計劃書編號CLJN452A2202
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02855164
2016-07-01 - 2020-01-31
其他
終止收納6
ICD-10K75.81
非酒精性脂肪肝炎
ICD-9571.8
其他之慢性非酒精性肝病
評估 LJN452 使用於非酒精性脂肪性肝炎(NASH)病患之安全性、耐受性與 療效的一項隨機分配、雙盲、安慰劑對照、兩階段、適應性設計、多中心的 12 週試驗
-
試驗申請者
台灣諾華股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣諾華股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
4 終止收納
Audit
無
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
Audit
無
Audit
無
適應症
非酒精性脂肪性肝炎
試驗目的
目的：
本試驗目的為評估 LJN452 的安全性與耐受性資料，並確認表現型非酒精性脂肪性肝炎
(NASH)之病患接受不同劑量 LJN452 的早期肝臟反應。本試驗的資料將用於支持以 LJN452
治療 NASH 病患的進一步發展。
主要目標
確認不同劑量 LJN452 的安全性與耐受性
確認 LJN452 對於 NASH 肝臟發炎標記(ALT 與 AST)的劑量反應關係
次要目標
依據定量 MRI 所測量的脂肪變化，確認 LJN452 對於肝臟脂肪含量的劑量反應關係
確認不同劑量 LJN452 在治療 12 週後對於人體測量學評估(體重、BMI、腰臀(waistto-hip)比)的作用
確認 LJN452 在不同時間對於 FGF19 (有關腸道 FXR 目標參與之標記)與 C4 (有關肝臟
目標參與之標記)的劑量反應關係
確認 LJN452 對於常見肝臟纖維化標記(例如 Fibroscan®
(於病患子集中)、增強肝臟纖
維化分析(ELF)與纖維化生物標記檢測(原本稱為 Fibrotest®
/FibroSure®
))之劑量反應關
係
確認 LJN452 對於 GGT 此種膽汁阻塞標記之劑量反應關係
確認 LJN452 對於空腹血脂表現的作用
確認 LJN452 的藥物動力學(PK)
依據視覺類比量表(VAS)，確認 LJN452 相較於安慰劑在潛在搔癢發生率的作用
依據具有歷史活體組織切片資料的病患子集，包括整體以及在可能情況下依據以纖維
化分數及/或 NAS 分數定義之子集(依據現有資料之程度)，確認 LJN452 對於主要指標
之作用
藥品名稱
LJN452 (tropifexor)
主成份
tropifexor
劑型
Capsule
劑量
0.01mg,0.03mg,0.06mg,0.09mg,0.14mg,0.2mg
評估指標
療效評估：
-MRI
-Liver Function Test
-Coagulation test
-Markers of liver fibrosis
-NAFLD Fibrosis score
安全性評估：
不良事件的發生率及嚴重度，包括嚴重不良事件、導致停止試驗治療的不良事件及特別關注的任何事件
生命徵象、實驗室評估及心電圖(ECG)的變化
僅限 C 部分的其他次要目標：
-證實針對 NASH 且 F2/F3 纖維化患者的 tropifexor 療效，依據 48 週治療之後相較於安慰劑自基準點的組織學改善程度進行評估
-藉由監測至試驗結束之不良事件，評估不同 tropifexor 劑量的安全性及耐受性。
