期間和接受最後一劑試驗藥物後至少 35 天內持續實行可靠的避孕方法（禁慾、使用保險套或其他阻隔器具）；
3. 接受隨機分配時已插管（包括經氣管切開後接受機械式輔助呼吸者）且接受機械式輔助呼吸。
吸入性院內細菌性肺炎：
已住院 48 小時，或在過去 7 天內從醫院出院的患者在插管前 24 小時內或插管後 48 小時內，至少發生下列一項徵候或症狀（注意：包括曾在一間精熟護理或其他長期照護機構長住者）：
新發作的咳嗽（或與基期咳嗽狀況相比出現惡化）
呼吸困難、呼吸過速或呼吸每分鐘超過 30 次，特別是任何或所有此類徵候或症狀出現進展。
血氧過低，定義為受試者呼吸室內空氣時，動脈血氧分壓低於 60 mmHg 或經脈搏血氧定量計測得血氧飽和度低於 90%，或是血氧分壓-吸入氧分壓比例 (PaO2/FiO2 ratio) 惡化。
患有呼吸器相關細菌性肺炎、接受機械式輔助呼吸 >48 小時者：
曾藉由短暫調整呼吸器支持系統設定來改善氧合度（判定標準為動脈血氧之氧氣分壓或PaO2/FiO2惡化）。
4. 經胸腔 X 光檢驗出現新的浸潤或原有浸潤惡化，且符合細菌性肺炎之診斷（以試驗主持人評估或是由不屬於試驗主持人的合格專業醫療人員報告為依據）。適當時，可以電腦斷層掃瞄取代胸部 X 光檢查（例如胸壁有鈍挫傷的患者）；
5. 使用第一劑試驗藥物前 24 小時內符合下列臨床標準：
氣管分泌物化膿
以及至少下列一項：
經記錄出現發燒（口腔或鼓膜 >38 °C [100.4 °F]，或是顳部、直腸或核心溫度 >38.3 °C [101 °F]）
體溫過低（口腔、鼓膜、直腸或核心溫度低於 35 °C [95.2 °F]。
白血球細胞數數目 (WBC) > 10,000 個／立方毫米。
白血球細胞數數目 < 4,500／立方毫米。
未成熟的嗜中性白血球所佔的比例超過 15%。
6. 急性生理及慢性健康評估 (APACHE) II 得分介於 15-35 分之間。
7. 在為當前的呼吸器相關肺炎接受任何試驗抗生素療法之前，已於基期時採集支氣管鏡或非支氣管鏡的支氣管肺泡灌洗術（bronchoalveolar lavage；BAL，或mini-BAL）的定量培養檢體、保護性刷拭檢體 (protected brush specimen; PBS) 或氣管內抽吸液 (endotracheal aspirate; ETA)；
注意： 如果試驗中心可執行支氣管肺泡灌洗術、微型支氣管肺泡灌洗術 (mini-BAL) 或保護性刷拭檢體採集，則採集基期下呼吸道檢體時，強烈建議採行上述方法，而非取得氣管內抽吸液。
8. 願意並能遵守所有試驗程序和規範。
1. 已於進行任何非屬常規醫療照護的試驗相關程序前簽署受試者同意書。若患者無法做到這一點，則應符合當地國家法律和機構專屬準則及法規中有關同意書簽署之已施行規定。若當地國家和機構專屬準則允許，得由法定代理人簽署同意書。若患者在試驗中恢復意識，且試驗主持人判定患者能夠閱讀、評估、理解並自行作出是否參與試驗之決定，則受試者可同意繼續參與試驗，並且得依當地國家和機構專屬準則要求，重新徵詢受試者的受試意願；
2. 男性或女性受試者必須年滿 20 歲；
若為女性，受試者不得為孕婦或正在哺乳中，且必須滿足下列其中一項條件：
不具生育能力，其定義為：已停經至少一年，或已透過雙側輸卵管結紮術、雙側卵巢切除術或子宮切除術等手術達到絕育，或
具生育能力且符合至少下列一項條件：
正在施行一項阻隔式避孕法（例如：口服或注射型避孕藥加上阻隔法），或
伴侶已接受輸精管結紮，或
正在實行禁慾。
患者必須願意在試驗期間和接受最後一劑試驗藥物治療用藥後至少 35 天內持續執行這些方法。
