氣喘

主要目標： 第1 階段治療期(雙盲、52 週治療期)： 針對中度至重度氣喘，目前接受標準照護(SoC) 氣喘治療的患者，評估QAW039 (每日一次150 mg 及每日一次450 mg) 相較於安慰劑的長期安全性，評估項目： 治療中出現的不良事件(AE); 治療中出現的嚴重不良事件(SAE); 和 治療中出現的AE 導致停止試驗治療 綜合第1 階段治療期及第2 階段治療期： 針對中度至重度氣喘，目前接受標準照護(SoC) 氣喘治療的患者，評估QAW039 (每日一次150 mg 及每日一次450 mg) 相較於安慰劑的長期安全性，評估項目： 治療中出現的不良事件(AE); 治療中出現的嚴重不良事件(SAE); 和 治療中出現的AE 導致停止試驗治療

QAW039

QAW039 (Fevipiprant)

Tablet

150, 450

1. 療效評估
無主要或次要目標的療效評估
2. 重大安全性評估
AE包括SAE
病史及身體檢查
生命徵象
血液學
血液生化學，包括但不限於肝功能檢測(LFT)、代謝檢測、澱粉酶、脂酶、高敏感性C
反應蛋白(hsCRP)。
CK-MB 及肌鈣蛋白I (Troponin I) (因應CK 結果超出正常範圍)
HbA1c (僅限新患者於篩選時收集)
尿液分析及尿液化學
驗孕(有生育能力的女性)
心電圖(ECG)
3. 其他評估項目：
健康照顧資源使用、氣喘控制問卷(ACQ)及生物標記

納入條件：
完成先前QAW039 第三期試驗的患者：
患者必須符合下列所有條件，才可參與本試驗：
1a. 第1 次回診時或回診前14 天內取得受試者同意書。進行任何試驗評估前，必須先取得受試者同意書。
2a. 完成先前QAW039 第三期試驗的治療期(使用盲性試驗藥物) (亦即未提前停止盲性試驗治療)。
3a. 依據試驗主持人判斷，患者能夠安全地繼續進行本試驗。
先前未曾參與QAW039 試驗的患者：
患者必須符合下列所有條件，才可參與本試驗：
1b. 第1 次回診時或回診前14 天內取得受試者同意書。進行任何試驗評估前，必須先取得受試者同意書。
2b. 男性及女性患者必須年滿20 歲以上。
3b. 患者於第1 次回診前診斷患有氣喘至少24 個月(依據GINA 2016)。
4b. 第1 次回診前，患者已持續接受GINA 第4 或5 階氣喘標準照護(SoC) 治療至少3 個月。
第1 次回診前，劑量必須保持穩定至少4 週。
5b. 第1 次回診時，依據ACQ 分數≥1.5，顯示氣喘控制不良。
6b. 第1 次回診時停用支氣管擴張劑後，FEV1 ≤ 85% 預期正常值。註：進行肺量計檢查之前停用支氣管擴張劑：
短效型乙二型交感神經刺激劑(SABA) ≥ 6 小時；
每日兩次的長效型乙二型交感神經刺激劑(LABA) ≥ 12 小時；
每日一次的LABA ≥ 24 小時；
每日兩次的LABA 及ICS 固定劑量複合劑≥ 12 小時；
每日一次的LABA 及ICS 固定劑量複合劑≥ 24 小時；
長效蕈毒鹼拮抗劑(LAMA) ≥ 24 小時。
7b. 臨床氣喘診斷至少符合下列一項證據：
在隨機分配前，服用400 微克salbutamol/albuterol (或等效藥物)後約10 到15 分鐘，FEV1 上升量≥ 12%且≥ 200 毫升。可逆性測試中不允許使用吸入輔助器(spacer
devices)。所有患者都必須在第1 次回診時接受可逆性測試若第1 次回診未顯示可逆性，可使用下列歷史資訊：
第1 次回診前2 年，病歷記錄顯示具有符合美國胸腔學會與歐洲呼吸學會(ATS/ERS)(ATS/ERS 2005) 或當地專用指引的可逆性。如果依據可逆性的歷史證據，評估患者符合試驗資格，則必須提供原始肺量計檢查報告連同肺量圖副本，做為原始文件。
第1 次回診前2 年，病歷記錄顯示呼吸道高反應性(AHR) 測試結果為陽性，定義為依據ATS/ERS 指引進行，未施行ICS 療法時，由濃度≤ 8 毫克/毫升之methacholine (或濃度≤ 10 毫克/毫升之組織胺或濃度≤ 20 毫克/毫升之乙醯膽鹼)，或施行ICS 療法時，由濃度≤ 16 毫克/毫升之methacholine (或濃度≤ 20 毫克/毫升之組織胺或濃度< 40 毫克/毫升之乙醯膽鹼)，誘使FEV1 下降20%。