-透過基準點至第 48 週之 ALT 及 AST 變化，判斷 tropifexor 對於 NASH 肝臟發炎生物標記的劑量－療效反應關係。
-透過基準點至第 48 週定量 MRI 所測量的脂肪變化，判斷 tropifexor 對於肝臟脂肪含量的劑量－療效反應關係
其他評估：
Clinical Outcome Assessments (COAs)
Pharmacokinetics
-MRI
-Liver Function Test
-Coagulation test
-Markers of liver fibrosis
-NAFLD Fibrosis score
安全性評估：
不良事件的發生率及嚴重度，包括嚴重不良事件、導致停止試驗治療的不良事件及特別關注的任何事件
生命徵象、實驗室評估及心電圖(ECG)的變化
僅限 C 部分的其他次要目標：
-證實針對 NASH 且 F2/F3 纖維化患者的 tropifexor 療效，依據 48 週治療之後相較於安慰劑自基準點的組織學改善程度進行評估
-藉由監測至試驗結束之不良事件，評估不同 tropifexor 劑量的安全性及耐受性。
-透過基準點至第 48 週之 ALT 及 AST 變化，判斷 tropifexor 對於 NASH 肝臟發炎生物標記的劑量－療效反應關係。
-透過基準點至第 48 週定量 MRI 所測量的脂肪變化，判斷 tropifexor 對於肝臟脂肪含量的劑量－療效反應關係
其他評估：
Clinical Outcome Assessments (COAs)
Pharmacokinetics
主要納入條件
ㄧ、納入條件：
1. 在進行任何評估前，必須先取得書面受試者同意
2. 18 歲以上的男性與女性受試者(篩選回診時)
3. 依據以下其中一項條件顯示為患有 NASH：
依據隨機分配前 2 年以內取得之肝臟活體組織切片而有組織學證據顯示患有 NASH，
加上診斷符合 NASH，纖維化程度 F1、F2 或 F3，未診斷患有其他慢性肝臟疾病，以
及
ALT ≥ 60 IU/L (男性)或≥ 40 IU/L (女性)
或
依據符合全部以下三項條件屬於表現型診斷患有 NASH：
o ALT ≥ 60 IU/L (男性)或≥ 40 IU/L (女性)，以及
o BMI≥ 27 kg/m2 (自我認同其種族為非亞洲人之病患)或≥ 23 kg/m2 (自我認同為亞
洲人之病患)，以及
o 依據以下其中一項條件診斷患有第 2 型糖尿病：
- HbA1C ≥ 6.5%或
- 接受第 2 型糖尿病藥物治療
4. 篩選時依據中央 MRI 實驗室判讀當地拍攝受試者之 MRI 影像而確認肝臟脂肪≥ 10%
5. 病患體重必須至少為 40 kg 且不超過 150 kg 方可參與試驗。若可提供其承載重量為 200
kg (440 lbs)之核磁共振掃描台，則可納入最高至 200 kg 的較高體重病患。病患於篩選
前 6 個月內的體重減輕不得≥ 4.5 kg
6. 能夠與試驗主持人溝通，能夠瞭解並遵守試驗規範
1. 在進行任何評估前，必須先取得書面受試者同意
2. 18 歲以上的男性與女性受試者(篩選回診時)
3. 依據以下其中一項條件顯示為患有 NASH：
依據隨機分配前 2 年以內取得之肝臟活體組織切片而有組織學證據顯示患有 NASH，
加上診斷符合 NASH，纖維化程度 F1、F2 或 F3，未診斷患有其他慢性肝臟疾病，以
及
ALT ≥ 60 IU/L (男性)或≥ 40 IU/L (女性)
或
依據符合全部以下三項條件屬於表現型診斷患有 NASH：