男性受試者必須在試驗進行期間和接受最後一劑試驗藥物後至少 35 天內持續實行可靠的避孕方法（禁慾、使用保險套或其他阻隔器具）；
3. 接受隨機分配時已插管（包括經氣管切開後接受機械式輔助呼吸者）且接受機械式輔助呼吸。
吸入性院內細菌性肺炎：
已住院 48 小時，或在過去 7 天內從醫院出院的患者在插管前 24 小時內或插管後 48 小時內，至少發生下列一項徵候或症狀（注意：包括曾在一間精熟護理或其他長期照護機構長住者）：
新發作的咳嗽（或與基期咳嗽狀況相比出現惡化）
呼吸困難、呼吸過速或呼吸每分鐘超過 30 次，特別是任何或所有此類徵候或症狀出現進展。
血氧過低，定義為受試者呼吸室內空氣時，動脈血氧分壓低於 60 mmHg 或經脈搏血氧定量計測得血氧飽和度低於 90%，或是血氧分壓-吸入氧分壓比例 (PaO2/FiO2 ratio) 惡化。
患有呼吸器相關細菌性肺炎、接受機械式輔助呼吸 >48 小時者：
曾藉由短暫調整呼吸器支持系統設定來改善氧合度（判定標準為動脈血氧之氧氣分壓或PaO2/FiO2惡化）。
4. 經胸腔 X 光檢驗出現新的浸潤或原有浸潤惡化，且符合細菌性肺炎之診斷（以試驗主持人評估或是由不屬於試驗主持人的合格專業醫療人員報告為依據）。適當時，可以電腦斷層掃瞄取代胸部 X 光檢查（例如胸壁有鈍挫傷的患者）；
5. 使用第一劑試驗藥物前 24 小時內符合下列臨床標準：
氣管分泌物化膿
以及至少下列一項：
經記錄出現發燒（口腔或鼓膜 >38 °C [100.4 °F]，或是顳部、直腸或核心溫度 >38.3 °C [101 °F]）
體溫過低（口腔、鼓膜、直腸或核心溫度低於 35 °C [95.2 °F]。
白血球細胞數數目 (WBC) > 10,000 個／立方毫米。
白血球細胞數數目 < 4,500／立方毫米。
未成熟的嗜中性白血球所佔的比例超過 15%。
6. 急性生理及慢性健康評估 (APACHE) II 得分介於 15-35 分之間。
7. 在為當前的呼吸器相關肺炎接受任何試驗抗生素療法之前，已於基期時採集支氣管鏡或非支氣管鏡的支氣管肺泡灌洗術（bronchoalveolar lavage；BAL，或mini-BAL）的定量培養檢體、保護性刷拭檢體 (protected brush specimen; PBS) 或氣管內抽吸液 (endotracheal aspirate; ETA)；
注意： 如果試驗中心可執行支氣管肺泡灌洗術、微型支氣管肺泡灌洗術 (mini-BAL) 或保護性刷拭檢體採集，則採集基期下呼吸道檢體時，強烈建議採行上述方法，而非取得氣管內抽吸液。
8. 願意並能遵守所有試驗程序和規範。
主要排除條件
排除條件
如果受試者符合下列任一條件，則不得參加此試驗：
1. 存在任何下列診斷或病症，足以干擾成效評量或判讀：
非典型、病毒性或真菌性（包含傑氏肺囊蟲〔Pneumocystis jiroveci〕）肺炎，或已知／疑似的社區型細菌性肺炎。
氣管支氣管炎（無肺炎紀錄）、化學性肺炎或阻塞性肺炎。
發作中原發性或轉移性肺癌。
肋膜積液（或膿胸）而需要引流、肺膿瘍或支氣管擴張症。
囊狀纖維化、慢性支氣管炎急性惡化，或是活動性肺結核。
存在紐約心臟協會（NYHA）第四期鬱血性心臟衰竭或肝硬化疾病。
全皮層燒傷（波及超過15%體表面積）。
由於穿透性胸部創傷而引起可干擾試驗結果的嚴重呼吸病症（亦即引起逆理性呼吸〔paradoxical respiration〕的胸部創傷）。
2. 具有對任何β-內醯胺抗菌劑產生任何中度或重度過敏反應的病史紀錄