排除條件：
完成先前QAW039 第三期試驗的患者：
患者/受試者若符合下列任一條件，不可納入本試驗。為了確保試驗族群可代表所有合格的患者/受試者，試驗主持人不可採用其他排除條件。
1a. 懷孕或哺乳(泌乳) 的女性；懷孕的定義為女性受孕後至妊娠結束前的狀態，且人類絨毛膜促性腺素(hCG) 實驗室檢驗結果為陽性。
2a. 具有生育能力的女性，定義為所有生理上能夠懷孕的女性，除非在服用試驗治療劑量期間，使用基本的避孕方式。
3a. 患者先前參與QAW039 第三期試驗，未完成其中的盲性試驗藥物治療期。
4a. 患者無法遵守所有的試驗規定。
5a. 患者先前參與QAW039 第三期試驗，曾發生嚴重且與藥物相關的不良反應。
先前未曾參與QAW039 試驗的患者：
患者/受試者若符合下列任一條件，不可納入本試驗。為了確保試驗族群可代表所有合格的患者/受試者，試驗主持人不可採用其他

排除條件。
1b. 納入前使用其他試驗藥物，間隔未滿5 個半衰期或30 天，以較長時間為準。
2b. 對試驗藥物、或其賦形劑或化學分類與QAW039 類似的藥物有過敏病史。
3b. 對乳糖或牛奶敏感的記錄。
4b. 患者已經參加另一項QAW039 試驗(亦即，患者已隨機分配進入另一項QAW039 試驗)。
5b.患者過去或目前診斷有心電圖異常，顯示參加試驗有重大安全性風險，例如：具臨床意義的心律不整(如持續心室性心搏過速，以及具臨床意義的第二級或第三級房室傳導阻斷，但未植入心律調節器)。
6b. 有家族性QT 間期延長症候群病史，或已知有尖端扭轉型室性心搏過速家族病史。
7b. 第1 次回診或第201 回診，休息時QTcF (Fridericia) ≥450 毫秒(男性) 或≥460 毫秒(女性)。
8b. 使用的藥物已知會延長QT 間期(除非可在試驗期間持續停用)。
9b.過去5年內曾有任何器官系統的惡性腫瘤(局部皮膚基底細胞癌或子宮頸原位癌除外)，不論是否治療或有無局部復發或轉移的證據。
10b.懷孕或哺乳(泌乳)的女性；懷孕的定義為女性受孕後至妊娠結束前的狀態，且人類絨毛膜促性腺素(hCG)實驗室檢驗結果為陽性。
11b. 具有生育能力的女性，定義為所有生理上能夠懷孕的女性，除非在服用試驗治療劑量期間，使用基本的避孕方式。
12b. 患者在第1 次回診前6 個月內有吸菸習慣，或吸入氣喘藥物以外的物質，或抽菸史10 包-年以上(註：10 包-年= 1 包/天× 10 年，或= ½ 包/天× 20 年)。
13b.患者在第1次回診前6週內，因氣喘急性發作而需使用全身性皮質類固醇治療、住院或急診就醫。如果患者在篩選期間發生氣喘急性發作，而需使用全身性皮質類固醇、住院或急診就醫，在恢復6 週之後可重新接受篩選。
14b.患者在第1次回診4週內，曾發生呼吸道感染或氣喘發作。篩選期間發生呼吸道感染或氣喘發作的患者，在恢復4週之後可重新接受篩選。
15b. 患有慢性呼吸道病症，經試驗主持人判斷可能影響試驗評估，或無法以最佳狀態參與試驗。
16b. 患有氣喘以外的慢性肺疾病史，包括(但不限於) 慢性阻塞性肺病(定義依慢性阻塞性肺病全球創議組織[Global Initiative for ChronicObstructiveLungDisease，GOLD]標準)、支氣管擴張症(如果可取得近期[第1次回診前3個月內]CT掃描證明，則允許不具臨床意
義的支氣管擴張症)、類肉瘤病、間質性肺病、纖維性囊腫及結核病。
17b.曾經患有氣喘、過敏性鼻炎或鼻竇炎以外，可能導致嗜酸性白血球升高的病症(例如，嗜酸性白血球增多症候群、過敏性肉芽腫血管炎、嗜酸性食道炎)。已知第1 次門診前6個月內感染寄生蟲的患者，也不得參加本試驗。