o ALT ≥ 60 IU/L (男性)或≥ 40 IU/L (女性)，以及
o BMI≥ 27 kg/m2 (自我認同其種族為非亞洲人之病患)或≥ 23 kg/m2 (自我認同為亞
洲人之病患)，以及
o 依據以下其中一項條件診斷患有第 2 型糖尿病：
- HbA1C ≥ 6.5%或
- 接受第 2 型糖尿病藥物治療
4. 篩選時依據中央 MRI 實驗室判讀當地拍攝受試者之 MRI 影像而確認肝臟脂肪≥ 10%
5. 病患體重必須至少為 40 kg 且不超過 150 kg 方可參與試驗。若可提供其承載重量為 200
kg (440 lbs)之核磁共振掃描台，則可納入最高至 200 kg 的較高體重病患。病患於篩選
前 6 個月內的體重減輕不得≥ 4.5 kg
6. 能夠與試驗主持人溝通，能夠瞭解並遵守試驗規範
主要排除條件
二、排除條件：
1. 納入本研究試驗前 5 個半衰期或是 30 天內(以時間較長者為準)曾使用任何試驗性藥物
2. 曾經對於本試驗藥物或其賦型劑或者對於相似化學分類之藥物發生過敏者
3. 曾經接受 obeticholic acid (OCA)治療
4. 病患使用計畫書內詳述的禁用藥物。其他詳細資料請參閱 IX 節
5. 接受以下藥物治療的受試者必須在試驗隨機分配前接受相同劑量治療達 3 個月：糖尿
病藥物、胰島素(若劑量變化 ≥ 25%)、乙型阻斷劑、thiazide 類利尿劑、fibrate 類、
statin 類、菸鹼酸、ezetimibe、維生素 E (若劑量> 200 IU/day；禁止劑量> 800 IU/day)、
甲狀腺荷爾蒙、精神藥物、雌激素或含雌激素避孕劑
6. 過去 5 年內曾出現任何器官系統的惡性腫瘤病史(局部性的皮膚基底細胞癌或已治療之
子宮頸上皮內腫瘤除外)，無論是否治療或有無局部復發或轉移之證據
7. 懷孕或哺乳(授乳)婦女
8. 具生育能力女性，定義為生理上有能力懷孕的所有女性，除非在給藥期間與停用試驗
治療後 5 日(= 5 倍 LJN452 末端半衰期)內使用高度有效避孕方式。高度有效的避孕方
式包括：
完全禁慾(若此與受試者偏好的平日生活型態一致)。週期性禁慾(例如：月經週期表
法、排卵期測量法、基礎體溫測量、排卵期後等方式)與性交中斷法是無法接受的
避孕方式
接受試驗治療前至少 6 週曾進行女性結紮手術(雙側卵巢切除術，無論是否含子宮
切除術)、全子宮切除術或輸卵管結紮。若僅接受卵巢切除術，須後續進行荷爾蒙
值檢測來確認女性的生育力狀態
男性絕育手術(於試驗篩選之前至少 6 個月時施行)。針對參與本試驗的女性受試
者，接受輸精管結紮的男性伴侶必須是其唯一性伴侶
使用口服、(雌激素和黃體素)、注射或植入式荷爾蒙避孕法或置入子宮內避孕裝置
(IUD)或子宮內避孕系統(IUS)，或其他效果相當(失敗率< 1%)的荷爾蒙避孕法，例
如：荷爾蒙陰道環或荷爾蒙避孕貼片
若使用口服避孕藥，女性應於開始接受試驗治療前，已穩定使用相同的避孕藥至少 3
個月。
女性若符合下列條件，將被視為停經後且無生育能力：已經進入 12 個月以上的自然(自
發性)無月經狀態且臨床狀況相符(例如：適齡、血管舒縮症狀史)，或者至少 6 週前曾
接受雙側卵巢切除術(含/不含子宮切除術)、全子宮切除術或輸卵管結紮。若僅接受卵
巢切除術，須後續進行荷爾蒙濃度檢測，才能確認是否具生育能力。
9. 有性生活的男性在接受試驗藥物期間與停用試驗藥物後 5 日內進行性行為時必須使用
保險套，且不得在此期間使他人受孕。已接受輸精管切除術的男性仍必須使用保險
套，以避免藥物透過精液傳遞至他人體內