注意：曾在使用β-內醯胺抗生素後發生皮疹不會自動讓您無法參加試驗（例如：在您發生輕度皮疹後再次使用未發生事件即可納入試驗）。
3. 過去72小時內，接受全身性或吸入性抗生素療法（對於引起呼吸器相關肺炎的革蘭氏陰性病原體有效，且無論其適應症為何）的時間>24小時（亦即，每日一次的抗生素施用>1劑、每日兩次的抗生素施用>2劑...等）。
例外：
雖然針對此次呼吸器相關肺炎，先前施用的抗細菌療程已施行>48小時，但仍有呼吸器相關肺炎的徵候和／或症狀，且先前的呼吸道或血液檢體培養並未長出具meropenem抗藥性的革蘭氏陰性病原體，或僅長出金黃色葡萄球菌（methicillin易感型〔MSSA〕或methicillin抗藥型〔MRSA〕）。必須以微生物學方法確認為革蘭氏陰性病原體。
先前曾以用於腸道淨化（例如低劑量erythromycin）或用於清除困難梭狀桿菌（C. difficile）的非吸收型抗生素療法進行治療。
4. 在隨機分配前36小時內經革蘭氏染色法確認僅存在革蘭氏陽性菌者。
注意：若於低倍視野下，氣管內抽吸液檢體平均鱗狀上皮細胞（SEC）多於10個且多形核細胞少於25個，則視為未達條件，必須再次採集檢體進行革蘭氏染色檢查及後續定量培養。
5. 後天性免疫缺乏症候群（愛滋〔AIDS〕）等發作中的免疫抑制、發作中的血液惡性腫瘤、固體器官或骨髓移植接受者，或是您正在接受癌症化療、預防移植排斥反應或長期皮質類固醇（定義為在隨機分配前，每天>40毫克prednisone且持續超過14天）等免疫抑制療法。
注意：若受試者遭人類免疫不全病毒（HIV）感染但愛滋尚未發作，則可考慮納入試驗。
6. 使用第一劑試驗藥物前15小時內曾接受imipenem/cilastatin、meropenem或doripenem。
7. 使用第一劑試驗藥物前15小時內曾接受imipenem/cilastatin、meropenem或doripenem。
8. 發生末期腎病，定義為肌酸酐廓清率（CL CR）<每分鐘15毫升、需要腹膜／血液透析或血液過濾，或是在24小時內排尿量<每小時20毫升。
9. 存在下列任何一項：
丙胺酸轉胺（ALT）或天門冬胺酸轉胺酶（AST）>3倍正常上限值。
總膽紅素>2倍正常上限值。
鹼性磷酸>4倍正常上限值。若數值保持穩定，則在>4倍正常上限值，但<5倍正常上限值時仍符合資格。
10. 血比容<21%或血紅素<每分升7克。
11. 白血球數量過少：絕對中性球數量（ANC）<500／立方毫米。
12. 血小板數目<50,000／立方毫米。
13. 預期存活時間<72小時。
14. 經主持人認定，存在任何足以影響受試者人身安全或試驗資料品質之條件或狀況。
15. 在預定使用試驗藥物的第一天之前30天內，曾參加任何使用治療性試驗藥品的臨床試驗。
16. 先前曾參加任何使用ceftolozane或ceftolozane/tazobactam的試驗。
17. 主持人或試驗中心所屬員工中，直接牽涉本試驗或是主持人或試驗中心所執行其他試驗者，以及員工或主持人之家庭成員。
如果受試者符合下列任一條件，則不得參加此試驗：
1. 存在任何下列診斷或病症，足以干擾成效評量或判讀：
非典型、病毒性或真菌性（包含傑氏肺囊蟲〔Pneumocystis jiroveci〕）肺炎，或已知／疑似的社區型細菌性肺炎。
氣管支氣管炎（無肺炎紀錄）、化學性肺炎或阻塞性肺炎。
發作中原發性或轉移性肺癌。
肋膜積液（或膿胸）而需要引流、肺膿瘍或支氣管擴張症。
囊狀纖維化、慢性支氣管炎急性惡化，或是活動性肺結核。
存在紐約心臟協會（NYHA）第四期鬱血性心臟衰竭或肝硬化疾病。