18b. 患有糖尿病控制不良，且第1 次回診實驗室檢驗時糖化血色素(HbA1c)檢驗結果≥8%。
19b. 第1 次回診的實驗室檢驗數值出現具臨床意義的異常，包括(但不限於)：
白血球總數<2500 cells/µL
ALT 或AST > 2.0 倍正常值上限(ULN) 或總膽紅素≥ 1.3 倍ULN
依腎臟病飲食調整(MDRD) 公式或Bedside Schwartz 公式計算，腎絲球過濾速率估計值(eGFR) <55 mL/minute/1.73 m2
20b. 經試驗主持人判斷，患者罹患具臨床意義的重大醫療狀況，例如(但不限於)：不穩定型缺血性心臟病、紐約心臟學會(NYHA) 第III/IV級左心室衰竭心律不整、控制不良的高血壓、腦血管疾病、神經退化疾病或其他神經學疾病、控制不良的甲狀腺功能低下、甲狀腺亢進或其他自體免疫疾病、低血鉀、交感神經興奮、眼科疾病，或發生可能妨害患者安全或遵從性、干擾試驗評估或影響試驗完成的醫療狀況。
21b. 第1 次回診前12 個月內有心肌梗塞病史。
22b. 患有嚴重的共病，包括但不限於神經退化疾病、類風濕性關節炎或其他自體免疫疾病。
23b. 第1 次回診前12 個月內有酒精或藥物濫用病史。
24b. 患者體重未滿30 公斤。
25b. 使用試驗計畫書表5-4 所列藥物類別的患者，必須排除，除非符合試驗計畫書表5-4 具體說明的條件。
26b. 使用試驗計劃書表5-2 所列藥物類別的患者，必須排除，除非藥物已持續使用一段時間，符合表中所述的條件，才可納入。
27b. 在第1 次回診前3 個月內開始免疫治療或針對過敏的減敏治療，或預期在本試驗期間將會改變維持劑量。
28b. 患者無法遵守所有的試驗規定。
29b. 依試驗主持人判斷，患有醫療或心理病症，可能導致患者無法瞭解本試驗的性質、範圍及可能後果。
30b. 患者有無法吞服藥錠的病史。
31b. 在第1 次回診6 個月內接受methotrexate、口服金製劑、troleandomycin、cyclosporine、azathioprine 或任何試驗性抗發炎治療。
32b.在第1次回診前12個月內常規使用口服或全身性皮質類固醇，治療氣喘以外的疾病；第1次回診前1個月內使用關節內或短效型、肌肉注射皮質類固醇；或第1 次回診前3 個月內使用肌肉注射、長效型緩釋皮質類固醇。
33b. 患者曾經或目前接受肝臟疾病的治療，包括但不限於急性或慢性肝炎；肝硬化、肝衰竭。
34b. 有免疫不全疾病、B 型肝炎或C 型肝炎病史。
35b. 患者目前接受statin 類藥物治療且第1 次回診時肌酸激酶(CK) 濃度>2 X ULN。
36b. 患者目前正在使用> 20 mg simvastatin、> 40 mg atorvastatin、> 40 mg pravastatin，或>2mg pitavastatin。本試驗期間允許使用劑量低於或等於上述劑量的statin，或其他種類的statin。
37b. 患者目前正在使用rifampin、probenecid、ritonavir 及valproic acid (亦即可阻斷數條對於排除QAW039 有重要路徑的藥物[廣效抑制UGT 且/或抑制OAT3、OATP1B3、MXR 和P-gp 者])。
38b. 第1 次回診前5 個月內曾使用生物製劑治療氣喘。
39b. 與本試驗之管理直接相關的人員，不允許參與成為本試驗受試者。
40b. 本試驗研究人員的家屬，不允許參與本試驗。