10. 目前或試驗篩選前 1 年內曾經酗酒連續超過 3 個月(酗酒定義為女性平均每日酒精攝取
量超過 20 g 與男性超過 30 g)及/或酒精使用量表(AUDIT)問卷分數≥ 8
11. 依據地方試驗醫師判斷，無法可靠測量酒精攝取量
12. 試驗隨機分配前 6 個月內曾經或有證據顯示持續濫用藥物。若試驗主持人認定為醫療
上不適當，則不允許使用大麻
13. 曾經或計畫(於試驗期間)進行減肥外科手術(例如：胃成形手術、胃腸繞道手術)
14. 納入試驗前 60 日內患有未控制之糖尿病，定義為 HbAlc ≥ 9.5%
15. 肝臟活體組織切片或臨床診斷表現出肝硬化
16. 血小板數量> 120 x 109
/L
17. 臨床證據顯示肝功能失償或嚴重肝功能不全，定義為表現出任何以下異常：
血清白蛋白< 32 g/dL
國際標準比(INR) > 1.3
直接膽紅素> 13 mg/L
ALT 或 AST > 5 x ULN
鹼性磷酸酶> 3 x ULN
曾有食道靜脈曲張、腹水或肝性腦病變病史
脾腫大
18. 曾經診斷患有其他形式的慢性肝臟疾病：
B 型肝炎，定義為具有 B 型肝炎表面抗原(HBsAg)
C 型肝炎，定義為具有 C 型肝炎病毒(HCV) RNA 或 C 型肝炎抗體(抗 HCV)陽性
證據顯示持續患有自體免疫肝臟疾病，定義為肝臟組織學資料相符
原發性膽管炎，定義為具有至少下列 2 項標準
o 主要依據鹼性磷酸酶升高之生化證據顯示膽汁阻塞
o 具有抗粒線體抗體(AMA)
o 組織學證據顯示非化膿性破壞性膽管炎與小葉間膽管破壞
原發性硬化性膽管炎
Wilson 氏症，定義為藍胞漿素低於正常限值以及肝臟組織學資料相符
α-1-抗胰蛋白酶(A1AT)缺乏，定義為肝臟組織學表現出診斷特性(依據 α-1-抗胰蛋
白酶濃度低於正常值而確認；由試驗醫師認定排除)
曾有血鐵沉著症或鐵質沈積病史，定義為肝臟活體組織切片表現出 3+ 或 4+ 可染
色鐵質，或者鐵質飽和程度判定為血鐵沉著症
由藥物引發之肝臟疾病，定義為依據一般藥物暴露史與病史
已知膽管阻塞
疑似或證實患有肝癌
疑似或證實患有 Gilbert 氏症候群
患有非 NASH 之其他肝臟疾病
19. 根據 MDRD 方程式計算之預估腎絲球過濾率小於 60 毫升/分鐘
20. 曾有膽道分流或膽囊切除術病史
21. 曾有肝臟移植病史或目前在肝臟移植名單中
22. 已知為人類免疫不全病毒(HIV)感染陽性
23. 試驗篩選前一年內濫用活性物質，包括吸入性或注射性藥物
24. 試驗主持人認為具有會阻礙用藥順服性或妨礙完成試驗的任何其他情況
25. 由試驗主持人評估為慢性(> 3 個月)使用過高劑量之非類固醇消炎藥(NSAIDs)
26. 使用 GLP-1 致效劑，例如 liraglutide、exenatide、 lixisenatide、albiglutide 或 dulaglutide
27. 受試者因心電圖(ECG)異常病史或診斷而顯示參與本試驗會遭受重大安全性風險，例
如：
合併患有臨床上顯著之心律不整，例如持續性心室性心博過速，以及臨床上顯著之
二度或三度房室傳導阻滯且未裝有節律器
家族性長 QT 症候群病史或已知多型性心室性心律不整(Torsades de Pointes)的家族
病史
28. 病患具有無法接受 MRI 造影的情況，包括:
腦動脈瘤夾
植入式神經刺激器
植入式心臟節律器或去顫器，或者裝有心臟內線材
人工心臟瓣膜
人工電子耳
可能具有磁性的眼部異物(例如：鐵屑)
其他植入式醫療器材(例如：胰島素幫浦)
留在體內的金屬彈片或子彈
嚴重幽閉恐懼症
刺青(由試驗主持人與造影人員判定)