全皮層燒傷（波及超過15%體表面積）。
由於穿透性胸部創傷而引起可干擾試驗結果的嚴重呼吸病症（亦即引起逆理性呼吸〔paradoxical respiration〕的胸部創傷）。
2. 具有對任何β-內醯胺抗菌劑產生任何中度或重度過敏反應的病史紀錄
注意：曾在使用β-內醯胺抗生素後發生皮疹不會自動讓您無法參加試驗（例如：在您發生輕度皮疹後再次使用未發生事件即可納入試驗）。
3. 過去72小時內，接受全身性或吸入性抗生素療法（對於引起呼吸器相關肺炎的革蘭氏陰性病原體有效，且無論其適應症為何）的時間>24小時（亦即，每日一次的抗生素施用>1劑、每日兩次的抗生素施用>2劑...等）。
例外：
雖然針對此次呼吸器相關肺炎，先前施用的抗細菌療程已施行>48小時，但仍有呼吸器相關肺炎的徵候和／或症狀，且先前的呼吸道或血液檢體培養並未長出具meropenem抗藥性的革蘭氏陰性病原體，或僅長出金黃色葡萄球菌（methicillin易感型〔MSSA〕或methicillin抗藥型〔MRSA〕）。必須以微生物學方法確認為革蘭氏陰性病原體。
先前曾以用於腸道淨化（例如低劑量erythromycin）或用於清除困難梭狀桿菌（C. difficile）的非吸收型抗生素療法進行治療。
4. 在隨機分配前36小時內經革蘭氏染色法確認僅存在革蘭氏陽性菌者。
注意：若於低倍視野下，氣管內抽吸液檢體平均鱗狀上皮細胞（SEC）多於10個且多形核細胞少於25個，則視為未達條件，必須再次採集檢體進行革蘭氏染色檢查及後續定量培養。
5. 後天性免疫缺乏症候群（愛滋〔AIDS〕）等發作中的免疫抑制、發作中的血液惡性腫瘤、固體器官或骨髓移植接受者，或是您正在接受癌症化療、預防移植排斥反應或長期皮質類固醇（定義為在隨機分配前，每天>40毫克prednisone且持續超過14天）等免疫抑制療法。
注意：若受試者遭人類免疫不全病毒（HIV）感染但愛滋尚未發作，則可考慮納入試驗。
6. 使用第一劑試驗藥物前15小時內曾接受imipenem/cilastatin、meropenem或doripenem。
7. 使用第一劑試驗藥物前15小時內曾接受imipenem/cilastatin、meropenem或doripenem。
8. 發生末期腎病，定義為肌酸酐廓清率（CL CR）<每分鐘15毫升、需要腹膜／血液透析或血液過濾，或是在24小時內排尿量<每小時20毫升。
9. 存在下列任何一項：
丙胺酸轉胺（ALT）或天門冬胺酸轉胺酶（AST）>3倍正常上限值。
總膽紅素>2倍正常上限值。
鹼性磷酸>4倍正常上限值。若數值保持穩定，則在>4倍正常上限值，但<5倍正常上限值時仍符合資格。
10. 血比容<21%或血紅素<每分升7克。
11. 白血球數量過少：絕對中性球數量（ANC）<500／立方毫米。
12. 血小板數目<50,000／立方毫米。
13. 預期存活時間<72小時。
14. 經主持人認定，存在任何足以影響受試者人身安全或試驗資料品質之條件或狀況。
15. 在預定使用試驗藥物的第一天之前30天內，曾參加任何使用治療性試驗藥品的臨床試驗。
16. 先前曾參加任何使用ceftolozane或ceftolozane/tazobactam的試驗。
17. 主持人或試驗中心所屬員工中，直接牽涉本試驗或是主持人或試驗中心所執行其他試驗者，以及員工或主持人之家庭成員。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
19 人
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全球人數
726 人