體重超過 MRI 儀器限制
29. 曾有發炎性腸道疾病病史
30. 曾接受 LJN452 治療
ALT 與 eGFR 需落在詳列於本試驗納入與排除條件允許之範圍內。針對其他實驗室數值，
若受試者符合所有其他試驗納入條件，可考量納入單一實驗室數值超出允許範圍之受試
者，條件為該實驗室異常值在允許值的 10%內。
1. 納入本研究試驗前 5 個半衰期或是 30 天內(以時間較長者為準)曾使用任何試驗性藥物
2. 曾經對於本試驗藥物或其賦型劑或者對於相似化學分類之藥物發生過敏者
3. 曾經接受 obeticholic acid (OCA)治療
4. 病患使用計畫書內詳述的禁用藥物。其他詳細資料請參閱 IX 節
5. 接受以下藥物治療的受試者必須在試驗隨機分配前接受相同劑量治療達 3 個月：糖尿
病藥物、胰島素(若劑量變化 ≥ 25%)、乙型阻斷劑、thiazide 類利尿劑、fibrate 類、
statin 類、菸鹼酸、ezetimibe、維生素 E (若劑量> 200 IU/day；禁止劑量> 800 IU/day)、
甲狀腺荷爾蒙、精神藥物、雌激素或含雌激素避孕劑
6. 過去 5 年內曾出現任何器官系統的惡性腫瘤病史(局部性的皮膚基底細胞癌或已治療之
子宮頸上皮內腫瘤除外)，無論是否治療或有無局部復發或轉移之證據
7. 懷孕或哺乳(授乳)婦女
8. 具生育能力女性，定義為生理上有能力懷孕的所有女性，除非在給藥期間與停用試驗
治療後 5 日(= 5 倍 LJN452 末端半衰期)內使用高度有效避孕方式。高度有效的避孕方
式包括：
完全禁慾(若此與受試者偏好的平日生活型態一致)。週期性禁慾(例如：月經週期表
法、排卵期測量法、基礎體溫測量、排卵期後等方式)與性交中斷法是無法接受的
避孕方式
接受試驗治療前至少 6 週曾進行女性結紮手術(雙側卵巢切除術，無論是否含子宮
切除術)、全子宮切除術或輸卵管結紮。若僅接受卵巢切除術，須後續進行荷爾蒙
值檢測來確認女性的生育力狀態
男性絕育手術(於試驗篩選之前至少 6 個月時施行)。針對參與本試驗的女性受試
者，接受輸精管結紮的男性伴侶必須是其唯一性伴侶
使用口服、(雌激素和黃體素)、注射或植入式荷爾蒙避孕法或置入子宮內避孕裝置
(IUD)或子宮內避孕系統(IUS)，或其他效果相當(失敗率< 1%)的荷爾蒙避孕法，例
如：荷爾蒙陰道環或荷爾蒙避孕貼片
若使用口服避孕藥，女性應於開始接受試驗治療前，已穩定使用相同的避孕藥至少 3
個月。
女性若符合下列條件，將被視為停經後且無生育能力：已經進入 12 個月以上的自然(自
發性)無月經狀態且臨床狀況相符(例如：適齡、血管舒縮症狀史)，或者至少 6 週前曾
接受雙側卵巢切除術(含/不含子宮切除術)、全子宮切除術或輸卵管結紮。若僅接受卵
巢切除術，須後續進行荷爾蒙濃度檢測，才能確認是否具生育能力。
9. 有性生活的男性在接受試驗藥物期間與停用試驗藥物後 5 日內進行性行為時必須使用
保險套，且不得在此期間使他人受孕。已接受輸精管切除術的男性仍必須使用保險
套，以避免藥物透過精液傳遞至他人體內
10. 目前或試驗篩選前 1 年內曾經酗酒連續超過 3 個月(酗酒定義為女性平均每日酒精攝取
量超過 20 g 與男性超過 30 g)及/或酒精使用量表(AUDIT)問卷分數≥ 8
11. 依據地方試驗醫師判斷，無法可靠測量酒精攝取量
12. 試驗隨機分配前 6 個月內曾經或有證據顯示持續濫用藥物。若試驗主持人認定為醫療
上不適當，則不允許使用大麻
13. 曾經或計畫(於試驗期間)進行減肥外科手術(例如：胃成形手術、胃腸繞道手術)
14. 納入試驗前 60 日內患有未控制之糖尿病，定義為 HbAlc ≥ 9.5%
15. 肝臟活體組織切片或臨床診斷表現出肝硬化
16. 血小板數量> 120 x 109
/L
17. 臨床證據顯示肝功能失償或嚴重肝功能不全，定義為表現出任何以下異常：
血清白蛋白< 32 g/dL
國際標準比(INR) > 1.3
直接膽紅素> 13 mg/L
ALT 或 AST > 5 x ULN
鹼性磷酸酶> 3 x ULN
曾有食道靜脈曲張、腹水或肝性腦病變病史
脾腫大
18. 曾經診斷患有其他形式的慢性肝臟疾病：
B 型肝炎，定義為具有 B 型肝炎表面抗原(HBsAg)
C 型肝炎，定義為具有 C 型肝炎病毒(HCV) RNA 或 C 型肝炎抗體(抗 HCV)陽性
證據顯示持續患有自體免疫肝臟疾病，定義為肝臟組織學資料相符
原發性膽管炎，定義為具有至少下列 2 項標準
o 主要依據鹼性磷酸酶升高之生化證據顯示膽汁阻塞
o 具有抗粒線體抗體(AMA)
o 組織學證據顯示非化膿性破壞性膽管炎與小葉間膽管破壞
原發性硬化性膽管炎
Wilson 氏症，定義為藍胞漿素低於正常限值以及肝臟組織學資料相符
α-1-抗胰蛋白酶(A1AT)缺乏，定義為肝臟組織學表現出診斷特性(依據 α-1-抗胰蛋
白酶濃度低於正常值而確認；由試驗醫師認定排除)
曾有血鐵沉著症或鐵質沈積病史，定義為肝臟活體組織切片表現出 3+ 或 4+ 可染
色鐵質，或者鐵質飽和程度判定為血鐵沉著症
由藥物引發之肝臟疾病，定義為依據一般藥物暴露史與病史
已知膽管阻塞
疑似或證實患有肝癌
疑似或證實患有 Gilbert 氏症候群
患有非 NASH 之其他肝臟疾病
19. 根據 MDRD 方程式計算之預估腎絲球過濾率小於 60 毫升/分鐘
20. 曾有膽道分流或膽囊切除術病史
21. 曾有肝臟移植病史或目前在肝臟移植名單中
22. 已知為人類免疫不全病毒(HIV)感染陽性
23. 試驗篩選前一年內濫用活性物質，包括吸入性或注射性藥物
24. 試驗主持人認為具有會阻礙用藥順服性或妨礙完成試驗的任何其他情況
25. 由試驗主持人評估為慢性(> 3 個月)使用過高劑量之非類固醇消炎藥(NSAIDs)
26. 使用 GLP-1 致效劑，例如 liraglutide、exenatide、 lixisenatide、albiglutide 或 dulaglutide
27. 受試者因心電圖(ECG)異常病史或診斷而顯示參與本試驗會遭受重大安全性風險，例
如：
合併患有臨床上顯著之心律不整，例如持續性心室性心博過速，以及臨床上顯著之
二度或三度房室傳導阻滯且未裝有節律器
家族性長 QT 症候群病史或已知多型性心室性心律不整(Torsades de Pointes)的家族
病史
28. 病患具有無法接受 MRI 造影的情況，包括:
腦動脈瘤夾
植入式神經刺激器
植入式心臟節律器或去顫器，或者裝有心臟內線材
人工心臟瓣膜
人工電子耳
可能具有磁性的眼部異物(例如：鐵屑)
其他植入式醫療器材(例如：胰島素幫浦)
留在體內的金屬彈片或子彈
嚴重幽閉恐懼症
刺青(由試驗主持人與造影人員判定)
體重超過 MRI 儀器限制
29. 曾有發炎性腸道疾病病史
30. 曾接受 LJN452 治療
ALT 與 eGFR 需落在詳列於本試驗納入與排除條件允許之範圍內。針對其他實驗室數值，
若受試者符合所有其他試驗納入條件，可考量納入單一實驗室數值超出允許範圍之受試
者，條件為該實驗室異常值在允許值的 10%內。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
50 人
-
全球人數
345 人
